INTRODUCCIÓN
Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos (RHF) se definen como reacciones adversas e imprevistas cuyos signos y síntomas no pueden explicarse por la toxicidad conocida de estos fármacos 1. Suponen la participación del sistema inmunitario y pueden ser de dos tipos: las anafilácticas suelen estar mediadas por inmunoglobulina E (IgE) 2, mientras que las anafilactoides, no mediadas por IgE, no son verdaderas reacciones alérgicas 3. Ambos tipos de RHF comparten manifestaciones clínicas y requieren de una evaluación rápida y precisa para evitar complicaciones agudas que puedan tener consecuencias graves, incluida la muerte del paciente.
El amplio uso en la última década de estrategias de quimioterapia ha dado lugar a un aumento significativo en la incidencia de RHF. Las reacciones exantemáticas, el dolor abdominal y el dolor de espalda son síntomas comunes que pueden llegar a cursar incluso con anemia hemolítica 4,5,6,7. Las RHF pueden aparecer con casi todos los tipos de fármacos oncológicos sistémicos (citotóxicos y anticuerpos monoclonales). Se ha descrito que pueden afectar a un tercio de los pacientes tratados con fármacos biológicos 8. De todos ellos, rituximab causa la mayoría de RHF 9,seguido por los taxanos y las sales de platino. Así, se ha notificado una incidencia de RHF de hasta el 26,7 % en pacientes que han recibido más de 7 ciclos de sales de platino 10. La mayoría de las reacciones a la infusión notificadas (95 %) son de grado 1-2 (de leve a moderada) 11.
El DIO se define como una exacerbación pasajera del dolor que se produce bien espontáneamente, o bien en relación con un desencadenante específico predecible o impredecible a pesar de un dolor de base relativamente estable y adecuadamente controlado 12. Se ha estimado una prevalencia del 59 %, a pesar de la introducción de tratamientos específicos 13, y su tratamiento es un objetivo primario en la mejora de los cuidados del paciente oncológico 14. Hay pacientes que pueden experimentar DIO sin dolor de base debido a procedimientos 15. El DIO (torácico, dorsolumbar) se encuentra entre los síntomas de los pacientes que experimentan RHF, y puede llegar a ser de gran intensidad. Otros síntomas habituales de la HRF, como la disnea, las sibilancias, el edema de glotis o el exantema 16pueden contribuir a empeorar el cuadro.
A pesar de reconocerse al DIO como un posible síntoma de las RHF 17, este carece de un manejo claramente definido y no se han publicado guías para tratarlo en este contexto. El tratamiento del DIO debe tener en cuenta la brevedad de sus episodios y la rapidez con la que se alcanza el pico máximo de dolor. En términos generales, las guías de práctica clínica recomiendan el uso de un opiáceo de liberación rápida, como podría ser el fentanilo transmucoso en cualquiera de sus especialidades 18,19,20.
Los pacientes que experimentan una RHF asociada a DIO suelen ser tratados inicialmente en el Hospital de Día, donde son monitorizados. Nuestra experiencia previa con el uso de cloruro mórfico subcutáneo, fármaco habitualmente empleado en estos casos, presentaba dos inconvenientes. Por una parte, el prolongado tiempo que requiere su preparación y administración y, por otra, el tiempo necesario para conseguir un control del dolor. Por ello, decidimos valorar otras pautas analgésicas, en este caso los comprimidos de citrato de fentanilo sublingual.
El presente estudio tuvo como objetivo obtener datos sobre la eficacia de citrato de fentanilo sublingual 100 mcg (Abstral, Kyowa Kirin Ltd.) en el tratamiento del DIO asociado a una reacción alérgica a fármacos quimioterápicos en pacientes oncológicos.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio observacional retrospectivo, realizado en pacientes que recibieron tratamiento quimioterápico en el Servicio de Oncología Médica del Hospital de Denia, entre 2013 y 2016. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes y este se realizó según las normas de buena práctica clínica.
Criterios de inclusión y exclusión
Se identificó a todos los pacientes ≥ 18 años que presentaron DIO asociado a una RHF durante la quimioterapia con un régimen basado en platino (carboplatino u oxaliplatino) o taxanos (paclitaxel o docetaxel). Se seleccionaron aquellos sujetos con un valor de EVA > 7. Los pacientes recibieron tratamiento con dexclorfeniramina (5 mg), hidrocortisona (100 mg) y famotidina (50 mg), además de soporte con las medidas vitales habituales, según el protocolo de manejo de reacciones alérgicas establecido en el Hospital de Día.
Los pacientes debían mostrar una adecuada comprensión oral y escrita, y haber firmado el consentimiento informado. Se excluyó a aquellos que presentaron alergia o contraindicación a mórficos, un trastorno psiquiátrico grave o cualquier enfermedad que impidiera la recogida de datos del estudio, o a pacientes con adicción a opioides.
