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Revista Española de Enfermedades Digestivas
versão impressa ISSN 1130-0108
Rev. esp. enferm. dig. vol.101 no.11 Madrid Nov. 2009
EDITORIAL
Infección por Helicobacter pylori. Prevalencia, investigación y repercusión de la resistencia antibiótica
Infection with Helicobacter pylori. Prevalence, research and impact of antibiotic resistance
M. Castro Fernández y J. Vargas Romero1
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Digestivas y 1Unidad de Gestión Clínica de Microbiología. CIBERehd. Hospital Universitario de Valme. Sevilla
La resistencia a los antibióticos es probablemente la principal causa del fracaso del tratamiento de las enfermedades infecciosas y, en concreto, de la infección por Helicobacter pylori. Desde el descubrimiento de la gran trascendencia de la infección por H. pylori en la patogenia de la enfermedad péptica gastroduodenal y de las neoplasias gástricas se ha investigado la eficacia en su tratamiento de numerosos antibióticos y esquemas terapéuticos (1). H. pylori es intrínsecamente resistente a glucopéptidos, cefsulodin, polimixinas, ácido nalidíxico, trimetoprim, sulfonamidas, nistatina, anfotericina B, y cicloheximida, mientras que las cepas salvajes son susceptibles a β-lactámicos (excepto cefsulodin), fosfomicina, macrólidos, aminoglucósidos, tetraciclinas, cloranfenicol, rifampicina, fluoroquinolonas, 5-nitroimidazoles y nitrofuranos (2). La denominada cuádruple terapia, asociando un inhibidor de la bomba de protones (IBP), bismuto, tetraciclinas y metronidazol y, especialmente, la triple terapia, asociando un IBP, con claritromicina y amoxicilina o metronidazol, son los tratamientos que han tenido mayor aceptación y sobre los que se tiene mayor experiencia. El European Helicobacter Study Group (EHSG), publicó en 1997 las conclusiones de la 1a Conferencia de Consenso de Maastricht y recomendó la triple terapia como tratamiento de primera elección de la infección por H. pylori, reservándose la cuádruple terapia para los posibles fallos del primer tratamiento (3). La triple terapia se ha mantenido como el tratamiento de primera elección en la última década, siendo recomendando por la mayoría de las reuniones de consenso y asociaciones científicas europeas y americanas (4-8). La eficacia inicial de este tratamiento, aproximadamente del 80-90%, ha disminuido de forma progresiva y en los últimos años es inferior al 80-70%, planteándose nuevos esquemas terapéuticos (9-19). Se considera que la resistencia adquirida a los antibióticos habitualmente utilizados, especialmente a la claritromicina y metronidazol, es la principal causa del fracaso del tratamiento, debiéndose admitir otras causas como son el incumplimiento terapéutico o la indicación de tratamientos con dosis o duración inadecuadas (20-22).
Prevalencia de la resistencia antibiótica de H. pylori
Durante los años 1999-2003 se publicaron numerosos estudios sobre la prevalencia de la resistencia antibiótica primaria de H. pylori, observándose variaciones significativas entre distintos países e incluso entre distintas regiones o grupos étnicos de un mismo país. En Europa se comunicó una prevalencia baja de resistencia a la claritromicina en Holanda, en Alemania y en Suecia (1,7-2,9%), y más elevada en España, Francia y Portugal (12-22%) (22-27). Es destacable que en el norte de Italia era del 1,8% y en el centro de Italia del 23,4% (28,29). En Estados Unidos era del 10-12%, en México del 25%, en Brasil del 9,8%, en Japón del 11-13% y en Korea del 5-6% (30-37). La prevalencia de la resistencia al metronidazol era del 15-40% en Europa, del 20-35% en Estados Unidos, del 76% en México, del 53% en Brasil, del 9-12% en Japón y del 40% en Korea, mientras que para la amoxicilina y tetraciclinas era inferior al 1% (22-37). En Estados Unidos mediante un meta-análisis de 20 ensayos clínicos se constata un incremento de la prevalencia de resistencia a la claritromicina, desde un 4,9% en 1993-95 a un 10,1% en 1995-99 (38). En un estudio multicéntrico realizado en Europa durante 1998, con la participación de 22 países y con una metodología homogénea, se observó una prevalencia de resistencia primaria a la claritromicina del 9,9%, al metronidazol del 33,1%, y a la amoxicilina del 0,8%. La resistencia a la claritromicina era más habitual en niños que en adultos y en países del sur (18%) que en países del centro (9,3%) y del norte de Europa (4,2%.) La resistencia simultánea a claritromicina y metronidazol era también más frecuente en países del sur de Europa (39).
Durante los años 1999-2002 se realizó un estudio multicéntrico europeo con participación de 14 países para estudiar la resistencia a los antibióticos de H. pylori en la población pediátrica. Se detectó una prevalencia de resistencia primaria a la claritromicina del 20%, siendo superior en niños de menor edad (< 6 vs. > 12 años), y residentes en el sur de Europa, siendo para el metronidazol del 23%, simultánea para claritromicina y metronidazol del 5,3% y para la amoxicilina del 0,6% (40).
