Hemocromatosis no ligada al HFE

J. A. Solís Herruzo y P. Solís Muñoz

Servicio de Medicina del Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

INTRODUCCIÓN

La hemocromatosis hereditaria (HH), denominación utilizada por primera vez, en 1888, por v. Recklinghausen (1), es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, que se caracteriza por el depósito excesivo de hierro en el hígado, páncreas, corazón y otros órganos consecuencia de la absorción intestinal excesiva de este metal. En los órganos donde se acumula este exceso de hierro se producen lesiones responsables de las manifestaciones clínicas (cirrosis hepática, artropatía, insuficiencia cardiaca, arritmias, endocrinopatías, pigmentación de la piel, etc.). La búsqueda de su causa genética llevó primero al reconocimiento de su relación con el brazo corto del cromosoma 6, con la zona que codifica la molécula del HLA-A3 (2), y más tarde al reconocimiento del gen de la hemocromatosis, el HFE (3). En estos enfermos se identificaron inicialmente dos mutaciones en el gen de la HFE, la 845G→A (C282Y) y la sustitución 187G→C (H63D). La búsqueda de la mutación C282Y en el gen de la HFE en los enfermos con HH del norte de Europa ha mostrado que más del 80% de estos pacientes son homocigotos para esta mutación (4). En esos países, algunos de los no homocigotos C282Y son dobles heterocigotos C282Y/H63D. En estos mismos países, la frecuencia de la mutación C282Y en la población general es de 1 cada 100 habitantes en Irlanda y 1 cada 400 en los Estados Unidos (5,6). En países del sur de Europa, la frecuencia de esta mutación es menor. Por ejemplo, en Grecia no se encuentra ni en 1 de cada 100.000 habitantes (7). Se supone que esta mutación se produjo durante la edad de bronce en un celta que posteriormente se distribuyó por los países donde la penetración celta fue mayor (8).

La proteína HFE pertenece a la familia de las moléculas de clase 1 de histocompatibilidad HLA. Como ellas, es una glicoproteína de 343 aminoácidos que se sitúa en la membrana plasmática de algunas células. Está formada por tres asas extracelulares -α₁, α₂, α₃-, una porción transmembranosa y otra corta intracitoplásmica. Entre las asas α₁ y α₂ queda un espacio por el que interactúa con los receptores de la transferrina (9). El asa α₃ se forma por existir un puente tiol entre dos moléculas de cisteína. Este asa es fundamental para su unión no covalente a la ß2-microglobulina (ß₂MG) y para su expresión en la superficie de las células (10). En la actualidad se admite que esta proteína juega un papel importante en el metabolismo del hierro. Sin embargo, se desconoce el mecanismo exacto por el que actúa. Experimentos realizados en cultivos de células transfectadas con un plásmido de expresión de la HFE mostraron que disminuía el paso de hierro a las células y su contenido en hierro y ferritina pero aumentaba el número de receptores de la transferrina 1 (TfR1). Por ello, parecía que la HFE se comportaba como un regulador negativo de la función del TfR1 (11-13) y como un bloqueante del paso de hierro a las células. Se indicó que la HFE compite con la transferrina (Tf) en su unión con el TfR1 (14). Sin embargo, estos experimentos han sido criticados, ya que la sobreexpresión exclusiva de HFE es ineficaz, puesto que para que se exprese en la superficie de las células es necesaria la presencia de la ß₂MG. Cuando en las células se consigue la sobreexpresión de ambas proteínas, HFE y ß₂MG, el contenido celular en hierro y en ferritina aumenta de forma llamativa (15). Es decir, la HFE se comporta como un facilitador del paso de hierro a las células. De hecho, las mutaciones de HFE que afectan a la región por la que se une al TfR1 impide la internalización del complejo Tf/TfR1/HFE (16).

