INTRODUCCIÓN
La cirugía radioguiada de paratiroides ha evolucionado en los últimos años, gracias a la aparición de nuevas herramientas intraoperatorias y al perfeccionamiento de las técnicas preoperatorias.
La adición del SPECT-CT a la gammagrafía con 99mTc-MIBI y la incorporación del PET-CT a la práctica diaria en un mayor número de hospitales ha permitido aumentar la sensibilidad y precisión en la localización de las glándulas paratiroides, lo que ha propiciado que algunos cirujanos realicen una cirugía selectiva sin la ayuda de herramientas intraoperatorias. Sin embargo, existen otros equipos quirúrgicos que han incorporado a este tipo de cirugía, incluso la utilización de más de una herramienta adyuvante intraoperatoria, como por ejemplo la gammacámara portátil y la sonda gammadetectora.
La localización adecuada de las paratiroides MIBI negativas, en ocasiones, se ha conseguido de forma preoperatoria, con la realización de un PET con colina, o de forma pre e intraoperatoria, con la inyección intralesional de 99mTc-MAA o semillas de 125I, mediante guía ecográfica, y localización en el quirófano con sonda o gammacámara portátil.
Por otro lado, se están estudiando nuevos métodos, como la utilización de trazadores híbridos (MIBI/fluorescencia), que ya han dado buenos resultados en la localización del ganglio centinela en diferentes tipos de tumores y se espera que puedan ser aplicados a la cirugía de paratiroides.
El objetivo de este trabajo es realizar una revisión actualizada sobre el PET con colina y la cirugía radioguiada en el hiperparatiroidismo (HPT) primario.
PET-CT CON COLINA
Existen varios estudios publicados sobre el valor del PET-CT con colina, marcada con 11C o 18F, en la localización prequirúrgica en el HPT primario. En general, incluyen escaso número de pacientes, ya que su indicación se limita a casos con fallo en la localización por otras pruebas de imagen. Fundamentalmente, se realizan en casos con ecografía y gammagrafía negativas, equívocas o dudosas [1]. Sin embargo, el 11C con una semivida de 20 minutos, requiere la producción in situ para su utilización, por lo que su empleo está limitado a escasos centros. Desde la aparición de la colina marcada con 18F, se está generalizando el uso del PET, ya que, debido a su período de semidesintegración (110 minutos), no requiere la existencia de un ciclotrón en el mismo hospital.
La mejor resolución espacial de los equipos PET frente a las pruebas de imagen convencionales permite una mejor identificación de pequeñas glándulas. Además, la imagen PET presenta un mejor contraste lesión/background, la adquisición es más rápida y proporciona menor exposición a la radiación [2].
No existen estudios que comparen el PET/CT con el PET/RM en la localización de las glándulas paratiroides pero probablemente el PET/RM sea más apropiado, por la baja exposición a la radiación, y el mayor contraste de tejidos blandos, que permite una correlación anatómica más precisa de los hallazgos del PET. Además, la RM es más útil en la diferenciación de tiroides y paratiroides que el CT [2].
En 2019, Broos et al [3] publican una revisión sistemática, en la que incluyeron 11 estudios, 9 de ellos con 18F-fluorocolina y 2 con 11Colina. El ratio de detección de paratiroides alcanzó el 97% por paciente y el 94% por lesión. Sin embargo, los autores recuerdan que la colina no es un trazador específico de proliferación celular, y que existen falsos positivos por procesos malignos (como cáncer de tiroides) e inflamación. Entre los beneficios señalan, frente a la gammagrafía, el menor tiempo de adquisición, y una menor dosis de radiación. Concluyen que no hay aun el nivel de evidencia suficiente y que se requieren estudios más amplios y análisis de costoefectividad para recomendar el PET con colina como un método de diagnóstico de primera línea en el HPT primario (HPTp).
En el metaanálisis de Treglia et al. [2] se incluyeron 14 estudios (12 con 18F y 2 con 11C) y un total de 517 pacientes, obteniéndose para el PET-CT con colina una sensibilidad del 95%, VPP del 97% y ratio de detección del 91% en el análisis por pacientes y una sensibilidad y VPP del 92% en el estudio por lesiones. Los autores describen como causas de falsos negativos lesiones de pequeño tamaño y características anatomo-patológicas de las glándulas paratiroides que originan una baja captación del trazador, por ejemplo, bajo número de células oxífilas o de células adenomatosas, así como localización intratiroidea del adenoma. Entre los falsos positivos describen nódulos tiroideos, ligera captación en glándulas paratiroides normales, y en ganglios linfáticos normales, reactivos o metastásicos. Llegan a las mismas conclusiones que Broos et al [3].
