EDITORIAL

 

La iontoforesis en la administración ocular de fármacos: alcanzando la madurez

Drug administration with ocular iontophoresis: reaching maturity

 

 

Roy P.¹

¹ Hexamed Sarl. París (Francia).
E-mail: pierre.roy@hexamed.eu

 

 

La mayor parte de la investigación sobre liberación ocular de fármacos ha estado dirigida a los tejidos anteriores del ojo. Sólo recientemente, llevada por el crecimiento de las enfermedades que afectan al segmento posterior del ojo debido al envejecimiento de la población, la epidemia de diabetes y los nuevos aspectos del glaucoma, la investigación se ha centrado en la liberación de fármacos a los tejidos del segmento posterior.

En los últimos años, se ha conseguido un progreso significativo en la optimización de la liberación ocular de fármacos. La liberación de dosis terapéuticas de fármacos a los tejidos del segmento posterior del ojo, sin embargo, sigue siendo un reto importante.

Las formas de dosificación convencionales en oftalmología no consiguen una concentración de medicamento efectiva para combatir la degeneración macular asociada a la edad, la retinopatía diabética, el glaucoma y la retinosis pigmentaria. El tratamiento de estas enfermedades se ve entorpecido por la pobre penetración ocular de los medicamentos administrados por vía tópica o sistémica. Las inyecciones intravítreas, aparte de sus efectos adversos inherentes, tales como desprendimiento de retina, hemorragia, endoftalmitis y catarata traumática, requieren inyecciones frecuentes, que no siempre son bien toleradas por el paciente. Cualquier sistema de liberación farmacológica cuyo objetivo haya sido disminuir el ritmo de administración o reemplazar a las inyecciones ha ganado mucho interés en la comunidad científica.

Este reciente interés en la liberación de fármacos a la parte posterior del ojo ha estimulado un nuevo interés en la iontoforesis ocular, definida a grandes rasgos como la introducción de diferentes iones en los tejidos biológicos mediante la utilización de electricidad. Hace un siglo, Leduc demostró el uso potencial de corriente eléctrica para introducir sustancias a través de la piel. En ese mismo momento, Wirt experimentaba con la iontoforesis en Alemania y se publicaron hasta los años 50 muchos artículos de investigadores europeos, donde la técnica se había extendido, y más tarde de von Sallmann en los EEUU (1). La falta de estudios controlados y de detallados estudios de toxicidad ensombrecieron los éxitos anecdóticos comunicados y las técnicas no fueron muy estudiadas, hasta que se dió una especie de renacimiento en los años 80 cuando Maurice (2) estudió algunos de los aspectos mecanicistas de la técnica y lo que debería llamarse «iontoforesis focal», con el uso de altas densidades de corriente para reemplazar a las inyecciones intravítreas, lo que conllevó una cierta confusión en la mente de los médicos sobre la seguridad de la técnica. En la iontoforesis ocular, un electrodo donante que contiene la droga que debe ser liberada en el interior del ojo se pone en contacto con el ojo. Para completar el circuito eléctrico a través del cuerpo, un electrodo de retorno se localiza en otro punto de la superficie corporal.

Hay básicamente dos tipos de iontoforesis: la transcorneal y la transescleral. La iontoforesis transcorneal obtiene concentraciones altas mantenidas de fármaco en la córnea y en el humor acuoso, pero, debido al cristalino, prácticamente nada de fármaco alcanza el humor vítreo a través de esta vía de administración.

La iontoforesis transescleral es el método preferido para superar la barrera del cristalino y puede por ello reemplazar o suplementar a las inyecciones intravítreas. Sus ventajas son además un área de superficie mayor comparada con la córnea, una mayor tolerancia a la corriente y el hecho de que cualquier daño a la superficie corneal afectará inmediatamente a la visión.

A pesar de que la liberación iontoforética ha sido ampliamente estudiada para la administración transdérmica de compuestos, de la que se han comercializado varios productos, y de que los análisis detallados de los aspectos mecanicistas de los fenómenos de iontoforesis derivan de los estudios sobre tejidos cutáneos, la extrapolación de estos hallazgos a la iontoforesis ocular sigue siendo un reto, ya que la estructura de la esclera no puede ser comparada a la de la piel, el tiempo de aplicación está limitado por la tolerancia ocular y la ciencia de la farmacoquinética ocular aún está en pañales.

La iontoforesis se encuentra en la encrucijada de distintas ciencias, abarcando múltiples parámetros relacionados con el fármaco y su formulación, con el diseño del dispositivo y con la fisiología ocular, todos ellos en un patrón cambiante debido a la influencia de la corriente eléctrica en cada uno de dichos parámetros.

Primero, las características del fármaco, tales como su grado de ionización dependiendo del pH, su tamaño y forma molecular y su concentración, influirán en su transporte.