En España durante los años 1999-2004 se publicaron varios estudios sobre la resistencia antibiótica primaria de H. pylori y se observó que la prevalencia de la resistencia a claritromicina oscilaba entre el 8,7 y el 13% y a metronidazol entre el 13,8 y el 42% (26,41-44). En Sevilla, en nuestra área sanitaria, durante los años 1996-8, observamos una prevalencia para la claritromicina del 10% y para el metronidazol del 28,6%, acordes con los datos previamente referidos (45).
En publicaciones más recientes (2006-09) se muestra que, en la última década, hay en unos casos estabilidad y en otros casos incremento de la resistencia primaria a la claritromicina que justificarían el descenso progresivo de la efectividad de la triple terapia. Zullo y cols., en Italia durante 2004-06, detectan una prevalencia de resistencia primaria a claritromicina del 16,9%, siendo más frecuente en pacientes con dispepsia no ulcerosa (19,1%) (46). Boyanova y cols., en Bulgaria, observan una prevalencia de resistencia primaria a la claritromicina del 10% durante los años 1996-99 y del 17,9% durante los años 2005-07 (47), observándose este incremento también en otros estudios procedentes de Gran Bretaña, Korea y Japón (48-50). Storskurubb y cols., en Suecia, observan una baja prevalencia de resistencia primaria a la claritromicina (1,5%) y al metronidazol (16,2%), que relacionan con un bajo consumo de estos fármacos por una política antibiótica restrictiva (51). Aboderin y cols. comunican la situación contraria en Nigeria al detectar en 32 casos estudiados una resistencia a la claritromicina, ampicilina y metronidazol del 100%, relacionándolo con el consumo incontrolado de estos antibióticos (52). Agudo y cols., en Madrid (España) durante los años 2002-06, detectan en niños una elevada resistencia primaria y secundaria a la claritromicina (49,2 y 70,6%), superior a la observada para el metronidazol (32,8 y 41,2%) y una doble resistencia a claritromicina y metronidazol, primaria y secundaria, en el 15,4 y 26,5% de los casos respectivamente, resaltando los autores el gran efecto negativo de esta alta prevalencia en la eficacia de la triple terapia en la erradicación de H. pylori (53). Kalach, en Francia durante los años 1999-2005, detectan también en niños una prevalencia de resistencia primaria a la claritromicina elevada (23,2%), aunque menor que en España, que se mantenía estable respecto a la observada en los años 1994-98 (22,1%) (54). La resistencia a los antibióticos y su negativa influencia en la efectividad de los tratamientos erradicadores de H. pylori constituyó un tema de máxima relevancia en la III Conferencia de Consenso de Maastrich (6). Se admite el incremento de la resistencia a la claritromicina, en relación a su mayor consumo y se recomienda la triple terapia con un IBP, amoxicilina o metronidazol y claritromicina en poblaciones con una prevalencia de resistencia a este antibiótico menor del 15-20%, no debiendo ser utilizada la claritromicina en la situación contraria. La cuádruple terapia con un IBP, bismuto, tetraciclinas y metronidazol podría ser una alternativa a la triple terapia como tratamiento de primera elección. La repercusión sobre la efectividad de la triple terapia es mayor en los casos de resistencia a claritromicina que en los casos de resistencia metronidazol (21,55). En la revisión realizada por Megraud, publicada en 2004 (21), se observa que la eficacia de la triple terapia con un IBP, amoxicilina y claritromicina disminuye desde un 87,8 a un 18,3%, según exista sensibilidad o resistencia a este último antibiótico, con una pérdida de eficacia de prácticamente el 70%. En el mismo estudio se observa que la eficacia de la triple terapia con un IBP, amoxicilina y metronidazol, según exista sensibilidad o resistencia a este último antibiótico, disminuye desde un 89,4 a un 64,4%, con una pérdida de eficacia de un 25%, y que la eficacia de la triple terapia con un IBP, claritromicina y metronidazol disminuye desde un 97, a un 0%, según exista sensibilidad o resistencia a ambos antibióticos, siendo la eficacia del 72,6% en casos de sensibilidad a claritromicina y resistencia a metronidazol y del 50% en la situación contraria. Se considera que un tratamiento para la infección por H. pylori debe recomendarse cuando presenta una eficacia superior al 80% por intención de tratar y superior al 85% por protocolo (3,11,56). La eficacia actual de la triple terapia, como tratamiento de primera elección es habitualmente inferior al 80% y en algunos estudios inferior al 70% (9-12), no siendo por tanto una opción terapéutica recomendable.
