REVISIÓN

 

Obesidad, resistencia a la insulina y aumento de los niveles de adipoquinas: importancia de la dieta y el ejercicio físico

Obesity, insulin resistance and increase in adipokines levels: importance of the diet and physical activity

 

 

E. Rodríguez-Rodríguez, J. M. Perea, A. M. López-Sobaler y R. M. Ortega

Departamento de Nutrición. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid. Madrid. España.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Con el padecimiento de obesidad el tejido adiposo aumenta la cantidad de adipoquinas pro y anti inflamatorias liberadas, sustancias que están implicadas en muchas de las manifestaciones clínicas de esta patología, como la diabetes, hipertensión arterial o enfermedad cardiovascular. En una primera etapa el tejido adiposo del paciente obeso se vuelve resistente a la acción de la insulina debido a la acción de alguna de estas adipoquinas, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) o la interleucina-6 (IL-6). En una segunda etapa aparece dicha resistencia en otros tejidos y se produce un aumento tanto en los niveles de glucosa como de insulina. Dicho aumento, junto con los altos niveles de adipoquinas que se producen en la obesidad, conducen a la aparición diferentes efectos adversos, entre los que se encuentran: aumento del estrés oxidativo, disfunción endotelial, aumento de la presión arterial y alteraciones del metabolismo lipoproteico, todos ellos perjudiciales para la salud. La realización de ejercicio físico, junto con el seguimiento de una dieta equilibrada, aproximada al patrón mediterráneo, con bajo consumo de grasa y sal, serían de ayuda para mejorar la resistencia a la insulina y los niveles de adipoquinas en las personas con obesidad, ayudando así a mejorar su estado de salud a largo plazo.

Palabras clave: Obesidad. Dieta. Ejercicio físico. Insulina.

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ABSTRACT

With obesity the amount of pro- and anti-inflammatory adipokines released is increased within the fat tissue. These molecules are implicated in many clinical manifestations of this pathology such as diabetes, arterial hypertension, or cardiovascular disease. At the first stage, the fat tissue of the obese patient becomes resistant to the action of insulin due to the effect of some of these adipokines such as tumour necrosis alpha (TNF-α) or interleukine-6 (IL-6). At a second stage, this resistance occurs at other tissues and glucose and insulin levels are increased. This increase, together with high adipokines levels that occur in diabetes, lead to the occurrence of different adverse events, such as the following: increase in oxidative stress, endothelial dysfunction, increase in blood pressure, and impairments in lipoprotein metabolism, all of which are harmful for health. Practising physical activity and following a balanced diet, similar to the Mediterranean pattern with low fat and salt consumption, would be helpful for improving insulin resistance and adipokines levels in obese people, thus helping improving their health status in the long run.

Key words: Obesity. Diet. Physical activity. Insulin.

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Introducción

En la actualidad el tejido adiposo se considera como un órgano endocrino muy importante. Se han identificado múltiples sustancias producidas en él, con actividad tanto paracrina como autocrina¹.

Entre estas sustancias se han identificado las adipoquinas, que son citoquinas liberadas por el tejido adiposo, con influencia sobre las cascadas inflamatorias, procoagulantes, antifibrinolíticas y vasoactivas, lo que sugiere una influencia directa sobre la inflamación^2-4.

