EDITORIAL

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ADMINISTRACIÓN INTRAVÍTREA DE ANTIVÍRICOS:
¿INYECCIONES O IMPLANTES?

INTRAVITREAL ADMINISTRATION OF ANTIVIRAL AGENTS:
REPEATED INJECTIONS OR IMPLANTS?

NEGRO ÁLVAREZ MS¹, FERNÁNDEZ CARBALLIDO AM

La administración de agentes antivíricos en la cavidad vítrea surge ante la necesidad de lograr concentraciones terapéuticas en el lugar de acción y de disminuir o evitar los efectos adversos asociados al tratamiento sistémico, y su utilización se orienta fundamentalmente al tratamiento de infecciones víricas causadas por el virus del Herpes tipo I y II, citomegalovirus y Herpes Zoster.

La retinitis por citomegalovirus (CMV) es la infección vírica oportunista más frecuente en los pacientes que padecen el SIDA. Aunque la mayoría de los pacientes responden al tratamiento sistémico, éste no está exento de inconvenientes como: altos índices de reactivación, toxicidad, sepsis, costes elevados y deterioro de la calidad de vida. En aquellos pacientes en los que ha fallado o no se puede instaurar una terapia sistémica se puede recurrir a la administración intravítrea de soluciones, donde ganciclovir y foscarnet se han mostrado altamente efectivos. Para ello, se utilizan dosis de 0,2-2 mg de ganciclovir y de 1,2-2,4 mg de foscarnet, que permiten mantener concentraciones terapéuticas durante más de 60 y 72 horas, respectivamente. Pero la corta semi-vida intravítrea que presentan estos agentes, unido a que en la mayoría de las infecciones oportunistas en los pacientes de SIDA recidivan dentro del mes, hacen necesario recurrir a la administración de dos dosis semanales durante tres semanas como pauta de inducción, continuando con una pauta de mantenimiento de una inyección semanal (1).

El cidofovir, antivírico diez veces más potente que el ganciclovir, resulta efectivo en pacientes con retinitis por CMV que presenten recaídas y que previamente han sido tratados con otros antivíricos. Al presentar una semi-vida intravítrea más prolongada que ganciclovir y foscarnet es posible espaciar las dosis. En el tratamiento local intravítreo se recomienda la administración de 20 µg cada cinco o seis semanas. A esta dosis el cidofovir es relativamente seguro, aunque se ha descrito la aparición de iritis y en ocasiones una disminución de la presión intraocular.

El fomivirsen, mucho más potente que el ganciclovir frente al CMV, su uso por vía intravítrea se limita al tratamiento de retinitis por CMV cuando otro tipo de terapia ha sido ineficaz o no es aconsejable.

Otras patologías víricas oculares son las necrosis retiniana externa progresiva y la necrosis retiniana aguda, patologías originadas principalmente por el virus del herpes zóster y que debido en ambos casos a la frecuente bilateralidad y rápida evolución son junto a la retinitis por CMV las causas principales de ceguera en el paciente de SIDA. En estas patologías herpéticas, así como la retinitis por herpes simple, la administración intravítrea de aciclovir es una de las alternativas que se está estudiando.

El tratamiento local puede asociarse al endovenoso y/o oral a fin de aumentar la eficacia o disminuir la dosis del agente antivírico.

Independiente de la patología de que se trate, la administración intravítrea ni permite evitar infecciones extraoculares ni elimina el riesgo de afectación contralateral y, además, es necesario recurrir a dosis múltiples frecuentes. La administración de dosis múltiples conlleva un riesgo de complicaciones como; hemorragias subconjuntivales e induración escleral en el punto de inyección, aumento de la presión intraocular en el momento de la inyección, hemorragia vítrea, cataratas, desprendimiento de retina así como endoftalmitis. De ahí el interés hacia la búsqueda de nuevas formas de administración de fármacos que permitan disminuir el número de inyecciones, y reducir los efectos secundarios asociados a la administración de dosis múltiples. Una alternativa lo constituyen los sistemas de liberación controlada, ya sean no biodegradables o biodegradables.

Los implantes no biodegradables que deben retirarse tras liberar el fármaco, constituyen una buena alternativa. Se ha comercializado un dispositivo intraocular de ganciclovir para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes de SIDA, que permite mantener niveles terapéuticos constantes en la cavidad vítrea 4 veces superiores a los obtenidos en una terapia sistémica intravenosa durante 5-8 meses, evitando la aparición de los picos y valles de una administración de dosis múltiples intravítreas y reduce los efectos secundarios asociados a estas últimas. El dispositivo puede sustituirse cada seis o siete meses para prevenir recaídas. Su implantación quirúrgica se asocia a los riesgos típicos de la cirugía, incluyendo endoftalmitis bacteriana, hemorragia intravítreas, desprendimiento de retina y desplazamientos del sistema. Además, algunos investigadores han indicado la dificultad de realizar su sustitución debido a la aparición de fibrosis y necrosis (2).