SONDA GAMMADETECTORA
La técnica intraoperatoria de detección mediante sonda gamma del tejido paratiroideo hiperfuncionante se basa en la diferencia de lavado del 99mTc-MIBI entre la glándula tiroides y otros tejidos circundantes y las paratiroides patológicas.
El método fue descrito en 1997, por Norman y Chheda [4], que utilizaban el rastreo con 99mTc-MIBI para guiar una paratiroidectomía mínimamente invasiva. Ese mismo año, Bonjer et al [5] sugirieron el uso de sonda durante una exploración cervical bilateral. Consiste en la detección intraoperatoria del tejido a extirpar, que muestra captación del trazador administrado al paciente antes de comenzar la intervención quirúrgica. La localización se realiza mediante un detector de radiación gamma manual, que el cirujano introduce en el campo operatorio. El tejido a extirpar se detecta mediante una señal acústica y un contador digital, que miden la emisión radiactiva en el lecho operatorio (contaje in vivo). Una vez localizado, dicho tejido es extirpado, comprobándose el contaje ex vivo del espécimen y la ausencia de otra captación significativa en el lecho operatorio, para asegurar la correcta extirpación de la/s glándula/s afecta/s [6].
Es imprescindible la realización de una gammagrafía con 99mTc-MIBI, previa a la intervención quirúrgica, para comprobar la captación de este trazador por la/s glándula/s paratiroides patológica/s. No obstante, hay autores que apoyan la realización de cirugía radioguiada incluso con una gammagrafía previa negativa [7, 8]. Las posibles causas de estos resultados negativos pueden ser, según Dackiw [9], captación débil de MIBI por la glándula, pequeño tamaño de los adenomas o interferencia de estructuras circundantes (enfermedad tiroidea multinodular).
La sensibilidad de la cirugía radioguiada en la localización de adenomas solitarios alcanza el 99% [10, 11], siendo menor en el caso de enfermedad multiglandular. Los beneficios de esta técnica incluyen la contribución a la localización de glándulas ectópicas, tanto profundas en el cuello como en mediastino o intratiroideas [12-16]. También es muy útil en pacientes con HPTp persistente o recurrente y en pacientes con cirugía cervical previa debida a enfermedad tiroidea o paratiroidea [5, 9]. El uso de la sonda permite acortar el tiempo de la cirugía, minimizando la extensión de la disección [15], y reduciendo la estancia hospitalaria [17], disminuyendo así los costes [18, 19] y mejorando el resultado estético, sin complicaciones quirúrgicas mayores.
La guía de la EANM [20] así como algunos autores excluyen de la cirugía radioguiada a pacientes con enfermedad tiroidea multinodular concomitante. En nuestra experiencia, la cirugía puede ser exitosa aún en este tipo de pacientes, siempre que se acompañe de otras herramientas adyuvantes, como la determinación de la PTHi intraoperatoria [13].
Otro inconveniente de la cirugía radioguiada es la menor sensibilidad en la detección de enfermedad multiglandular [5, 9], sin embargo con ayuda de la PTHi intraoperatoria también podría minimizarse los fracasos de la cirugía debidos a esta causa [21].
También hay cierta controversia en varios aspectos metodológicos de la paratiroidectomía radioguiada. En primer lugar, la dosis a administrar y el tiempo óptimo de inyección previo a la intervención. Norman y Chheda [4] realizan la gammagrafía con 99mTc-MIBI el mismo día de la cirugía, reduciendo el coste económico y las dosis de radiación a los pacientes. Sin embargo, en algunos casos este protocolo no permite planificar el tipo de cirugía (unilateral vs bilateral). En áreas de bocio endémico, es preferible utilizar un protocolo en diferentes días. Usando este último, Rubello et al [22] proponen llevar a cabo una gammagrafía de doble trazador en el primer día e inyectar 37MBq de 99mTc-MIBI minutos antes de la paratiroidectomía mínimamente invasiva. De este modo, la dosis de radiación al equipo quirúrgico se minimiza y se evitan los falsos negativos debidos a los adenomas de paratiroides con lavado rápido [17].
