CARTAS AL DIRECTOR

 

La proliferación celular (fase S) en carcinomas escamosos de pulmón. Aspectos clínico-biológicos

 

 

Sr. Director:

La proliferación celular constituye una interesante característica de los tumores malignos y puede determinar la aplicación de ciertas terapias. En los carcinomas no microcíticos de pulmón (CNMP) la proliferación se correlaciona inversamente con la diferenciación celular y la supervivencia, así como con ciertos genes que intervienen activamente en el ciclo celular. También algunos componentes de este último tienen interés clínico. Así, se ha visto que la expresión de la ciclina E, uno de los elementos reguladores del paso de la fase G1 a S, se asocia significativamente con una menor supervivencia de los pacientes afectos de CNMP¹ y que la ciclina A se correlaciona directamente con la fase de síntesis celular (fase S; FS) e inversamente con la diferenciación histológica, reflejando un peor comportamiento y evolución en todos los tipos histológicos de cáncer pulmonar². El interés clínico de la proliferación celular, está sujeto a controversia, pues si bien algunos grupos no han demostrado su valor como factor indicador de una peor evolución³, otros lo han comprobado en el subtipo escamoso y preferentemente en estadios iniciales⁴.

El objetivo del presente estudio ha sido analizar, en pacientes afectos de carcinomas escamosos de pulmón, las posibles correlaciones entre la proliferación celular, medida a través de la FS, y diferentes parámetros clínico-biológicos (clásicos y nuevos), con la finalidad de comprobar si alguno de ellos complementaba lo descrito hasta ahora en la literatura.

El grupo estudio incluyó 61 muestras de carcinomas escamosos de pulmón correspondientes a sendos pacientes (50 varones) de edades comprendidas entre 42 y 64 años (mediana 61). La ploidía y la FS se midieron mediante citometría de flujo (MVF, MTGM) (Becton Dickinson, Fascam. USA) en muestras en fresco y teñidas con yoduro de propidio. Otros parámetros analizados fueron las concentraciones citosóilicas de catepsina D, activador del plasminógeno tipo tisular (t-AP), cyfra 21.1, enolasa específica neuronal (NSE) y ácido hialurónico (AH), así como las de AH, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), oncoproteína erbB2, CD44s, CD44v5 y CD44v6 en las membranas celulares. Todos los resultados fueron expresados por mg de proteína, dosificada por el método de Bradford. También tuvimos presente el estadio clínico y grado histológico. El tratamiento de las muestras, así como los diferentes métodos empleados para la dosificación de los parámetros biológicos se han expuesto en otro estudio⁵. El análisis estadístico fue realizado con el programa BMDP3 y, dado que los diferentes parámetros no siguieron una distribución normal, hemos empleado pruebas estadísticas no paramétricas, así como la del chi cuadrado para la comparación de proporciones. Los resultados han sido expresados mediante el intervalo y la mediana. Un valor de p <0.05 se consideró estadísticamente significativo.

En los carcinomas escamosos los valores de la FS oscilaron entre 1.2 y 51.8% (mediana 15.4%, percentil 25: 9.9 y percentil 75: 25.4%) y se correlacionaron significativamente (p<0.05) con los del índice de DNA (r: 0.368). Cuando los tumores fueron clasificados en función de la FS, tomando como dintel de positividad la mediana de todo el grupo (>15.4%), pudimos observar, tal como se expone en la TABLA, que los casos FS+ mostraron mayores valores de IDNA (p:0.037), siendo, asimismo, más frecuentemente CD44v6 positivos (p:0.024) y estadio clínico III (p:0.031); también tuvieron tendencia a ser más frecuentemente aneuploides (p:0.069). Cuando consideramos como dinteles de positividad los valores de la FS correspondientes a los percentiles 25 y 75, pudimos ver que los carcinomas escamosos más proliferativos (>25.4%) cursaron con mayores valores de IDNA (i: 1.5-1.9 ; 1.7+/-0.1; mediana 1.76 vs i: 1.0-1.67; 1.22+/-0.29 ; mediana 1.1; p<0.0001) y fueron más frecuentemente y aneuploides (13/15 vs 9/15 ; p:0.0007) que los menos (<9.9%) proliferativos.

Nuestros resultados constatan la asociación entre una alta proliferación celular y la desdiferenciación celular reflejada por la aneuploidía y el IDNA, tal como ha sido descrito en la literatura. Este hecho adquirió mayor valor cuando se analizaron los grupos extremos en cuanto a fase S (percentiles 25 y 75), pues fueron las únicas diferencias observadas. Sabemos que, en los carcinomas no microcíticos de pulmón, la desdiferenciación celular es considerada como un indicador de peor comportamiento y evolución⁶, así como también en los estadios II y III de los carcinomas escamosos, mientras que en los otros subtipos histológicos su valor pronóstico es sustituido por la fase S⁷. Nosotros hemos observado también una relación entre los valores de la FS y el estadío clínico más avanzado (III) y sabemos que este último sigue siendo, a pesar de los numerosos parámetros biológicos analizados en los últimos años, el factor pronóstico más importante en la mayoría de los tumores, incluidos los no microcíticos pulmonares^7-8. Todo lo anterior permite explicar el valor práctico de la proliferación celular en la clínica diaria.

Otro hecho relevante fue la relación observada entre proliferación celular y la positividad para el CD44v6. Esta variante del CD44 está involucrada en la capacidad metastática de ciertos tumores, su expresión es mayor en los carcinomas escamoso que en los adenocarcinomas⁹, correlacionándose con la invasión linfática¹⁰, pero no con el grado histológico y estadio clínico¹¹. En relación con su posible valor como factor pronóstico, existen discrepancias en la literatura, pues, si bien ciertos grupos no lo constatan¹¹, otros señalan una relación directa¹⁰, incluso en el estadio I¹² o indirecta¹³ con un peor comportamiento y evolución. La relación entre CD44v6 y la proliferación celular ha sido descrita con el PCNA¹¹ y nosotros también la hemos constatado con la fase S, lo cual permite sugerir el posible interés fisiopatológico de esta molécula de adhesión y su/sus ligandos,

Nuestros resultados sugieren que la proliferación celular, en los carcinomas escamosos de pulmón, tiene poca repercusión sobre muchos parámetros clínico-biológicos, clásicos y modernos, estando asociada preferentemente y tal como han descrito otros grupos, a la desdiferenciaciòn celular, estadio avanzado y la positividad para el CD44v6.

 

Bibliografía

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A. Sánchez Salmón^I; J. Rodríguez^II; M.V. Folgueras^III; M.T. García Miralles^III; A. Ruibal^I

^IServicio de Medicina Nuclear. Hospital Clínico Universitario. Complejo Hospitalario Universitario Santiago de Compostela
^IIServicios de Cirugía Torácica
^IIIAnatomía Patológica II
Hospital Central de Asturias. Oviedo

 

 

Dirección para correspondencia
Dr. A. Ruibal Morell
Hospital Clínico
Servicio de Medicina Nuclear
Complejo Hospitalario Universitario
Bloque D
E-15706 Santiago de Compostela