Mecanismos de resistencia antibiótica de H. pylori
Las evidencias indican que los mecanismos de resistencia antimicrobiana en H. pylori son esencialmente debidos a mutaciones cromosómicas (22,57), que son adquiridas fundamentalmente por transmisión desde un microorganismo a otro en forma vertical. Las mutaciones cromosómicas aparecerán en la descendencia y, como consecuencia, se producirá un progresivo incremento de la prevalencia de la resistencia antimicrobiana. La transferencia horizontal genética de una cepa bacteriana resistente a una susceptible, presentes simultáneamente en el estómago, no puede ser excluida.
La claritromicina es un antibiótico bacteriostático, derivado semisintético de la eritromicina, pertenece al grupo de los macrólidos y es el fármaco más potente frente a H. pylori. Actúa a nivel de los ribosomas bloqueando la síntesis proteica bacteriana. La resistencia a la claritromicina es el resultado de mutaciones puntuales que se presentan en el gen 23S rRNA que modifican la estructura de los ribosomas, afectando a su unión con el antibiótico. Las mutaciones más frecuentes son la sustitución de la adenina por una citosina o guanina en la posición 2142 (A2142C, A2142G) o por una guanina en la posición 2143 (A2143G) y menos frecuentemente A2115G y G2141A. Estas mutaciones provocan que las cepas resistentes toleren concentraciones crecientes del antibiótico que van desde 1 hasta 64 mg/ml (58,59).
La amoxicilina es un antibiótico bactericida que inhibe la síntesis de la pared bacteriana. La prevalencia de resistencia de H. pylori a la amoxicilina es muy baja y para que este antibiótico cumpla su función es necesaria la presencia de las proteínas de unión a penicilina (PBP, del inglés penicillin binding proteins). El mecanismo de resistencia creado por H. pylori consiste en mutaciones en el gen pbp que dan origen a la síntesis de PBP alteradas, que tienen menor afinidad con el antibiótico. En las cepas resistentes no se forma el complejo amoxicilina-PBP y se evita la acción bactericida del antibiótico (57).
Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos que actúan a nivel de los ribosomas bloqueando la síntesis proteica bacteriana. La prevalencia de resistencia a las tetraciclinas de H. pylori es muy baja, y se adquiere por mutaciones en el gen 16S rRNA, fundamentalmente en el triplete de bases adenina, guanina y adenina de las posiciones 926 a la 928 (AGA 926-928), pudiéndose producir simples, dobles o hasta triples sustituciones. La triple sustitución de las bases AGA926-928 por timina, timina y citosina, respectivamente (AGA926-928 → TTC), en el gen 16S rRNA permite que las cepas toleren concentraciones del antibiótico de hasta 64 mg/ml, las dobles mutaciones permiten tolerar concentraciones de hasta 8 mg/ml y la simple sustitución de una de estas bases permite tolerar concentraciones de 2 mg/ml (60,61). En los últimos años se ha debatido la existencia de otros posibles mecanismos de resistencia, bien por la acción de la proteína de eflujo TetA (62) o por la existencia de un mecanismo de reducción de la permeabilidad de la membrana.
El metronidazol es un antibiótico bactericida, perteneciente al grupo de los nitroimidazoles, que ha sido muy utilizado en el tratamiento de diversas infecciones, de forma indiscriminada, condicionando que la prevalencia de la resistencia de H. pylori a este antibiótico sea elevada. Los nitroimidazoles, al penetrar en las células diana, son activados por un proceso de reducción mediado por la enzima NADPH nitrorreductasa, ocasionando daño al ADN y estructuras bacterianas. Los mecanismos de resistencia conocidos radican en mutaciones en los genes rdxA y frxA que impedirían el proceso de activación celular de los nitroimidazoles.
Levofloxacino y ciprofloxacino son antibióticos bactericidas, pertenecientes al grupo de las quinolonas, con mecanismo de acción similar que consiste en bloquear la replicación del ADN bacteriano por su unión con la enzima ADN girasa, codificada por los genes gyrA y gyrB. La resistencia de H. pylori a estos antibióticos está condicionada por mutaciones en el QRDR (quinolone resistance-determining región) del gyrA (63).