Variables e instrumentos de medida
Para cada paciente del estudio se recogieron como datos iniciales el sexo, la edad, la fecha de visita y el tratamiento analgésico basal.
A aquellos pacientes con un valor EVA > 7 se les administró una dosis de citrato fentanilo sublingual (100 mcg). Se les fue evaluando mediante EVA durante los siguientes 30 minutos. En este tiempo se fue registrando la puntuación EVA y el tiempo medio hasta la aparición del alivio.
Se anotaron los efectos secundarios con el tratamiento actual, si los hubo, así como su grado (leve: no precisó tratamiento sintomático ni obligó a suspender el tratamiento analgésico; moderado: precisó tratamiento específico, pero bastó con reducir la dosis de analgésico; o grave: la intensidad del síntoma obligó a suspender el tratamiento analgésico). Se registró, cuando procedió, la toma de medicación adyuvante y su dosis.
Análisis estadístico
Para el análisis de los datos se realizó un análisis estadístico descriptivo de todas las variables recogidas en el Cuaderno de Recogida de Datos mediante la elaboración de tablas de frecuencias para las variables de tipo nominal, y medidas de tendencia central y dispersión para las variables continuas. En el caso de estas últimas se estimaron los intervalos de confianza al 95 % (IC 95 %).
Para la comparación entre los valores de EVA pretratamiento y postratamiento se utilizó la prueba t de Student para datos pareados, estableciendo un nivel de significación en p < 0,05.
RESULTADOS
Un total de 34 pacientes cumplieron los criterios de selección y fueron incluidos en el estudio. La edad media fue de 59,68 años (rango 39-80). El 73,53 % fueron mujeres. El 64,69 % tenían tumores en estadios iniciales (siendo el más frecuente el T3N1M0; 23,53 %) y estaban siguiendo pautas de neoadyuvancia o adyuvancia. La mayoría de los tumores eran de mama (50 %, n = 17) y colorrectales (23,53 %; n = 8)
(Tabla I).
La HRF se debió a una reacción a la infusión de quimioterapia en todas las cohortes. Los tratamientos quimioterápicos asociados con mayor frecuencia a la aparición de DIO fueron docetaxel-ciclofosfamida y oxaliplatino (ambos 35,29 %; n = 12), seguidos de paclitaxel (20,59 %; n = 7).
De la población del estudio, un 11,76 % (n = 4) estaban siendo tratados con analgésico basal (un caso con fentanilo 25 mcg/h, otro con fentanilo y morfina oral, otro con metamizol y otro con paracetamol) (Tabla II).
En promedio, los pacientes tuvieron un valor EVA basal de 8,55 (DE 0,79) antes de ser tratados con fentanilo sublingual 100 mcg (Figura 1). Después del tratamiento, la intensidad media del dolor fue de 1,48 (DE 1,50), siendo la diferencia significativa (p < 0,001) (Tabla III).
La duración media del episodio de DIO fue de 5,29 minutos (DE 2,25), y el tiempo medio hasta el inicio del alivio del dolor fue de 1,52 minutos (DE 0,71). En ningún paciente hubo que repetir la dosis de fentanilo sublingual, y en todos ellos se consiguió aliviar el dolor (Tabla IV).
No se registraron acontecimientos adversos asociados al uso de fentanilo.
DISCUSIÓN
El creciente uso de los regímenes quimioterápicos ha dado lugar a un aumento significativo en la incidencia de RHF. Los tratamientos que incluyen oxaliplatino se utilizan en primera línea de numerosos tumores malignos, tales como los colorrectales o el cáncer de páncreas 4,5,6,7. Los taxanos son de uso habitual en el manejo de neoplasias de mama, pulmón y ovario. La hipersensibilidad al carboplatino suele ser mayor entre los 6-21 ciclos; los síntomas varían desde prurito leve y eritrodermia hasta anafilaxia 6. Estos pueden manifestarse desde minutos hasta días después de la infusión del fármaco e impedir su uso posterior en la terapia de rescate. Aunque esto rara vez ocurre durante el tratamiento en primera línea (aproximadamente un 1 % de los casos), entre un 8 % y un 44 % de los pacientes experimentarán una RHF durante la segunda o tercera línea de tratamiento 10,21,22. Con docetaxel, el porcentaje de reacciones ha demostrado ser del 5 al 20 %, y del 2 % para reacciones graves, a pesar del uso de premedicación estándar 23.
En este estudio, los tratamientos quimioterápicos asociados con mayor frecuencia a la aparición de DIO como síntoma de una RHF fueron docetaxel y oxaliplatino. Ambos afectaron acerca de la tercera parte de la población analizada.