Se han propuesto dos mecanismos por los que la HFE regula la absorción intestinal de hierro. Uno de ellos se relacióna con el papel que se asigna a las células de las criptas duodenales como sensoras del contenido corporal de hierro. En la membrana basal de esas células se encuentra la HFE junto la ß₂MG y los TfRs. Cuando la Tf llega saturada de hierro, se incorpora al complejo HFE/ß₂MG/TfR y todo él se internaliza en un endosoma (17). La Tf libera el hierro que transporta en las células de las criptas duodenales. Estas células cuando maduran a enterocitos lo hacen como corresponde a una célula rica en hierro, es decir, reprimiendo la síntesis de todas las proteínas que favorecen el paso de hierro (Dcytb, DMT, ferroportina, hephaestin). En estas condiciones, disminuye la absorción intestinal de hierro (Fig. 1). Por el contrario, cuando la Tf transporta poco hierro, es también poco el hierro que puede ceder a las células de las criptas duodenales. Estas células, cuando maduran a enterocitos, lo hacen como células pobres en hierro. Es decir, aumenta la síntesis de todas las proteínas que favorecen el paso del hierro (Fig. 2) (revisado en 18). Más recientemente se ha propuesto que la síntesis de hepcidina, una hormona de origen hepático que frena la absorción intestinal de hierro, puede ser estimulada por la HFE, además de por las infecciones, el hierro, el TfR2 y la hemojuvelina (revisado en 19). El TfR2 y la HFE facilitan el paso de hierro a los hepatocitos y este sería el responsable de la inducción de la hepcidina. Por ello, la HFE normal frenaría la absorción intestinal de hierro tras inducir la síntesis de hepcidina.

La mutación C282Y supone la sustitución de la cisteína 282 por una tirosina. Ello causa una grave distorsión estructural de la molécula HFE. En concreto, impide que se forme el asa α₃ al desaparecer el enlace tiol que lo forma. Esta malformación molecular impide que, tras la síntesis de la HFE en el retículo endoplásmico, pueda unirse a la ß₂MG y con ella alcanzar la membrana plasmática de las células. La ausencia de esta proteína puede provocar el aumento de la absorción intestinal de hierro por cualquiera de los dos mecanismos menciónados: a) su ausencia en la membrana basal de las células de las criptas duodenales impide el paso de hierro a esas células. La carencia de hierro en estas determina que maduren aumentando las proteínas transportadoras de hierro y favoreciendo la absorción intestinal de este metal; y b) igualmente, la falta de HFE determina que disminuya la formación de hepcidina en el hígado y, en consecuencia, que aumente la absorción intestinal de hierro. De hecho, en los pacientes con HH se ha podido comprobar que la concentración de hepcidina en orina está muy disminuida (20).

La mutación H63D es muy frecuente en Europa, particularmente en España. Se calcula que el 22% de la población europea es heterocigoto para esta mutación, el 2% homocigoto y otro 2% doble heterocigoto en combinación con la C282Y (21). Es una mutación, incluso en estado homocigoto, que tiene escasa repercusión sobre la homeostasis del hierro. Sólo los pacientes con C282Y/H63D pueden presentar sobrecargas patológicas de hierro. En general se trata de sobrecargas moderadas y de baja penetrancia (22).

Aunque durante los últimos años se han descrito otras muchas mutaciones en el gen HFE, la significación clínica de estas es dudosa. La más frecuente es la S65C, que puede originar cierto grado de siderosis cuando se asocia con la C282Y, en especial si al mismo tiempo existe abuso alcohólico o algún otro factor que favorezca la sobrecarga de hierro (23). Otras mutaciones son la G93R, I105T (24), Q127H (25), V272L (26), Q283P (27), E168X, W169X (28), V68dT, P160dC (29), IV53 e IG-T (30).

A pesar del mejor conocimiento que actualmente tenemos de la HFE, aún hay numerosos pacientes en quienes la sobrecarga de hierro queda sin explicar. Esto es particularmente frecuente en el sur de Italia, donde hasta el 40% de los enfermos con HH carecen de esas mutaciones (4, 27,31). En España, la frecuencia de la HH asociada al HFE es similar a la de los países nórdicos (32). En otros países donde la población no es de origen europeo (Asia, África, etc.), la frecuencia de la mutación C282Y es excepciónal. Por esta razón se ha considerado que deben existir otros factores genéticos, además de los relaciónados con el HFE, que influyen en la aparición de la HH en países donde la población no es de origen celta. De estudios realizados en ratones que no expresan Hfe, se llegó también a la conclusión de que deben existir otros factores genéticos que conducen a la sobrecarga de hierro (33).