Se ha demostrado que 1) en ratas, cuando se produce inactividad física durante un periodo de 173 horas (aproximadamente 7 días), después de un periodo de actividad de 21 días, sin que se restrinja la ingesta energética, aumenta el tejido adiposo abdominal y el tejido adiposo se vuelve hiperplásico, aunque no hipertrófico, lo que podría ser debido a un mecanismo de supervivencia como respuesta a un exceso de calorías en el organismo⁵, y que 2) cuando el porcentaje de grasa en la dieta es elevado se produce un desequilibrio entre la ingesta y la oxidación de la grasa que conduce a un aumento en el tamaño del tejido adiposo hasta que los adipocitos se vuelven hipertróficos e hiperplásicos. Esto hace que la lipólisis en el tejido adiposo aumente y se liberen ácidos grasos libres (AGL)^6,7. Además, cuando existe obesidad, debido al exceso de grasa, y en particular a nivel visceral, el tejido adiposo segrega cantidades mucho más elevadas de adipoquinas, con lo que se crea un "ambiente inflamatorio", con incremento en especial en las concentraciones de factor de necrosis tumoral alpha (TNF-α), interleucina 6 (IL-6), resistina, activador del inhibidor de la activación del plasminógeno (PAI-1), leptina, fibrinógeno y componentes del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA)^8-10. Además, algunas de estas adipoquinas, sobre todo la leptina, activan células endoteliales y la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo, los cuales liberan moléculas proinflamatorias, entre ellas el TNF-α, lo que hace perpetuar el estado de inflamación descrito en la obesidad^11,12.

Por lo tanto, se ha considerado a la obesidad como un estado inflamatorio crónico de bajo grado que provee una relación directa con otros componentes del síndrome metabólico. La vía final común es la aterosclerosis, causante de enfermedad vascular generalizada, conduciendo a hipertensión arterial, enfermedad coronaria y enfermedad vascular periférica⁸.

 

Obesidad y resistencia a la insulina

En presencia de obesidad, el tejido adiposo segrega cantidades mucho más elevadas de adipoquinas, en concreto de TNF-α, interleucina 6 (IL-6) y resistina, que hacen que dicho tejido se vuelva resistente a la acción de la insulina¹³. De todas estas sustancias, una de las más importantes es el TNF-α, que se cree que produce resistencia a la insulina al inducir un defecto en la capacidad de fosforilación de residuos de tirosina en el primer sustrato del receptor de insulina (IRS-1), necesaria para la progresión de la señal intracelular de la hormona^14,15, y al disminuir la expresión génica de los transportadores de glucosa insulin sensibles GLUT-4¹⁶.

Por otra parte, debido a la acción del TNF-α, de la IL-6, la propia expansión del tejido adiposo y a la aparición de resistencia a la insulina en el tejido adiposo, se estimula la lipasa sensible a hormonas (LSH) y se favorece la lipólisis de los triglicéridos almacenados en dicho tejido, lo que aumenta la liberación de AGL a partir del adipocito (sobre todo por el tejido adiposo visceral)^17,18. Los AGL se encuentran fuertemente relacionados (como causa y consecuencia) con resistencia a insulina y Diabetes Mellitus tipo 2¹⁹.

En una primera etapa, el paciente obeso tiene problemas de resistencia insulínica en el tejido adiposo, pero no en el sistema muscular, en el hígado o en el corazón. En una segunda etapa, los AGL se depositan en esos órganos, sensibles a la acción de la insulina, y producen lipotoxicidad. La lipotoxicidad produce diferentes efectos en los mismos: induce resistencia a la insulina en el músculo y el hígado al interferir con el transportador de glucosa y la captación de la misma, lo que obstruye el metabolismo de la glucosa y, en última instancia, impide la secreción de insulina por las células β pancreáticas^20,21.

El mecanismo por el que se produce la disminución de la captación de glucosa por el músculo es el siguiente: cuando el músculo esquelético recibe un exceso de lípidos desde la circulación (altos niveles de AGL o triglicéridos plasmáticos) se produce un incremento en las concentraciones musculares de acil-CoA de cadena larga que pueden alterar el efecto de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa, posiblemente vía su conversión en diacilglicerol (DAG). El DAG activaría isoformas de las protein quinasa C (PKCs), dando como resultado una alteración en la fosforilación del IRS-1 y de la actividad PI3 quinasa, lo cual afectaría el transporte de la glucosa a través del mecanismo de translocación del transportador de glucosa GLUT-4 a la membrana celular y la fosforilación de enzimas tales como glucógeno sintetasa^22-24.