Tras la aparición de una RHF, normalmente se suspende la infusión y se inicia tratamiento sintomático, que suele incluir el uso de antihistamínicos, corticoides, famotidina y analgésicos. Una vez se han resuelto los síntomas de la RHF, se puede retomar el tratamiento con el mismo quimioterápico si dicha reacción ha sido leve o moderada, aunque las administraciones posteriores deberían incluir premedicación, reducción de la velocidad de infusión y/o un protocolo de desensibilización. En reacciones graves, la infusión debe interrumpirse y se iniciará terapia de soporte 2,24.
El DIO es una entidad poco conocida e infradiagnosticada; en España se ha comunicado su presencia en un 23 % en los pacientes con cáncer avanzado 25, cifra muy inferior a los datos publicados 13. Un 41 % de los pacientes oncológicos sufren al menos un episodio diario de DIO 2. Supone una elevada carga económica para la sociedad y para el sistema sanitario 26; deteriora el estado funcional y psicológico del paciente, dificultando el control del dolor basal y mermando su calidad de vida 19. Los pacientes con DIO suelen mostrar un mayor grado de ansiedad y, en general, una menor satisfacción con el tratamiento 19,27.
Por otro lado, las exacerbaciones del dolor en los pacientes oncológicos pueden ir más allá del DIO. El dolor oncológico puede ser causado por el cáncer en sí mismo o por la terapia que recibe el paciente. Asimismo, no es fácil clasificar las exacerbaciones que aparecen en los pacientes sin dolor basal 28.
No existe una estrategia específica para tratar el DIO asociado a RHF, para el que se suelen seguir las pautas analgésicas habituales. Sin embargo, deben tenerse en cuenta las peculiaridades de esta situación clínica. La aparición de RHF durante la quimioterapia representa un episodio de tensión tanto para el paciente afectado como para personal del Hospital de Día y los pacientes que allí se encuentran. Cualquier maniobra terapéutica que permita un alivio sencillo, rápido y eficaz de los síntomas, incluido el DIO, resultará por tanto de interés.
Hasta la fecha, nuestra práctica clínica para tratar el DIO asociado a una RHF incluía la administración de cloruro mórfico subcutáneo, lo que requería de más tiempo y recursos, además de no apreciarse un alivio rápido del dolor en casos de dolor intenso. Por este motivo, quisimos buscar alternativas terapéuticas más eficaces. El fentanilo sublingual está indicado para tratar el DIO en pacientes con dolor crónico oncológico en tratamiento con otros opioides 29. Se trata de una fenilpiperidina sintética con una potente actividad opioide (50-100 veces superior a la morfina), un rápido inicio de acción y un efecto de corta duración, con un paso rápido a través de la barrera hematoencefálica gracias a su naturaleza lipofílica 29. Estas propiedades hacen que el fentanilo sublingual encaje con el perfil de un episodio típico de DIO 30,31. Así, el pico de absorción se alcanza a los 20 minutos con fentanilo, frente a los 60 minutos que requiere la morfina oral 18.
Nuestros resultados no pueden ser más esperanzadores. La puntuación EVA media se vio significativamente reducida en más de 7 puntos, con un alivio del dolor que se inició en menos de 2 minutos. Estos resultados, en cuanto a eficacia y rapidez de acción, hacen del fentanilo sublingual una opción a considerar en el paciente que sufra una RHF durante la quimioterapia en el Hospital de Día.
La dosis inicial de fentanilo sublingual se debe ajustar en cada paciente. Se comienza con una dosis única de un comprimido de 100 mcg, que se va aumentando en caso de no obtenerse una analgesia adecuada. Cabe destacar que en este estudio ningún paciente requirió una segunda administración de fentanilo y que no se registraron efectos adversos asociados, lo cual es indicativo de la seguridad del fármaco en este contexto. Además, todos los pacientes se beneficiaron de su administración. Esto concuerda con los datos publicados, que muestran una mejoría significativa de la vía sublingual frente a placebo, con una buena tolerabilidad 32,33, mejora en la calidad de vida y en comorbilidades asociadas como la ansiedad y la depresión 31, con un perfil de seguridad similar al del resto de opiáceos 18.
Finalmente, cabe recordar la importancia de que los médicos informen a los pacientes del riesgo de hipersensibilidad de los regímenes quimioterápicos, especialmente después de múltiples infusiones. Los pacientes que estén informados apropiadamente podrán reconocer los síntomas con rapidez y ajustar sus expectativas al éxito del tratamiento 34.
Puede concluirse que el fentanilo sublingual es un fármaco efectivo en el manejo del DIO asociado a una RHF durante una infusión de quimioterapia, ya que permite un alivio rápido y significativo del dolor. Dada la naturaleza observacional de este estudio, y en ausencia de directrices sobre el tratamiento específico del DIO en este contexto, se debe seguir investigando con ensayos clínicos controlados su papel en el control del DIO asociado a RHF.