El estudio genético de pacientes con sobrecarga de hierro y sin la mutación C282Y, una vez excluidas las causas secundarias de sobrecarga de hierro (talasemia, anemias hemolíticas, hepatitis crónica virales, alcoholismo, administración oral o parenteral de hierro, transfusiones, porfiria cutánea tarda, anastomosis porto-sistémicas, etc.), ha llevado a la identificación de mutaciones en los genes de varias de las proteínas implicadas en la regulación del hierro del organismo. A estas nuevas formas de HH se las ha denominado HH de los tipos II a IV, reservando el tipo I para la HH asociada a la HFE.

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA TIPO II O HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA JUVENIL

En 1932, Bezançon y cols. (34) describieron en Francia el caso de un joven de 20 años que presentaba cirrosis hepática, infantilismo, insuficiencias endocrinas múltiples y que murió por insuficiencia cardiaca. Más recientemente, Goossens, en 1975 (35), y Lamon y cols., en 1979 (36), describieron casos similares.

En la actualidad se admite la existencia de una forma rara, grave, de hemocromatosis hereditaria que afecta a niños o adultos jóvenes, de menos de 30 años, de ambos sexos. Se presenta en sujetos de raza caucásica y procedencia europea (35,36) y se caracteriza clínicamente por que los pacientes presentan hipogonadismo hipogonadotropo, cardiomiopatía, hepatomegalia, cirrosis hepática y pigmentación melánica de la piel (36,37). Estos enfermos también pueden presentar hipotiroidismo con respuesta reducida a la TRH (35), insuficiencia suprarrenal (38,39) y descenso de la prolactina y de la hormona de crecimiento (40). A esta forma de hemocromatosis se la ha denominado hemocromatosis juvenil (HJ) o hemocromatosis hereditaria del tipo II. Está originada por una sobrecarga de hierro secundaria a una excesiva absorción intestinal de hierro (1-4 mg/día) (41). El trastorno se hereda de forma autonómica recesiva (36,37) y no está relaciónada con el gen HFE del receptor 2 de la transferrina o de la ferroportina. En la actualidad se sabe que bajo un mismo fenotipo se ocultan defectos genéticos diferentes. En la mayoría de los casos, la HJ está ligada al cromosoma 1q, es lo que se ha denominado hemocromatosis tipo IIa. En una minoría de casos, la enfermedad está ligada al cromosoma 19, es la hemocromatosis tipo IIb.

Las primeras mutaciones identificadas fueron las relaciónadas con el cromosoma 19, donde se localiza el gen HAMP que codifica a la hepcidina (hepatic bactericidal protein). Esta es un pequeño péptido de 25 aminoácidos que posee propiedades antimicrobianas y que es producida por los hepatocitos en respuesta a la inflamación, a la sobrecarga de hierro y a la interleuquina 6 y disminuye en la hipoxia o cuando aumentan las necesidades de la eritropoyesis (42-45). El gen de la hepcidina, que posee tres exones y dos intrones, codifica un polipéptido de 83 aminoácidos precursor de la hepcidina madura. Esta se forma por separación de los 25 aminoácidos del extremo carboxílico (43). Su expresión genética está regulada por los factores de transcripción C/EBPα y el HNF4 (Hepatocyte Nuclear Factor 4) (46), pero no por las proteínas reguladoras del hierro (IRPs, iron-regulatory proteins). El ARN mensajero (ARNm) de la hepcidina carece de elemento de respuesta al hierro (IRE, iron responsive element) (47). Su función es la de impedir el paso de hierro a través de las células intestinales (43,48) y la salida del que almacenan los macrófagos (49). El mecanismo por el que ejerce esos efectos es desconocido. Se han propuesto dos mecanismos diferentes. Nicolas y cols. (50) sugirieron que la hepcidina interactúa con el complejo transferrina-receptor de transferrina-proteína HFE de las células entéricas de las criptas duodenales favoreciendo la entrada de hierro a través de la pared basal de esas células. Consecuencia de ello es que estas células ricas en hierro maduran a enterocitos reprimiendo la expresión de las proteínas implicadas en la absorción intestinal de hierro. Por el contrario, Frazer y Anderson (19) han propuesto como mecanismo alternativo un efecto directo sobre las proteínas implicadas en el paso del hierro a través de los enterocitos. En este sentido se ha comprobado que la hepcidina se une a la ferroportina 1 de los enterocitos maduros del duodeno, la internaliza y la inactiva (51). En consecuencia, se frena la absorción intestinal de hierro (Fig. 3). Cualquiera que sea el mecanismo de actuación de la hepcidina, su ausencia favorece la absorción intestinal de hierro y la salida del que se encuentra retenido en las células del sistema retículo endotelial (SRE). Esto es lo que se encuentra en todas las situaciones en las que esta hormona hepática está disminuida (dieta pobre en hierro, hemorragia, hipoxia, hemocromatosis de los tipos I, II III, etc). Por el contrario, su aumento (inflamaciones, infecciones, sobrecargas exógenas de hierro, adenomatosis hepática (52), etc.) se sigue de un descenso de la absorción intestinal de hierro y de la retención de este en las células del SER. En el caso de las inflamaciones e infecciones, se produce un aumento de la síntesis hepática de hepcidina (52) lo que se traduce en una disminución de la absorción intestinal de hierro (53,54), en la retención del hierro en los macrófagos (55) y en la producción de anemia (45,53,56).