Por otro lado, el tiempo desde la inyección a la cirugía varía entre 10-30 minutos [7, 23] y 33.5h antes de la cirugía [8, 9, 24]. No faltan autores que eligen aquel tiempo en que existe el mejor ratio entre la captación de MIBI por el tejido paratiroideo y los tejidos circundantes [12, 25]. En cuanto a las dosis, varían de 37MBq [22, 10, 23] a 740-925MBq [8, 19, 24].
También hay diferentes opiniones sobre el área de referencia para medir el background: glándula tiroides [15, 25, 26], vértex pulmonar contralateral a la glándula patológica [17], hombro derecho [26], área central del cuello [19], región lateral a la incisión [27], región subyacente al esternocleidomastoideo [10], región retrocricoidea [10], hueco esternal [10] o lecho tiroideo post-exeresis [8, 24-26].
La mayoría de los autores utilizan fundamentalmente el contaje ex vivo [8, 9, 11, 15, 19, 23, 24, 26, 28]. Confirman la exéresis correcta determinando el contaje ex vivo de los especímenes y aplicando la «regla del 20» (las cuentas ex vivo deben exceder al menos en un 20% el background). Generalmente toman éste en el lecho tras la exéresis y cuando el adenoma es resecado, hay un descenso de radioactividad en dicha zona y todos los cuadrantes muestran un contaje similar.
Algunos autores usan el contaje in vivo y ex vivo [10, 12, 26, 29]. El in vivo lo utilizan para la localización y extirpación del tumor y la completa extirpación se confirma mediante el contaje ex vivo, utilizando el procedimiento de Murphy y Norman [24] para calcular el porcentaje sobre el background [10, 26].
Nosotros [13, 21] utilizamos el contaje in vivo para guiar la resección del cirujano. Comenzamos por obtener una medida del background, colocando la sonda sobre el istmo tiroideo. Una vez se ha realizado la incisión, se realiza un mapeo en los cuatro cuadrantes, para la cirugía bilateral, o en la región de la lesión sospechosa, para la paratiroidectomía mínimamente invasiva. El índice in vivo se define como el ratio del contaje in vivo respecto al background. Posteriormente, medimos los especímenes fuera del campo operatorio (contaje ex vivo) y lo comparamos con el lecho quirúrgico vacío (índice ex vivo).
El contaje ex vivo también se utiliza para diferenciar el tejido paratiroideo patológico y la grasa, los ganglios linfáticos y el timo [4, 27]. Así como para diferenciar entre glándulas hiperplásicas y adenomas. De acuerdo con Murphy y Norman [24], el contaje ex vivo de los adenomas difiere del de las glándulas hiperplásicas: <16% de radiactividad sobre el background para tejidos no paratiroideos y glándulas paratiroides normales e hiperplásicas vs 59,9% (rango de variación: 18-136%) para adenomas.
En nuestro estudio [21], se encontraron diferencias significativas entre el contaje in vivo para adenomas y dobles adenomas (p=0.009) y entre adenomas e hiperplasias (p=0.002), aunque existe solapamiento entre los valores de estos dos últimos. Usando un cut-off de 1.51 en el índice in vivo, obtuvimos una sensibilidad del 67%, una especificidad del 87% y un VPP del 95%.
Mientras que algunos autores no encuentran diferencias estadísticamente significativas en el contaje radiactivo entre estos dos tipos de glándulas [15, 27], Rubello et al [7]y las guías EANM [20] reportan también que un índice in vivo mayor de 1.5 sugiere fuertemente la presencia de un adenoma solitario.
GAMMACÁMARA PORTATIL
La gammacámara portátil permite obtener una imagen intraoperatoria, útil tanto para la localización de la paratiroides patológica como para la confirmación de su correcta extirpación, comprobando la ausencia de actividad residual en el lecho operatorio (Figura 1 y Figura 2).
El primer artículo publicado sobre la aplicación de la minigammacámara portátil en la cirugía de paratiroides fue en 2007 [30].