Los sistemas biodegradables presentan la ventaja de desaparecer gradualmente del lugar de acción. Dentro de los sistemas biodegradables se encuentran los liposomas y las micro-nanopartículas preparadas con polímeros biodegradables.

Los liposomas son estructuras vesiculares constituidas por una o más capas lipídicas concéntricas que encierran un número igual de compartimentos acuosos, con capacidad para encapsular fármacos, tanto liposolubles como hidrosolubles, permitiendo su liberación de forma controlada. Experimentalmente se han diseñado liposomas de ganciclovir, foscarnet y cidofovir para el tratamiento de la retinitis por CMV y de aciclovir para el tratamiento de la RNA. Estos sistemas cuando incorporan ganciclovir o cidofovir, son capaces de mantener niveles terapéuticos durante 10-18 días y 8 meses, respectivamente.

Las micro y nanopartículas surgen como alternativa a los liposomas, y con la idea de resolver los problemas de estabilidad que estos presentaban tras su administración en fluidos biológicos y durante su almacenamiento. Se han desarrollado microesferas de ganciclovir para el tratamiento de la retinitis por CMV que permiten liberar «in vitro» cantidades potencialmente terapéuticas durante al menos 4 semanas, utilizando poliláctico co-glicólico como polímero biodegradable (3).

También se han diseñado microesferas biodegradables de aciclovir, con polímeros del ácido láctico capaces de liberar el fármaco «in vitro» durante 14 días (4). Asimismo, empleando copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico se han obtenido microesferas que ceden «in vitro» aciclovir a una velocidad constante durante al menos 4 semanas y que permiten una reducción considerable de la cantidad de microesferas a administrar (5). Dichas microesferas pueden constituir una buena alternativa para el tratamiento de infecciones intravítreas causadas por el VHS, así como por varicela Zoster. Estos sistemas multipartículares además de permitir un buen control en la liberación del principio activo, han de tener un tamaño y redispersión adecuados para facilitar su administración intravítrea en forma de suspensión, presentar baja toxicidad local y deben poderse esterilizarse tras su elaboración. Este último aspecto se encuentra en fase de resolución mediante la utilización de radiaciones g, bajo condiciones controladas.

Aunque actualmente la administración de soluciones en inyección intravítrea constituye una buena alternativa a los tratamientos sistémicos cuando éstos no se pueden instaurar, los nuevos sistemas de liberación controlada, especialmente los preparados a partir de polímeros biodegradables, podrán sustituir en un tiempo no muy lejano a los implantes no biodegradables y soluciones de administración intravítrea en aquellos tratamientos no crónicos donde se requiera la administración de dosis múltiples en inyecciones intraoculares.

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¹ Profesora Titular de Universidad. Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica.Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid. 
E-mail: soneal@farm.ucm.es

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Whitley RJ, Jacobson MA, Friedberg DN , Holland GN, Jabs DA, Dieterich DT et al. Guidelines for treatment of cytomegalovirus diseases in patients with AIDS in era of potent antiretroviral therapy: recommendations of an international panel. International AIDS Society-USA. Arch Intern Med 1998; 158: 957-969.

2. Kunimatsu S, Fujino Y, Nagata Y, Ono K, Mochizuki M, Numaga J, et al. Ultrasound biomicroscopic study of sclerotomy sites after implantation of sustained release drug derives. Br J Ophthalmol 2002; 88: 869-871.

3. Herrero-Vanrell R, Barcia E, Negro S, Refojo MF. Development of ganciclovir microspheres from poly (D,L-lactic-co.glycolide) acid for treatment of AIDS related cytomegalovirus. STP Pharma Sciences. 1998; 8: 237-240.

4. Conti B, Bucolo C, Giannavola C, Puglisi G, Giunchedi P, Conte U. Biodegradable microspheres for intravittreal administration of acyclovir: In vitro/ in vivo evaluation. Eur J Pharm Sci 1997; 5: 287-293.

5. Martinez-Sancho C, Herrero-Vanrell R, Negro S. Poly (D,L-lactide-co-glycolide) microspheres for long-term intravitreal delivery of aciclovir: influence of fatty and non-fatty additives. J Microencapsul 2003; 20: 799-810.