Métodos estudio de sensibilidad antibiótica de H. pylori
Disponemos de diversos métodos de estudio de la sensibilidad antibiótica de H. pylori que pueden clasificarse en métodos fenotípicos, más utilizados y basados en el cultivo de biopsias gástricas, como son la dilución en agar y el E-test (método del epsilómetro), y métodos genotípicos como la hibridación fluorescente in situ, la PCR (polymerasa chain reaction) convencional y con secuenciación, la PCR-RFLP (restriction fragment lenght polymorphism) y la PCR en tiempo-real, que permite detectar las mutaciones cromosómicas directamente en las biopsias gástricas y en heces. El Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), anteriormente National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) recomienda el método de dilución en agar como el método de referencia o gold standard para el estudio de la sensibilidad de H. pylori a los antibióticos y, en concreto, para el cálculo de las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) y establece puntos de corte para la claritromicina (64). La British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) recomienda, en cambio, la difusión con E-test que presenta muy buena correlación con el método de dilución en agar. El E-test tiene la ventaja de ser un método cuantitativo con una expresión directa de las CMI, y además, se adapta a las bacterias de crecimiento lento, como H. pylori (65). Otros métodos de estudio disponibles son la dilución en caldo y la difusión en disco (66,67). Los puntos de corte propuestos para la claritromicina son: para las cepas sensibles de ≤ 0,25 mg/ml, para las cepas resistentes de ≥ 1 mg/ml y para las cepas intermedias de 0,5 mg/ml. Con estos puntos de corte se han obtenido excelentes valores predictivos en el éxito de la triple terapia con un IBP, claritromicina y amoxicilina. No existen criterios estandarizados para otros antibióticos como la amoxicilina, tetraciclinas, rifabutina y levofloxacino. Sin embargo, la dilución en agar puede ser aplicada y, se utilizan puntos de corte aceptados por la bibliografía (47,68). El metronidazol es un caso especial porque la mayoría de los estudios han demostrado una ausencia de reproducibilidad inter- e intralaboratorio, sin conocerse bien los motivos (2). La falta de correlación entre los resultados de sensibilidad de H. pylori y el resultado del tratamiento erradicador es también un hecho. Las cepas de H. pylori con una CMI alta pueden ser erradicadas, debido posiblemente a un potencial redox variable dentro del estómago. El punto de corte utilizado habitualmente para definir la resistencia a metronidazol es ≥ 8 mg/ml. El EHSG en la III Conferencia de Consenso de Maastrich desaconseja, por la falta de correlación clínico-bacteriológica, el uso en práctica clínica de pruebas de sensibilidad a metronidazol (6).
Los métodos genotípicos son utilizados sobre todo para estudiar la resistencia a la claritromicina, aunque también pueden ser empleados para otros antibióticos. Las mutaciones cromosómicas, responsables de la resistencia antibiótica, pueden ser fácilmente detectadas con pruebas moleculares basadas en la hibridación fluorescente in situ (69) o en la amplificación genómica sobre todo con técnicas de PCR (22). La ventaja de estas pruebas moleculares es el menor tiempo para la obtención de resultados y la excelente correlación con la sensibilidad obtenida por métodos fenotípicos. La principal desventaja es que se requiere disponibilidad de un laboratorio de microbiología molecular. El primer método genotípico utilizado fue la PCR-RFLP. En este ensayo, se amplifica la región que contiene las mutaciones y luego los fragmentos sintetizados son tratados con endonucleasas de restricción que reconocen sitios específicos creados por las mutaciones. El tamaño de los fragmentos resultantes indica la presencia o ausencia de la mutación (22). La PCR-RFLP es un método simple, pero tiene la desventaja de utilizar una PCR convencional, respecto a la demora en la obtención de resultados y la necesidad de manipular los amplicones obtenidos, por el riesgo de contaminaciones. El método de PCR y posterior secuenciación de los fragmentos amplificados ha sido utilizado sobre bacterias y biopsias gástricas para la resistencia a claritromicina y quinolonas. Pero puede ser aplicado para otros antibióticos como amoxicilina. Es una tecnología algo compleja, aunque la automatización ha permitido su desarrollo (22). Por último se ha utilizado con éxito la PCR en tiempo-real (22,70) que permite detectar cualquier tipo de mutación en la región amplificada y el método representa un progreso importante, porque el resultado puede ser obtenido en 2 horas. Ha sido utilizada para detectar H. pylori directamente en muestras de biopsia y heces, así como en bacterias cultivadas. La PCR en tiempo-real en heces se ha convertido en una de las técnicas diagnósticas más prometedoras porque es un método rápido, no invasivo, que permite una detección directa de la bacteria y valorar la sensibilidad a la claritromicina. Un mayor grado de normalización o estandarización de esta técnica debe terminar con la disponibilidad de un kit comercial con buena sensibilidad y especificidad.