Los AGL producen el aumento de la producción de glucosa por el hígado debido, en primer lugar, a que inhiben las captación de la glucosa en la célula hepática por el mismo mecanismo que se produce en el músculo²³ y, en segundo lugar, a que estimulan la gluconeogénesis hepática a través de la activación de la acetil-CoA y su función estimulante de la enzima piruvato carboxilasa, la enzima responsable de la gluconeogénesis hepática^25,26.

Por lo tanto, en el paciente obeso primero aparece resistencia a la acción de la insulina en el tejido adiposo y luego en el resto de tejidos, por lo que se produce un cuadro de intolerancia a la glucosa. Para intentar normalizar la glucemia, el páncreas segrega más insulina las personas obesas son hiperinsulinémicas), sin embargo no consigue su normalización y sigue habiendo intolerancia a la glucosa, que puede derivar a largo plazo en diabetes tipo 2 si se produce disfunción de las células β del páncreas, por su hiperactividad para intentar mantener normales los niveles de glucosa y por el efecto lipotóxico de los AGL, que conduce a la acumulación de cadenas largas de acil-CoA en las células beta y a la muerte de las mismas por apoptosis^27-29.

 

Consecuencias de la elevación de la glucosa, insulina y adipoquinas

La elevación crónica de los niveles plasmáticos de glucosa e insulina, junto con el de adipoquinas, tiene diferentes efectos adversos (tabla I), entre los que se encuentran:

a) Aumento del estrés oxidativo.
b) Disfunción endotelial.
c) Aumento de la tensión arterial.
d) Alteraciones en el metabolismo lipoproteico.

a) Estrés oxidativo

Cuando aumentan los niveles de glucosa y AGL en sangre se produce un incremento en la concentración de acetil-CoA que, a su vez, incrementa la producción de donantes de electrones (NADH) en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos^30,31. Cuando el exceso de NADH no puede ser disipado por la fosforilación oxidativa (u otros mecanismos) aumenta el gradiente de protones mitocondrial y aumenta la transferencia de electrones al oxígeno, formándose así radicales libres (anión superóxido en particular) y se produce estrés oxidativo³².

El estrés oxidativo induce, en primer lugar, disfunción endotelial. Esto es debido a que el óxido nítrico (NO) regula el tono vascular mediante la activación de la guanilato ciclasa y el aumento del 3'5'-guanosín monofosfato e inhibe la actividad plaquetaria, la adhesión de los leucocitos y la proliferación de las células de músculo liso en el endotelio ^33,34. Cuando existe una producción excesiva de anión superóxido, la biodisponibilidad del NO disminuye debido a que se produce una inactivación oxidativa del mismo en la pared vascular³⁵. De esta forma, se pierden las funciones homeostáticas de las células endoteliales, fenómeno que contribuye a la formación de trombos, espasmo vascular, crecimiento de la íntima, inflamación y ruptura de las placas de ateroma, estado fisiopatológico conocido como disfunción endotelial^36,37.

Por otra parte, el estrés oxidativo produce un aumento de la expresión de citoquinas pro-inflamatorias y disminución de la expresión de citoquinas antiinflamatorias en los tejidos^38-40 (tabla II).

b) Disfunción endotelial

Se produce por diferentes motivos, el primero de ellos, como ya se ha mencionado, aparece como consecuencia del aumento del estrés oxidativo, al disminuir la biodisponibilidad del NO^36,37.

La aparición de la disfunción endotelial también se debe al aumento de los AGL, que favorecen esta disfunción debido a que dificultan la vasodilatación inducida por la insulina en el músculo esquelético^41,42 y que además, junto con la IL-6, aumentan la producción de fibrinógeno, un determinante mayor de la viscosidad sanguínea⁴³.