En algunos pacientes con HJ se han hallado diversas mutaciones en el gen HAMP (57,58). En una familia portuguesa, se ha descrito el cambio G→A en la secuencia +14 del extremo 5' no traducido (5'-UTR), lo que crea una nueva secuencia AUG que frena la traducción del ARN mensajero de la hepcidina normal y, probablemente, da lugar a la formación de un nuevo péptido anormal, inestable y degradable (59). Otras mutaciones descritas han sido la R56X, que crea un "stop codon", la deleción de guanina 93, la 175G→C (R59G), que impide la activación de prohepcidina en hepcidina por convertasas (60), particularmente por la furina, y la 212G→A (G71D), que altera la estructura y función de este péptido (61).

En la mayoría de los pacientes con HJ, el trastorno está ligado al cromosoma 1q (57), pero el gen responsable ha permanecido desconocido hasta muy recientemente. En 2004, Papanikolaou y cols. (62) publicaron los resultados de un estudio exhaustivo del cromosoma 1q y descubrieron un locus de función previamente desconocida, el LOC148738, que estaba relaciónado con la HJ. El gen responsable fue inicialmente denominado HFE2 y, más recientemente, HJV. En este gen, formado por cuatro exones separados por tres intrones, hallaron numerosas mutaciones, pero había una, la G320V, que estaba presente en todos los enfermos con HJ de origen griego, canadiense y francés (62). Este gen codifica una proteína de 426 aminoácidos que ha recibido el nombre de hemojuvelina. En su molécula se han identificado diversas regiones, una corta transmembrana, un péptido de señal, una v-Willebrand-like, otra RGD por la que se relacióna con las proteínas de la matriz extracelular y otra de unión a receptores (62). No se conoce el mecanismo de actuación de la hemojuvelina, pero parece íntimamente ligado al de la hepcidina. Se sabe que no es el receptor de la hepcidina (62), ya que no se expresa en los órganos sobre los que actúa la hepcidina (intestino, bazo) (62). Cuando existen mutaciones en el gen HJV, disminuye la presencia de hepcidina en orina, (62). En la HJ, la hepcidina urinaria está muy disminuida a pesar de que el hierro corporal esté muy aumentado. Por ello se piensa que la hemojuvelina es una proteína moduladora de la hepcidina, de manera que los descensos o la inactividad de la primera se traducen en descensos de la última. Estos descensos serían los responsables del aumento de la absorción intestinal de hierro y de la sobrecarga de hierro que existe en los enfermos con HJ (62).