En el estudio de Torres Debat y cols., incluido en este número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas (71), se aporta por primera vez información sobre la prevalencia de resistencia antibiótica de H. pylori en Uruguay y asimismo se investigan, mediante PCR, los mecanismos moleculares de resistencia a la claritromicina. Los autores investigan la prevalencia de resistencia a los antibióticos, mediante E-test, en dos periodos de tiempo y en dos poblaciones de edad adulta, con cultivo de biopsia gástrica positivo para H. pylori, y distintas en sus orígenes étnicos. En al año 2001 se estudian 19 pacientes representativos de la población general y en el año 2006 se estudian 31 pacientes descendientes de africanos. La prevalencia de resistencia a metronidazol resultó respectivamente del 36,8 y 35,5%, a claritromicina del 0 y 19,4%, a levofloxacino del 5,2 y 3,2%, y a la amoxicilina y tetraciclinas del 0%, en ambos grupos. Es destacable la variable prevalencia a la claritromicina en los dos periodos de tiempo y/o en los dos grupos de población estudiados. Es conocido que la prevalencia de resistencia a los antibióticos, y en concreto a la claritromicina, varía entre distintos países y, en un determinado país, entre distintas regiones, grupos sociales o grupos étnicos. No disponemos de suficiente información sobre prevalencia de resistencia a los antibióticos en poblaciones de origen africano o en países latino-americanos. En México, durante los años 1995-97, se comunicó una prevalencia de resistencia a la claritromicina del 25% (32) y recientemente en Paraguay se detectó una prevalencia de resistencia a este antibiótico del 2% (72). Aboderin, durante los años 2002-06 en Nigeria, detectó una prevalencia de resistencia a la claritromicina del 100%, siendo también muy elevada para otros antibióticos (52). Los datos existentes son, en cualquier caso, insuficientes para obtener conclusiones. La prevalencia de resistencia a la claritromicina durante el año 2006 aportada en el estudio de Torres Debat y cols. en Uruguay es alta y, como también opinan los autores, no se puede aclarar si refleja la situación actual de la población general, con un rápido incremento en los últimos años, o como puede sospecharse refleja la situación actual de un determinado grupo étnico de Uruguay, siendo esto último posiblemente apoyado por la detección en todos los casos de una única mutación genética en la posición 2143 (71). La elevada prevalencia de resistencia a metronidazol es más bien similar a la observada actualmente en algunos países desarrollados y no, como refieren los autores, similar a la existente en países en vías de desarrollo (39).
Se admite, como se ha comentado previamente, que con una prevalencia de resistencia a la claritromicina mayor al 15-20%, presente en el estudio que comentamos y en otros previamente referidos, no debería utilizarse la triple terapia, incluyendo este antibiótico de forma empírica en el tratamiento de la infección por H. pylori, debiéndose considerar otras alternativas terapéuticas. Sería deseable poder disponer de una información fiable y actualizada periódicamente sobre la prevalencia de las resistencia antibióticas de H. pylori, en concreto a la claritromicina, en los distintos países, regiones o áreas sanitarias, pudiéndose valorar en cada caso el tratamiento erradicador potencialmente más efectivo. La investigación de la resistencia antibiótica es especialmente necesaria cuando detectemos una baja efectividad de la triple terapia en la erradicación de H. pylori y, en pacientes concretos, tras fracaso del primer y, sobre todo, segundo tratamiento erradicador.
Bibliografía
1. Gisbert JP, Pajares R, Pajares JM. Evolution of Helicobacter pylori therapy from a meta-analytical perpective. Helicobacter 2007; 12(Supl. 2): 50-8. [ Links ]
2. Lambert, T, Megraud F, Gerbaud G, Courvalin P. Susceptibility of Campylobacter pyloridis to 20 antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother 1986; 30: 510-1. [ Links ]
3. The European Helicobacter pylori Study Group (EHPSG). Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41: 8-13. [ Links ]
4. Monés J, Gisbert JP, Borda F, Domínguez-Muñoz E, y Grupo Conferencia Española de Consenso sobre Helicobacter pylori. Indications, diagnostic test and Helicobacter pylori eradication therapy. Recommendations by the 2nd Spanish Consensus Conference. Rev Esp Enferm Dig 2005; 97: 348-74. [ Links ]
5. Gisbert JP, Calvet X, Gomollón F, Monés J, y Grupo Conferencia Española de Consenso sobre Helicobacter pylori. Tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. Recomendaciones de la II Conferencia Española de Consenso. Med Clin (Barc) 2005; 125: 301-16. [ Links ]
6. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, et al., The European Helicobacter Study Group (EHSG). Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772-81. [ Links ]