También el aumento de algunas adipoquinas que se observa en la obesidad es en parte responsable del aumento de la disfunción endotelial observada en esta patología. En este sentido, el aumento de la producción de angiotensinógeno (AGE) por los adipocitos¹ hace aumentar la angiotensina II (ANG II), molécula que favorece la disfunción endotelial al: 1) estimular la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1) y MCP-1 en las células del endotelio vascular a través de la activación de genes que regulan la molécula NF-κβ⁴⁴, 2) promover la formación de radicales libres de oxígeno a partir del NO, disminuyendo así la disponibilidad del NO y favoreciendo el daño sobre el tejido vascular⁴⁵ y 3) favorecer la angiogénesis⁴⁶ y el desarrollo de hipertensión¹, factores que se relacionan con la disfunción endotelial.

Otra de las adipoquinas que aumenta en la obesidad es la resistina, que parece ser un potencial responsable de la disfunción endotelial y de lesiones ateroescleróticas al inducir la expresión de moléculas de adhesión (VCAM-I, ICAM-I) sobre células endoteliales vasculares⁴⁷ y estimular la síntesis y secreción de otras citoquinas proinflamatorias como el TNF-α, IL-6 e IL-12, lo que puede contribuir a la resistencia insulínica, obesidad y otras complicaciones asociadas⁴⁸.

c) Hipertensión arterial (HTA)

La HTA se produce debido, entre otras causas, a la disminución de la producción de NO en la obesidad, como ya se ha comentado, molécula que es un potente vasodilatador de las arterias³⁴.

Por otra parte, también aparece HTA como consecuencia del aumento de algunas adipoquinas, entre las que se encuentran el AGE, PAI-1, IL-6, TNF-α y leptina.

El aumento de la producción de AGE implica un aumento de la cantidad de ANG II en el organismo, que a su vez induce un incremento de la aldosterona, sustancia con efectos hipertensores debido a que hace aumentar la reabsorción renal de sodio^49,50. Además, la ANG II, junto con el TNF-α, glucosa y los AGL, aumentan la producción de PAI-1 en el hígado, que se suma a la superproducción de PAI-1 por parte del tejido adiposo⁵¹. El PAI-1 impide que se produzca la fibrinolisis y, como consecuencia, conduce a una acumulación excesiva de fibrina, con lo que pueden aparecer lesiones ateroscleróticas⁵².

La IL-6 también se ha relacionado con la HTA al estimular el sistema nervioso central y simpático^53,54, contribuir al aumento de colágeno en la pared vascular⁵⁵, inducir la síntesis de fibrinógeno⁴³ y aumentar la concentración de AGE, que posteriormente dará lugar a ANG II, molécula con gran poder vasoconstrictor⁵⁶.

El TNF-α también se ha asociado con patologías como la hipertensión arterial al estimular la producción de endotelina 1⁵⁷, molécula que aumenta el tono vascular⁵⁸.

La leptina juega un papel importante en el desarrollo de la hipertensión arterial, al influir sobre la producción de NO y la natriuresis, y en la activación del sistema nervioso simpático, específicamente a nivel renal, lo que podría conducir a la retención de sodio, vasoconstricción sistémica y elevación de la presión arterial⁵⁹.

Por último, se ha postulado que la hiperinsulinemia podría producir un aumento de la reabsorción del sodio⁶⁰ y de la actividad del sistema nervioso simpático^61,62 y, por lo tanto, podría contribuir al aumento de la tensión arterial.

d) Alteraciones del metabolismo lipoproteico

Los AGL hacen aumentar la gluconeogénesis hepática y la sobreproducción de lipoproteínas VLDL a nivel hepático, lo que deriva en un aumento de lipoproteínas LDL pequeñas y aterogénicas, y en una disminución de las de alta densidad (HDL colesterol)⁶³. El metabolismo anormal de las lipoproteínas influye negativamente sobre la función endotelial y el proceso aterogénico⁶⁴.

También se ha observado que el aumento de TNF-α incrementa la concentración de triglicéridos⁶⁵ mediante la estimulación de la producción de apolipoproteína B (Apo-B) 100 y, por lo tanto, de lipoproteínas VLDL^66,67.