Desde la primera descripción realizada por Papanikolaou y cols. (62), otros muchos autores han confirmado la presencia de la mutación 959G→T (G320V) en los pacientes con HH tipo IIa y han hallado algunas otras. Huang y cols. (63) describieron las mutaciones 962G→A, 963C→A (C321X), 18G→C (Q6H) y 842T→C (I281T). Las dos primeras determinan la finalización prematura de la transcripción y la tercera compromete a la región del péptido de señal. Lee y cols. añadieron a esas mutaciones la 238T→C (C80R), la 302T→C (L101P), la 665T→A (I222N) (64) y la C321W (65). Lanzara y cols. también confirmaron la mutación G320V, pero identificaron otras 17 mutaciones nuevas. Casi todas ellas se localizaban en los exones 3 y 4, preferentemente en la región molecular correspondiente a la región similar a v-Willebrand (66), y varias de ellas determinaban la finalización de la transcripción. Entre esas mutaciones había una deleción de 13 pares de bases (CGGGGCCCCGCCC) de la que se puede esperar que dé lugar a un fenotipo nulo. En otro enfermo hallaron dos mutaciones, la 220delG, que crea una señal de fin de transcripción en 113, y la 806-807insA que lleva al truncado de la molécula en la posición 331 y a la formación de una molécula de 310 aminoácidos. La mutación 1153C→T (R385X) origina una proteína a la que le faltan los 42 aminoácidos del extremo carboxílico, precisamente los que corresponden a su región transmembrana. La mutación 295G→A (G99R) afecta a la región RGD, al igual que la mutación G99V, ya publicada por Papanikolaou y cols. (62). Alrededor de esta misma región se sitúan las mutaciones 253T→C (S85P) y 302T→C (L101P).

Los enfermos deben ser diagnosticados y tratados cuando la enfermedad no esté aún muy avanzada. Al igual que en la HH ligada a la HFE, el tratamiento se basa principalmente en un programa intenso de sangrías periódicas (67). Incluso en presencia de cardiopatía e insuficiencia cardiaca y arritmias, se puede lograr la recuperación de los enfermos con este tratamiento (36,68,69). La combinación de sangrías con desferrioxamina puede ser útil cuando la cardiomiopatía es grave y pone en riesgo la vida del enfermo (68). Se han publicado casos en los que el trasplante cardiaco fue salvador (40,68,70). Como se pudiera esperar, el contenido hepático en hierro disminuye claramente con las sangrías y en algunos casos se ha comprobado que también disminuye o desaparece la fibrosis (36,39). No hay constancia de que en estos enfermos exista un aumento del riesgo de desarrollar un cáncer de hígado, aunque es lógico esperar que sí exista. De hecho, también en estos enfermos se han descrito focos de hepatocitos carentes de hierro (70).

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA DEL TIPO III ASOCIADA AL RECEPTOR 2 DE LA TRANSFERRINA

En algunos pacientes con sobrecarga de hierro en quienes se pudo descartar la existencia de mutaciones en el gen HFE o su carácter secundario a otras enfermedades, el estudio genético demostró que existía alguna mutación homocigota en el gen del receptor 2 de la transferrina (TfR2). Varias de las familias en las que se descubrieron estas mutaciones procedían del sur de Italia (71-74), pero también se han identificado en Japón (75), Portugal (76) y en el norte de Francia (77).

Las características de estos enfermos son muy variadas, pero pueden ser similares a las de los pacientes con hemocromatosis clásica, del tipo I. No obstante, es frecuente que presenten sintomatología a edades más tempranas, incluso antes de los 30 años, (74,76,77), que existan manifestaciones cardiacas (74), hipogonadismo hipogonadotrópico (74,76), artralgias, hiperpigmentación de la piel y cirrosis hepática. El cuadro puede recordar al de la hemocromatosis juvenil o tipo II.

El TfR2 es una glicoproteína transmembrana que posee una larga porción extracelular. El 60% de los aminoácidos de esta región molecular es similar a la porción extracelular del receptor 1 de la transferrina (TfR1). Es una zona a través de la cual establece contacto con la transferrina (Tf) portadora del hierro (78), si bien es cierto que con menor afinidad que la TfR1 (79,80). Existen discrepancias sobre su posible unión a la proteína HFE (81,82). Se expresa preferentemente en las células hepáticas (82), pero también se ha identificado en las células de las criptas duodenales (83). La principal vía de entrada del hierro en las células es a través de la unión de la Tf portadora del hierro a los TfR. Esta unión es modificada por la HFE. La Tf diférrica, el TfR, la HFE y la ß₂MG forman un complejo que se internaliza en la célula por endocitosis. En el pH ácido del endosoma, se libera el Fe³⁺ unido a la Tf y de aquí el hierro es transportado al citoplasma mediante la actuación de una reductasa (Fe³⁺→ Fe²⁺) y del transportador de metales divalentes, DMT1 (revisado en 84). La Tf y el TfR vuelven a la superficie celular para su reutilización.