7. Caselli M, Zullo A, Maconi G, Parente F, Alvisi V, Casetti T, et al., the Working Group of the Cervia II Meeting. "Cervia II Working Group Report 2006": Guidelines on diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in Italy. Dig Liver Dis 2007; 39: 782-9. [ Links ]
8. Chey WD, Wong BCY, and the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. American College of Gastroenterology Guideline on the Management of the Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1808-25. [ Links ]
9. Egan BJ, Marzio L, O'Connor H, O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2008; 13(Supl. 1): 35-40. [ Links ]
10. Vakil N, Megraud F. Eradication therapy for Helicobacter pylori. Gastroenterology 2007; 133: 985-1001. [ Links ]
11. Graham DY, Lu H, Yamaoka. Therapy for Helicobacter pylori infection can be improved. Drugs 2008; 68: 725-36. [ Links ]
12. Boixeda D, Martín de Argila C, Bermejo F, López San Román A, Hernández Ranz F, Gracía Plaza A. seven-day protom pump inhibitor, amoxicillin and clarithromycin triole therapy. Factors that influence Helicobacter pylori eradication success. Rev Esp Enferm Dig 2003; 95: 202-5. [ Links ]
13. Calvet X, Ducons J, Bujanda L, Bory F, Montserrat A, Gisbert JP, HP Study Group ot the Asociación Española de Gastroenterología. Seven versus ten days of rabeprazole triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a multicenter randomized trial. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1696-701. [ Links ]
14. Gisbert JP, González L, Calvet X, García N, López, Roque M, et al. Protom pump inhibitor, clarithromycin an either amoxycillin or nitrimidazole. A meta-analysis of eradication of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1319-28. [ Links ]
15. Antos D, Schneider-Brachert W, Bästlein E, Hänel C, Haferland C, Buchner M, et al. 7-day triple therapy of Helicobacter pylori infection with levofloxacin, amoxicillin, and high-dose esomeprazole in patients with know antimicrobial sensitivity. Helicobacter 2006; 11: 39-45. [ Links ]
16. Nista E, Candelli M, Zocco MA, Cremonini F, Ojetti V, Finizio R, et al. Levofloxacin-based triple therapy in first-line treatment for Helicobacter pylori eradication. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1985-90. [ Links ]
17. Gisbert JP, Fernández-Bermejo M, Molina-Infante M, Pérez-Gallardo B, Prieto-Bermejo AB, Mateos-Rodríguez JM, et al. Levofloxacin, amoxicillin, and omeprazole as first-line triple therapy for Helicobacter pylori eradication. J Clin Gastroenterol 2009; 43(4): 384-5. [ Links ]
18. Castro-Fernández M, Lamas E, Pérez-Pastor A, Pabón M, Aparcero R, Vargas-Romero J et al. Efficacy of triple therapy with a proton pump inhibitor, levofloxacin, and amoxicillin as first-line treatment to eradicate Helicobacter pylori. Rev Esp Enferm Dig 2009; 101: 395-402. [ Links ]
19. Sánchez Delgado J, Calvet X, Bujanda L, Gisbert JP, Titó L, Castro M. Ten-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in clinical practice. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2220-3. [ Links ]
20. Pajares García JM, Pajares-Villarroya R, Gisbert JP. Helicobacter pylori infection: antibiotic resistence. Rev Esp Enfer Dig 2007; 99: 63-70. [ Links ]
21. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-84. [ Links ]
22. Megraud F, Lehours P. Helicobacter pylori detection and antimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Rev 2007; 20: 280-322. [ Links ]
23. Debets-Ossenkopp YJ, Herscheid A, Pot RGJ, Kuipers EJ, Kusters JG, Vandenbroucke-Grauls CMJE. Prevalence of Helicobacter pylori resistance to metronidazol, clarithromycin, amoxicillin, tetracycline and trovafloxacin in The Netherlands. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 511-5. [ Links ]
24. Wolle K, Leodolter A, Malfertheimer P, König W. Antibiotic susceptibility of Helicobacter pylori in Germany: stable primary resistance from 1995 to 2000. J Med Microbiol 2002; 51: 705-9. [ Links ]
25. Megraud F, Lehn N, Lind T, Bayerdörffer E, O'Morain C, Spiller R, et al. Antimicrobial susceptibility testing of Helicobacter pylori in a large multicentre trial: the MACH 2 study. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2747-52. [ Links ]
26. Cuchí Burgos E, Forné Bardera M, Quintana Riera S, Lite Lite J, Garau Alemany J. Evolution of the sensitivity of 235 strains of Helicobacter pylori from 1995 to 1998 and impact of antibiotic treatment. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002; 20: 157-60. [ Links ]
27. Cabrita J, Oleastro M, Matos R, Mantente A, Cabral J, Barros R, et al. Features and trends in Helicobacter pylori antibiotic resistance in Lisbon area, Portugal (1990-1999). J Antimicrob Chemother 2000; 46: 1029-31. [ Links ]
28. Toracchio S, Marzio L. Primary and secondary antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains isolated in central Italy during the years 1998-2002. Dig Liver Dis 2003; 35: 541-5. [ Links ]