Por otra parte, el aumento de la glucosa induce la formación de radicales libres y activa al NF-κβ y a la proteín quinasa C, lo que conduce a la oxidación no enzimática de lipoproteínas, que contribuye de forma independiente a la aparición de aterogénesis⁶⁸.

 

Importancia de la dieta y el ejercicio físico

A pesar de que un incremento del porcentaje de grasa en la dieta se asocia con un aumento en el tamaño del tejido adiposo, existen diferencias según el tipo de ácido graso que predomine en la dieta. Las dietas ricas en ácidos grasos monoinsaturados (MUFA) previenen la distribución central de grasa y la disminución postpandrial en la expresión genética periférica de adiponectina y la resistencia de insulina inducida por una dieta rica en hidratos de carbono⁶⁹. Las dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) suprimen la transcripción de genes que codifican para enzimas lipogénicas (ácido graso sintasa, acetil-CoA carboxilasa y esteril-CoA desaturasa) en el tejido adiposo y el hígado. Simultáneamente inducen la transcripción de genes que codifican para proteínas que intervienen en la oxidación de lípidos (carnitina-palmitoil transferasa y acil CoA oxidasa), transporte de lípidos y ácidos grasos y adipoquinas (adiponectina y TNF-α) en el tejido adiposo^70-72. Por último, las dietas ricas tanto en PUFA como en MUFA podrían modificar la leptina en plasma al disminuir la expresión del gen que codifica para la misma⁷.

Aparte de la grasa, se han encontrado efectos de otros nutrientes sobre el tejido adiposo. Por ejemplo, las dietas ricas en sodio inducen una adiposidad que se caracteriza por la aparición de hipertrofia en los adipocitos y aumento de la concentración de leptina en plasma⁷³. Un aporte adecuado de calcio en la dieta se ha relacionado con la inhibición de la 1α,25-(OH)₂-D₃, lo que conduce a una inhibición de la inflamación asociada con la obesidad al disminuir la expresión de TNF-α e IL-6 por los adipocitos⁷⁴ y el ácido retinoico y la vitamina D inhiben la secreción de leptina por el tejido adiposo^75,76.

Por otra parte, algunos autores han encontrado efectos beneficiosos del seguimiento de una dieta de tipo mediterránea sobre el estado inflamatorio que aparece en la obesidad. En un ensayo efectuado a 180 pacientes (99 hombres y 81 mujeres) con síndrome metabólico, donde la mitad de ellos siguieron una dieta estilo mediterránea y la otra mitad una dieta habitual (50 a 60% de carbohidratos, 15 a 20% de proteínas y < 30% de grasas), se demostró, después de dos años de intervención, que los pacientes que consumían la dieta estilo mediterránea, comparado con el grupo control, habían reducido significativamente las concentraciones plasmáticas de PCR, IL-6, IL-7, IL-8, la resistencia a la insulina y mejoraron la función endotelial⁷⁷.

En cuanto a la realización de ejercicio físico, éste favorece la metabolización de los AGL en las mitocondrias, evitando su almacenamiento y reduciendo la lipotoxicidad que éstos producen^78,79.

Por lo tanto, la realización de ejercicio físico, junto con el seguimiento de una dieta equilibrada, aproximada al patrón mediterráneo, evitando el excesivo consumo de grasa, aumentando la ingesta de grasas ricas en PUFA (ya que, aunque tanto los MUFA como los PUFA tienen efectos beneficiosos, la ingesta actual de MUFA es elevada y la de PUFA algo baja, por lo que es necesario hacer especial énfasis en el aumento de PUFA)⁸⁰, y disminuyendo el consumo de sal, sería de ayuda para prevenir la lipotoxicidad, mejorar la resistencia a la insulina y los niveles de adipoquinas en las personas con obesidad.

 

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Dirección para correspondencia:
Rosa M. Ortega.
Departamento de Nutrición. Facultad de Farmacia.
Universidad Complutense.
28040 Madrid.
E-mail: rortega@farm.ucm.es

Recibido: 20-V-2008.
Aceptado: 4-X-2008.