En 1999, Kawabata y cols. (78) clonaron el gen del TfR2 y mostraron que de él se formaban dos transcritos, el TfR2-α y el TfR2-β. El primero es el que tiene gran homología con el TfR1 y su producto se expresa en la superficie de algunas células y participa en la regulación del metabolismo del hierro. El TfR2-β origina una proteína más pequeña que permanece dentro de las células. En la regulación de la expresión del gen TfR2 no interviene el hierro, ya que en su ARNm carece del elemento IRE (82).

Los estudios genéticos realizados hasta ahora han permitido identificar las siguientes mutaciones: 84-88insC (E60X) (72), R105X (77), 515T→A (M172K) (72), Y250X (71,85), Q317X (74), deleción 1780_1791del (AVAQ 594-597) (75,73) y 2069A→C (Q690P) (76,86). Algunas de estas mutaciones (E60X, R105X, Q317X) dan lugar a una secuencia de detención de la transcripción, por lo que la proteína deja de expresarse.

Por lo que hasta ahora sabemos sobre la función de este receptor, es difícil entender cómo su desaparición o la pérdida de su actividad pueden conducir a una mayor absorción intestinal de hierro y a una sobrecarga de hierro. Sin embargo, su responsabilidad en el trastorno ha sido demostrada en ratones con deleciones en el gen tfr2 en los que también se desarrolla una sobrecarga de hierro (87).

Hay dos posibles mecanismos hipotéticos para explicar que los defectos en el TfR2 o en el HFE, ambos implicados en el paso del hierro a las células, pueda conducir a una sobrecarga de hierro por una mayor absorción intestinal de hierro. Una de ellas se basa en el papel de las células de las criptas del duodeno en la regulación del hierro corporal (83). La otra se apoya en el papel del HFE, la hemojuvelina y el TfR2 en la regulación de la síntesis o de la función de la hepcidina (74). Una vez el hierro en el organismo, su paso a las células se encuentra facilitado por los TfR1, que en esta enfermedad siguen presentes (87).

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA TIPO IV. ENFERMEDAD DE LA FERROPORTINA

Desde hace años se conoce que los habitantes de las Islas Salomón presentan frecuentemente una sobrecarga anormal de hierro (88). Durante el estudio de 81 familiares vivos de una gran familia de origen melanesio, se hallaron 31 miembros que presentaban signos de sobrecarga de hierro. Entre las características de estos sujetos destacaba el que el trastorno se heredaba de forma autonómica dominante y que en ellos se pudo excluir la participación del gen HFE (88).
En 1999, Pietrangelo y cols. (89) estudiaron 53 miembros de una familia italiana en la que varios de ellos presentaban signos de sobrecarga de hierro sin que existieran mutaciones en el gen HFE. Otros autores han descrito familias similares en diversos países (Holanda, Canadá, Italia).