29. Pilotto A, Rassu M, Leandro G, Franceschi M, Di Mario F. Prevalence of Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Northeast Italy: a multicentre study. GISU Interdisciplinary Group for the Study of Ulcer. Dig Liver Dis 2000; 32: 763-8. [ Links ]
30. Laine L, Fennerty MB, Osato M, Sugg J, Suchower L, Probst P, et al. Esomeprazole-based Helicobacter pylori eradication therapy and the effect of antibiotic resistance: results of three US multicentre , doubled-blind trials. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3393-8. [ Links ]
31. Osato MS, Reddy R, Reddy SG, Penland RL, Malaty HM, Graham, DY, et al. Pattern of primary resistance of Helicobacter pylori to metronidazol or clarithromycin in the United States. Arch Intern Med 2001; 161: 1217-20. [ Links ]
32. Torres J, Camorlinga-Ponce M, Pérez-Pérez G, Madrazo-de la Garza A, Dehesa M, González-Valencia G, et al. Increasing multidrug resistance in Helicobacter pylori strains isolated from children and adults in Mexico. J Clin Microbiol 2001; 39: 2677-80. [ Links ]
33. Prazeres Magalhaes P, de Magalhaaes Queiroz DM, Campos Barbosa DV, Aguilar Rocha G, Nogueira Mendes E, Santos A, et al. Helicobacter pylori primary resistance to metronidazol and clarithromycin in Brazil. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2021-3. [ Links ]
34. Perez Aldana L, Kato M, Nakagawa S, Kawarasaki M, Nagasako T, Mizushima T, et al. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance. Helicobacter 2002; 7: 306-9. [ Links ]
35. Kato M, Yamaoka Y, Kim JJ, Reddy R, Asaka M, Kashima K, et al. Regional differences in metronidazole resistance and increasing clarithromycin resistance among Helicobacter pylori isolates from Japan. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2214-6. [ Links ]
36. Kim JJ, Reddy R, Lee M, Kim JM, Osato MS, Graham DY, et al. Analysis of metronidazole, clarithromycin and tetracycline resistance of Helicobacter pylori isolates from Korea. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 459-61. [ Links ]
37. Eun CS, Han DS, Park JY, Jeon YC, Hahm JS, Kim KS, et al. Changing pattern of antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Korean patients with peptic ulcer diseases. J Gastroenterol 2003; 38: 436-41. [ Links ]
38. Meyer JM, Silliman NP, Wang W, Siepman NY, Suggs JE, Morris D, et al. Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United States: the surveillance of H. pylori antimicrobial resistance partnership (SHARP) STUDY, 1993-1999. Ann Intern Med 2002; 136: 13-24. [ Links ]
39. Glupczynski Y, Megraud F, López-Brea M, Andersen LP. European multicentre survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20: 820-3. [ Links ]
40. Koletzko S, Richy F, Bontems P, Crome J, Kalach N, Monteiro ML, et al. Prospective multicentre study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe. Gut 2006; 55: 1 711-6. [ Links ]
41. Rojas Feria M, Suárez Barrenechea AI, Conejo Gonzalo C, Hergueta Delgado P, Romero Castro R, Herrerías Gutiérrez JM. Resistance of Helicobacter pylori to antimicrobial treatment in a Seville hospital catchment area. Rev Esp Enferm Dig 2000; 92: 793-8. [ Links ]
42. Toro C, García-Samaniego J, Carbó J, Iñiguez A, Alarcón T, López-Brea M, et al. Prevalence of primary Helicobacter pylori resistance to eight antimicrobial agents in a hospital in Madrid. Rev Esp Quimioter 2001; 14: 172-6. [ Links ]
43. Ferrero M, Ducóns JA, Sicilia B, Santolaria S, Sierra E, Gomollón F. Factors affecting the variation in antibiotic resistance of Helicobacter pylori over a 3-year period. Int J Antimicrob Agents 2000; 16: 245-8. [ Links ]
44. Gomollón F, Santolaria S, Sicilia B, Ferrero M, Revillo MJ, Ducóns J, et al. Resistencia de Helicobacter pylori al metronidazol y a la claritromicina: análisis descriptivo entre 1997 y 2000. Med Clin (Barc) 2004; 123: 481-5. [ Links ]
45. García Díaz E, Romero Gómez M, Vargas J, Guil A, Bernal S, Castro M. Prevalence and clinical significance of antibiotic resistance in Helicobacter pylori. Rev Esp Enferm Dig 2000; 92: 656-60. [ Links ]
46. Zullo A, Perna F, Hassan C, Ricci C, Saracino I, Morini S, et al. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains isolated in northern and central Italy. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 1429-34. [ Links ]
47. Boyanova L, Gergova G, Nikolov R, Davidkov L, Kamburov V, Jelev C, et al. Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 60: 409-15. [ Links ]
48. Chisholm SA, Teare EL, Davies K, Owen RJ. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centres in England and Wales over a six-year period (2000-2005). Eur Surveill 2007; 12: E3-4. [ Links ]
49. Bang SY, Han DS, Eun CS, Kim JE, Ahn SB, Sohn JH, et al. Changing patterns of antibiotic resistance of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease. Korean J Gastroenterol 2007; 50: 356-62. [ Links ]
50. Kobayashi I, Murakami K, Kato M, Kato S, Azuma T, Takahashi S, et al. Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005. J Clin Microbiol 2007; 45: 4006-10. [ Links ]
