Cartas al Director

Toxicidad hepática por flutamida

Sr. Director:

La flutamida es un fármaco oral con efecto antiandrogénico utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado (1). Entre sus efectos secundarios se ha descrito que puede producir hepatotoxicidad grave en un porcentaje muy bajo de casos. A continuación presentamos un caso de hepatitis aguda colestásica por flutamida con buena evolución posterior.

Se trata de un paciente de 82 años con antecedentes de hipertensión arterial, hipercolesterolemia e infarto agudo de miocardio 5 años antes, tratado desde hace años con amilorida, hidroclorotiazida, ácido acetilsalicílico, lovastatina y atenolol y que fue diagnosticado en octubre de 2001 de adenocarcinoma de próstata, iniciándose entonces tratamiento con flutamida (250 mg cada 8 horas) y leuprorelina (un análogo sintético de la GnRH). A principios de enero de 2002 se objetivó ictericia franca y coluria, por lo que se realizó analítica presentando GPT 1369 U/l, GOT 1102 U/l, bilirrubina 13,6 mg/dl, GGT 586 U/l, LDH 400 U/l, motivo por el que se suspendió la flutamida y se le ingresó en nuestro servicio. El paciente no tenía antecedentes de hepatopatía, abuso de alcohol, transfusiones, drogadicción ni viajes recientes al extranjero.

Clínicamente estuvo prácticamente asintomático durante los tres meses previos, salvo por discreto y progresivo desarrollo de ictericia y coluria, sin presentar fiebre, náuseas, vómitos, prurito, dolor abdominal ni pérdida de peso. En la exploración física sólo cabía reseñar la ictericia.

Durante el ingreso se realizaron las siguientes pruebas: hemograma con 97000 plaquetas y resto normal, tiempo de protrombina 51,5%, tiempo de cefalina 42,4", fibrinógeno 250 mg, proteínas 5.9 g/dl (albúmina 52,1%, gammaglobulina 27,6%), resto de bioquímica dentro de los límites normales, serologías de VHA, VHB, VHC y VEB negativas y ecografía abdominal con parénquima hepático sin alteraciones, vía biliar normal y ausencia de ascitis. El paciente permaneció asintomático, fue manejado de forma conservadora y se despigmentó progresivamente, mejorando sus alteraciones analíticas y siendo dado de alta a las 2 semanas con bilirrubina 4,9 mg/dl, GOT 165 U/l, GPT 244 U/l, GGT 415 U/l y fosfatasa alcalina 130 U/l, con posterior normalización de las mismas, prohibiéndose el tratamiento con flutamida.

La flutamida es un fármaco comercializado desde 1989 que se utiliza como bloqueante hormonal en el cáncer de próstata avanzado (1). Otras veces se ha administrado en la hiperplasia benigna de próstata y en el hirsutismo en mujeres jóvenes, pero su administración en estos casos es muy discutible dado el riesgo de hepatotoxicidad grave (2,3).

Se sabe que puede producir con relativa frecuencia una elevación moderada de las transaminasas (4-6), probablemente sin trascendencia clínica. En otras ocasiones (3) más infrecuentes (0,5%), como en este caso, produce una hepatitis aguda que suele manifestarse a las 6-12 semanas del inicio del tratamiento (5), lo que obliga a suspenderlo. Al retirar el fármaco, en la mayoría de los casos el cuadro remite debiendo entonces prohibirse el uso posterior de flutamida. Los casos de fallo hepático fulminante son muy infrecuentes (3) y cursan como una hepatitis aguda grave con rápido deterioro clínico y analítico, produciendo ocasionalmente la muerte o requiriendo trasplante hepático. Se cree que quizás el mecanismo patogénico esté mediado por una reacción inmunogénica (7), aunque no se puede descartar algún papel hepatotóxico directo (4).

Tendremos la sospecha etiológica si existe un período de latencia desde el inicio del tratamiento de 6-12 semanas, tras descartar otras causas de hepatitis aguda y después de observar mejoría analítica al suspender el tratamiento (4). No está justificada éticamente (5) la reintroducción del fármaco para demostrar su papel etiológico y la biopsia no se suele realizar si el cuadro evoluciona favorablemente y la sospecha es alta, ya que no hay datos anatomopatológicos específicos (3).

Por último, es fundamental un control periódico de la función hepática en los primeros 4 a 6 meses del tratamiento en estos pacientes, debiendo siempre advertirles de que consulten en el caso de que aparezca astenia, náuseas, vómitos, ictericia o coluria. Probablemente la polémica se centra en qué hacer en los casos en los que sólo exista una elevación de las transaminasas que no supere 2 ó 3 veces el valor normal, ya que son frecuentes elevaciones discretas transitorias de las enzimas hepáticas durante los 6 primeros meses del tratamiento con normalización posterior sin necesidad de suspender el fármaco (3,6). Quizás en estos casos no sea estrictamente necesario suspender inmediatamente el tratamiento, aunque habrá que valorar la reducción de dosis (5) y se deberán hacer controles analíticos más estrechamente (probablemente semanales), suspendiendo el tratamiento si dichos valores empeoran o si se eleva la bilirrubina. Sin embargo, otros autores abogan por la suspensión del fármaco (4) siempre que se eleven las transaminasas.

Trabajo subvencionado en parte por el Proyecto de Investigación nº CM0300045 (Programa de Recursos Humanos y Difusión de la Investigación del Instituto de Salud Carlos III).

M. Vázquez Romero, L. Gil Grande, P. López Serrano, S. Alemán Villanueva, A. García Plaza

Servicio de Gastroenterología y Hepatología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid

 

1. Caballería E, Aragó JV, Sanchís A. Hepatotoxicidad por flutamida. Med Clin (Barc) 1994; 102: 434.

2. Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, Suárez F, Montero JL, Fraga E, et al. Fulminant liver failure associated with flutamide therapy for hirsutism. Lancet 1999; 353: 983.

3. Fernández Peña CM, Morano Amado LE, Montes Santiago J, Fachal C. Fallo hepático fulminante con evolución fatal inducido por flutamida. Med Clin (Barcelona) 1997; 108: 237-38.

4. Dourakis SP, Alexopoulou AA and Hadziyannis SJ. Fulminant hepatitis after flutamide treatment. J Hepatol 1994; 20 (3): 350-3.

5. Mena FJ, Goyeneche ML, Velicia R, González JM, Bellido J, Caro-Patón A. Hepatitis aguda colestásica secundaria a flutamida. Rev Esp Enferm Dig 1998; 90: 376-7.

6. Rodríguez Gómez SJ, Martínez Moreno J, Martín Arribas MI, Pérez Villoria A, De la Serna Higuera C, Betancourt González A. Fallo hepático fulminante inducido por flutamida. Rev Esp Enferm Dig 2000; 92: 411.

7. Pontiroli L, Sartori M, Pittau S, Morelli S, Boldorini R, Albano E. Flutamide-induced acute hepatitis: investigation on the role of immunoallergic mechanisms. Ital J Gastroenterol Hepatol 1998; 30: 310-4.