Según varios autores [31, 32] el uso de esta técnica no prolonga significativamente la duración de la cirugía. Casella et al. [32] lo atribuyen a que el tiempo adicional de adquisición de imágenes se compensa con la localización más sencilla de las lesiones, al ser más precisa la información aportada por la gammacámara portátil. En la experiencia de Ferrer [31], el tiempo global de adquisición de las imágenes fue inferior a 10 minutos en los tres casos descritos. Para estos autores la minigammacámara fue de gran utilidad en los casos de patología tiroidea asociada, para la localización precisa del adenoma, y en presencia de patología paratiroidea múltiple o ectópica. También otros autores han utilizado la gammacámara portátil para la localización de adenomas ectópicos, por ejemplo, intratiroideos [33]. Además, Ferrer et al. [31] la consideran complementaria al descenso de la PTH, como criterio de curación y Ortega et al. [30] sugieren que la gammacámara, fácil de manejar, podría, incluso, evitar el uso de la sonda, ya que ofrece algunas ventajas respecto a esta última. En concreto, la sonda puede dar un contaje erróneo si no existe lavado completo del tiroides, y con la gammacámara se pueden realizar distintas proyecciones, incluso imágenes laterales.
Por su parte, Estrems et al, [34] en 29 pacientes, refieren sensibilidad de 89,6% y especificidad de 96,1%, en el caso de que se valore por lado, y 83,3% y 90,9%, respectivamente, si se valora por cuadrante. En su experiencia, estos valores son superiores a los de la ecografía y gammagrafía de paratiroides de doble fase, combinadas.
Casella et al [32] obtuvieron, en 20 pacientes, una sensibilidad del 95%, así como una especificidad de 98,9% y una exactitud de 98,2%. El uso de la minigammacámara garantizó la localización más precisa de la lesión en el 35% de los casos, respecto a la ecografía, y 25%, respecto a la gammagrafía con MIBI.
La dosis que utilizan diversos autores [30, 31, 34] es baja. 3-5 mCi (111-185 MBq) inyectados 10-15 minutos antes de la cirugía, permiten obtener imágenes de calidad óptima para el diagnóstico. También Casella et al [32] utilizan una dosis baja, de 185 MBq, inyectando el trazador después de la inducción de la anestesia.
NUEVAS TÉCNICAS
Free-hand SPECT
Existe otro dispositivo intraoperatorio, la freehand SPECT, diseñada inicialmente para la localización radioguiada del ganglio centinela, que propociona una imagen tridimensional mediante técnica de navegación para quirófano. Se basa en la adquisición de datos con una sonda gamma, cuya posición y orientación es estereotácticamente monitorizada, mientras se escanea un área de interés, obteniéndose una imagen en 3D de la actividad, que puede superponerse al campo operatorio [35, 36].
El equipo consiste en dos sensores de localización, situados respectivamente en la sonda y en el paciente, un sistema de rastreo (óptico y de positioning camera) colocado encima del paciente para detectar los sensores un computador para procesar los datos, un monitor para visualizar la distribución del trazador en el área de interés. El sistema óptico de rastreo detecta la posición de la cámara y el paciente, así como la distribución del trazador en el área de interés, generando un SPECT tridimensional y correlacionando una imagen MIP (maximum intensity projection) con una video imagen del campo quirúrgico [37].
Se ha descrito la utilidad de esta técnica en la radiolocalización de lesiones de difícil acceso anatómico, pacientes obesos, áreas de drenaje linfático complejo, como en la detección de ganglio centinela ginecológico o urológico, o cuando el ganglio centinela está próximo al punto de inyección, así como en la delimitación del adenoma paratiroideo del tejido tiroideo adyacente [36].
Radiolocalización de lesiones ocultas (roll)
La técnica de localización radioguiada de lesiones ocultas (ROLL) fue descrita en primer lugar para lesiones mamarias no palpables. El procedimiento consiste en la inyección intralesional de 99mTc-MAA o radiocoloide, guiada por ecografía habitualmente, y posterior exéresis radioguiada de la lesión marcada, bien con uso de sonda gammadetectora o gammacámara portátil.
Esta técnica tiene la ventaja de ser independiente del grado de captación de MIBI, y puede ser empleada en pacientes con gammagrafía negativa. Además, comparada con la localización radioguiada con MIBI, proporciona mejor ratio de contaje lesión/background para una pequeña cantidad de actividad inyectada, con un nivel de radiación bajo al paciente y al equipo quirúrgico [38].