51. Storskrubb T, Aro P, Ronkainen J, Wreiber KK, Nyhlin H, Bolling-Sternevald E, et al. Antimicrobial susceptibility of Helicobacter pylori strains in a randon adult Swedish population. Helicobacter 2006; 11: 224-30. [ Links ]
52. Aboderin OA, Abdu AR, Odetoyin B, Oneke IN, Lawal OO, Ndububa DA, et al. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori from patients in Ife-Ife, South-west, Nigeria. Afr Health Sci 2007; 7: 143-7. [ Links ]
53. Agudo S, Alarcón T, Cibrelus L, Urruzuno P, Martínez MJ, López-Brea M. High percentage of clarithromycin and metronidazole resistence in Helicobacter pylori isolates obtained from Spanish children. Rev Esp Quimioter 2009; 22: 88-92. [ Links ]
54. Kalach N, Serhal L, Asmar E, Campeotto F, Bergeret M, Dehecq E, et al. Helicobacter pylori primary resistant straints over 11 years in French children. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 59: 217-22. [ Links ]
55. Fischbach L, Evans EL. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple first-line therapies for Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 343-57. [ Links ]
56. Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. A report to grade Helicobacter pylori therapy. Helicobacter 2007; 12: 275-8. [ Links ]
57. Gerrits MM, Van Vliet AHM, Kuipers EJ, Kusters JG. Helicobacter pylori and antimicrobial resistance: molecular mechanisms and clinical implications. Lancet Infect Dis 2006; 6: 699-709. [ Links ]
58. Versalovic J, Shortridge D, Kibler K, Griffy MV, Beyer J, Flamm RK, et al. Mutations in 23S rRNA are associated with clarithromycin resistance in Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 477-80. [ Links ]
59. Occhialini A, Urdaci M, Doucet-Populaire F, Bebear CM, Lamouliatte H, Megraud F. Macrolide resistance in Helicobacter pylori: rapid detection of point mutations and assays of macrolide binding to ribosomes. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2724-8. [ Links ]
60. Trieber CA, Taylor DE. Mutations in the 16S rRNA genes of Helicobacter pylori mediate resistance to tetracycline. J Bacteriol 2002; 184: 2131-40. [ Links ]
61. Dailidiene D, Bertoli MT, Miciuleviciene J, Mukhopadhyay AK, Dailide G, Pascasio MA, et al. Emergence of tetracycline resistance in Helicobacter pylori: multiple mutational changes in 16S ribosomal DNA and other genetic loci. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 3940-6. [ Links ]
62. Li Y, Dannelly HK. Inactivation of the putative tetracycline resistance gene HP1165 in Helicobacter pylori led to loss of inducible tetracycline resistance. Arch Microbiol 2006; 185: 255-62. [ Links ]
63. Bogaerts P, Berhin C, Nizet H, Glupczynski Y. Prevalence and mechanisms of resistance to fluoroquinolones in Helicobacter pylori strains from patients living in Belgium. Helicobacter 2006; 11: 441-5. [ Links ]
64. Clinical and Laboratory Standard Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Nineteenth informational supplement M100-S19. Clinical and Laboratory Standard Institute, Wayne, Pennsylvania, USA, January 2009; 29: 91. [ Links ]
65. Glupczynski Y, Broutet N, Cantagrel A, Andersen LP, Alarcón T, Lopez Brea M, et al. Comparison of the E test and agar dilution method for antimicrobial suceptibility testing of Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21: 549-52. [ Links ]
66. Sisto F, Maddalena M, Russello G, Bonomi A, Dubini F. Antimicrobial susceptibility testing of Helicobacter pylori determined by microdilution method using a new medium. Curr Microbiol 2009; 58: 559-63. [ Links ]
67. Grignon B, Tankovic J, Megraud F, Glupczynski Y, Husson MO, Conroy MC, et al. Validation of diffusion methods for macrolide susceptibility testing of Helicobacter pylori. Microb Drug Resist 2002; 8: 61-6. [ Links ]
68. Wu H, Shi XD, Wang HT, Liu JX. Resistance of Helicobacter pylori to metronidazole, tetracycline and amoxycillin. J Antimicrob Chemother 2000; 46: 121-3. [ Links ]
69. Vega AE, Alarcón T, Domingo D, López-Brea M. Detection of clarithromycin-resistant Helicobacter pylori in frozen gastric biopsies from pediatric patients by a commercially available fluorescent in situ hybridization. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 59(4): 421-3. [ Links ]
70. Oleastro M, Menard A, Santos A, Lamouliatte H, Monteiro L, Barthelemy P, et al. Real-time PCR assay for rapid and accurate detection of point mutations conferring resistance to clarithromycin in Helicobacter pylori. J Clin Microbiol 2003; 41: 397-402. [ Links ]
71. Torres Debat ME, Pérez Pérez G, Olivares A, Fernández L, Raisler K, Gonzalez N, et al. Antimicrobial susceptibility of Helicobacter pylori and mechanisms of clarithromycin resistence in straints isolated from patients in Uruguay. Rev Esp Enferm Dig 2009; 101: 757-62. [ Links ]
72. Fariña N, Kasamatsu E, Samudio M, Morán M, Sanabria R, Laspina F. Antimicrobial susceptibility of H. pylori straints obtained from Paraguayan patients. Rev Med Chil 2007; 135: 1009-14. [ Links ]