Se produce una competición entre todos los iones presentes en el dispositivo para llevar la carga aplicada, algunos de los cuales son introducidos en la formulación para evitar un cambio de pH inducido por la electrolisis del agua que podría conllevar potenciales quemaduras químicas. La iontoforesis puede también tener efecto sobre la organización del tejido mismo.

En segundo lugar, los aspectos del diseño del dispositivo, tales como el sitio de aplicación, la distancia del electrodo a la superficie ocular para evitar el camino de menor resistencia para la corriente induciendo altas densidades de corriente locales, la estructura del electrodo para evitar la formación de iones competitivos y la superficie de aplicación, proporcional a la cantidad de fármaco transferido, son también aspectos críticos.

Los sistemas transesclerales se benefician de la mayor tolerancia de la esclera a la corriente y también de la posibilidad de maximizar la superficie de aplicación para disminuir el tiempo de aplicación y la dosis potencial (tiempo x corriente) (3).

Casi todas las categorías terapéuticas han sido experimentadas con la iontoforesis: los antibióticos, los antivirales, los antifúngicos, los esteroides y los anti-inflamatorios no esteroideos, los agentes quimioterapéuticos y, más recientemente, varios tipos de construcciones de ácidos nucleicos.

Por otro lado, se ha publicado un número reducido de estudios clínicos, aunque prometedores. Hace pocos años, Iomed Inc (4) evaluó la tolerancia ocular de un aplicador de pequeña superficie puesto sobre la esclera y confirmó algunas de las limitaciones de la iontoforesis, el límite en el tiempo de aplicación y en la corriente, recalcando la necesidad de un diseño de dispositivo específico para superar dichas limitaciones. No comunicaron ellos ningún progreso posterior, sino otra compañía, Aciont Inc, experimentando con un diseño similar e intentando superar sus limitaciones adaptando la formulación del fármaco. Este abordaje conlleva un gran trabajo de regulación ya que el fármaco se modifica notablemente. Aciont no ha comunicado ningún estudio clínico por el momento. Por último, Eyegate Pharma Inc demostró el potencial de la electroforesis para el tratamiento de uveítis grave en un ensayo clínico piloto con 89 pacientes utilizando su sistema de primera generación. El resultado de un tiempo de aplicación de unos minutos para la liberación de metilprednisolona en un subgrupo de 17 pacientes con rechazo de trasplante fue publicado en 2004 (5) y resulta muy prometedor.

Un mejor conocimiento de las interacciones tisulares en el ojo durante la aplicación de la corriente eléctrica, junto con un mejor diseño de dispositivos y sondas de iontoforesis ocular adaptados al sitio de aplicación, conseguirán definitivamente una penetración intraocular eficiente de los fármacos y oligonucleótidos utilizando la iontoforesis ocular hasta conseguir sus respectivos niveles terapéuticos en los segmentos anterior y posterior del ojo.

La tecnología de la iontoforesis ocular ha alcanzado madurez en el aspecto del desarrollo de dispositivos. Es evidente que la iontoforesis ocular tiene potencial clínico e importancia como sistema liberador local para muchos fármacos, no sólo como adyuvante a las inyecciones locales y los implantes, sino también con el potencial de sustituirlos como tratamiento inicial o de mantenimiento.

Es cuestión de tiempo que la administración iontoforética llegue a ser una nueva herramienta con sitio propio en el limitado espectro de vías de administración de que disponen los médicos, como la tópica y las inyecciones o implantes, y pronto sea utilizada de rutina en el campo oftalmológico para proporcionar una mayor libertad en el tratamiento y/o prevención de las enfermedades oculares crónicas a través de una dosificación óptima del fármaco y de un mejor cumplimiento por parte del paciente/médico.

 

Bibliografía

1. Von Sallmann L. Iontophoretic introduction of atropine and scopolamine into the rabbit eye. Arch Ophthalmol 1943; 29: 711-719.

2. Maurice DM. Iontophoresis of fluorescein into the posterior segment of the rabbit eye. Ophthalmology 1986; 93:128-132.

3. Behar-Cohen FF, El Aouni A, Gautier S, David G, Davis J, Chapon P, et al. Transscleral Coulomb-controlled iontophoresis of methyprednisolone into the rabbit eye: influence of duration of treatment, current intensity and drug concentration on ocular tissue and fluid levels. Exp Eye Res 2002; 74: 51-59.

4. Parkinson TM, Ferguson E, Febbraro S, Bakhtyari A, Kin M, Mundasad M. Tolerance of ocular iontophoresis in healthy volunteers. J Ocul Pharmacol Ther 2003; 19: 145-151.

5. Halhal M, Renard G, Courtois Y, BenEzra D, Benhar-Cohen F. Iontophoresis: from the lab to the bed side. Exp Eye Res 2004; 78: 751-757.