En la experiencia de Ilgan et al. [39] la PAAF y la ROLL fueron bien toleradas, sin complicaciones ni fibrosis, y sin dificultades en la cirugía. Además, estas técnicas no perjudicaron el examen histológico posoperatorio de las glándulas paratiroides. Es necesario para poder realizar esta técnica que la lesión sea accesible por ecografía. Un problema es que exista extravasación de la actividad a tejidos adyacentes que podría causar ratios de contaje considerables en el lecho tras la exéresis, sobre todo en las lesiones más pequeñas. Estos autores intervinieron a 22 pacientes y todas las lesiones fueron efectivamente localizadas.
Cirugía radioguiada con semillas de125i
Consiste en la colocación de una semilla de 125I mediante guía ecográfica en la glándula paratiroides patológica. Puede realizarse el mismo día de la cirugía o con anterioridad. Aunque es anecdótica aún su utilización en la cirugía de paratiroides, ya se está empleando con éxito en otro tipo de cirugías, especialmente en la detección de lesiones ocultas de la mama.
De Danschutter et al. [40] realizaron un estudio en 10 pacientes. Se excluyeron dos ya que la glándula paratiroides era dudosa o no visible por ecografía y no se pudo colocar la semilla. Una de las mayores complicaciones fue el hematoma alrededor de la semilla de 125I, que dificultaba la visualización durante la cirugía, y se asoció a mayor riesgo de sangrado. Otras complicaciones fueron el desplazamiento de la semilla (un caso) y la lesión transitoria del nervio laríngeo recurrente (un caso).
Estos autores analizan la dificultad de colocación de la semilla, siendo difícil en dos casos. Una de ellas por la posición posterior de la glándula en el cuello, y otra por su desplazamiento al espacio prevertebral durante la retirada de la aguja.
El procedimiento quirúrgico fue considerado difícil o muy difícil en el 40% de los casos, siendo encontrada y extirpada la semilla en el
90 % de las intervenciones. En uno de los casos no fue posible (la desplazada al espacio prevertebral).
Cirugía radioguiada con trazadores híbridos 99mTc-MIBI y fluorescencia
Los radiotrazadores combinados con fluorescencia se están utilizando en la localización radioguiada del ganglio centinela, en diversos tipos de tumores. No se ha descrito aún su uso clínico en la cirugía del hiperpartiroidismo. Sin embargo, podría tener una potencial utilidad, dado que ambas técnicas, por separado, se han utilizado con éxito en este tipo de cirugía.
Sound et al. [41] publican en 2015 el primer artículo en el que se emplea el verde de indocianina como agente para la imagen intraoperatoria de fluorescencia en la localización de las glándulas paratiroides en el HPT. Tras inyectar una dosis entre 3,75 y 8,75 mg, las paratiroides captan el colorante en los 2 primeros minutos y pueden permanecer fluorescentes hasta 20 minutos, aproximadamente. Las glándulas paratiroides demuestran una fluorescencia más intensa y que persiste más que la glándula tiroides, similar al 99mTc-MIBI [42].
Por otro lado, McWade utiliza la autofluorescencia de las glándulas paratiroides para su detección [43]. Con esta técnica, los autores detectan el 97% de las glándulas [44]. Analizan varios factores que afectan a la intensidad de la señal, como el índice de masa corporal, el tipo de enfermedad (tiroidea benigna y maligna, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, enfermedad tiroidea y paratiroidea concomitantes), y los niveles de calcio y vitamin D. En cambio, no encuentran influencia de otros factores clínicos ni demográficos.
CONCLUSIONES
Entre los nuevos avances preoperatorios se encuentra el PET-CT con Fluorocolina, que supone una alternativa a la gammagrafía con MIBI en casos negativos o dudosos con esta técnica clásica.
En cuanto a las herramientas intraoperatorias ya varios hospitales cuentan con la gammacámara portátil que permite realizar una imagen intraoperatoria de la glándula paratiroides patológica.
Las semillas de 125I y la inyección intralesional de 99mTc-MAA suponen una alternativa en las lesiones MIBI negativas y ya están siendo empleadas con éxito en este campo, aunque requieren más experiencia.
Aunque el free hand SPECT ya se ha empleado en cirugía radioguiada de paratiroides aún tiene que demostrar sus ventajas frente al uso de la sonda y gammacámara portátil, de los que ya disponen varios equipos quirúrgicos con experiencia en el manejo de estas técnicas y con resultados exitosos.
Los trazadores híbridos podrían suponer una mejora en la identificación de paratiroides, aunque también se necesitan estudios que demuestren sus ventajas frente a la utilización de los trazadores radiactivos que justifiquen su mayor coste.