Las características de esos pacientes eran similares entre sí y diferentes a las de los pacientes con hemocromatosis ligada al HFE. La enfermedad se transmite de forma autosómica dominante. En estos enfermos es común que la tasa de ferritina en sangre esté muy elevada, sin que este aumento se acompañe con una saturación paralela de la transferrina. En algunos casos, esta se encuentra incluso normal o poco elevada (89-92). La hemoglobina puede estar disminuida en mujeres jóvenes. Esta desproporción entre las tasas de ferritina sérica y la saturación de transferrina es especialmente marcada en las fases iniciales de la enfermedad. La biopsia hepática confirma que existe una gran cantidad de hierro depositado en el hígado, tanto en los hepatocitos como en las células del sistema retículo endotelial, concretamente en las células de Kupffer y en los macrófagos de los espacios portales (90,92,93). En las fases tempranas de la enfermedad, el hierro se deposita preferentemente en las células de Kupffer, pero a medida que avanza el proceso, aumenta la siderosis en los hepatocitos. En estos casos no se observa el predominio periportal de la siderosis hepatocitaria habitual en la hemocromatosis clásica. Por el contrario, el hierro se distribuye de forma homogénea por todo el lobulillo. En cualquier caso, esta siderosis es bien tolerada y la fibrosis hepática es leve o inexistente (90,91,93,94). Esta sobrecarga de hierro puede tratarse mediante sangrías periódicas y la tolerancia puede ser normal. Sin embargo, algunos pacientes no las toleran y desarrollan anemia cuando aún la ferritina sérica se encuentra elevada (90,92).

En todos los pacientes descritos con esta enfermedad se pudo descartar que existiera alguna mutación en el gen HFE o que la sobrecarga de hierro fuera secundaria a otras enfermedades.

El estudio del gen de la ferroportina-1 (FP-1), también denominado SLC11A3, IREG1 y MTP1, ha mostrado que en él existen diversas mutaciones. Njajou y cols. (95) hallaron en una familia holandesa la mutación 430A→C en el exón 5 (N144H). Arden y cols. (88), en familiares de origen melanesio, identificaron una mutación similar, la 431A→C (N144T). En la amplia familia italiana estudiada por Pietrangelo y cols. (89), Montosi y cols. (96) descubrieron en el exón 3 la mutación A77D. A su vez, Wallace y cols. (93), Devalia y cols. (90), Cazzola y cols. (97) y Reotto y cols. (91), en poblaciones de países diferentes, hallaron en una región del exón 5 que contiene tres TTG repetidos una deleción de tres pares de bases (485_487delTTG). Esta mutación determina la pérdida de una de las tres valinas existentes en las posiciones 160 a 162 (V162del) de la FP1. Este triplete de valinas está muy conservado en las especies (98) por lo que se supone que debe jugar un papel importante en la fijación o transporte del hierro. Otras mutaciones descritas son la 190T→C (Y64N) (99), la 774A→G (D177G), la 850G→T (E182H) y la 1272G→T (G323V) (100). Jouanolle y cols. (92) encontraron una mutación en el exón 8 que da lugar al cambio G490D entre las hélices 8 y 9 de la FP1. Este cambio debe alterar el empaquetado y estructura de la molécula. Aunque Njajou y cols. (95) propusieron que esas mutaciones aumentarían la capacidad funcional de la FP1, la mayoría de los autores coinciden en que provocan la pérdida de su función (88,96).

El gen de la FP-1, situado en el cromosoma 2q32, responde a la inflamación, a la hipoxia y a las demandas de hierro por la médula (101-103). Su ARNm posee un IRE en su región 5'-UTR (104). A este elemento se fija una IRP (Iron-Regulatory Protein). La expresión de este ARNm en presencia de hierro es contraria a lo que se pudiera esperar en un ARNm que posee el elemento IRE próximo al extremo 5' de la región UTR. En todos los ARNm que tienen el IRE en la zona menciónada, la presencia de hierro determina el aumento de su expresión (105). Este es el caso de la ferritina (18). Por el contrario, el ARNm de la FP1, en presencia de hierro, disminuye su expresión y aumenta en las situaciones de deficiencia de hierro (106). No se conoce la causa de este comportamiento anómalo del ARNm de la FP1. La FP-1 se sitúa en las membranas celulares a las que atraviesa en hasta 9 puntos diferentes (90). Aunque las mutaciones menciónadas se reparten por toda la molécula de la FP-1, la mayoría de ellas se sitúan entre la primera y la cuarta región transmembranosa, en las hélices extracelulares 1 y 3. Se ha supuesto que a través de esas hélices, la FP1 establece relaciones funcionales con la apotransferrina, ceruloplasmina o hephaestin (107). No se conoce con precisión cuál es su función, pero se cree que es fundamental para permitir la salida del hierro de las células del SRE. Estas células juegan un papel fundamental en la reutilización del hierro procedente de la destrucción de los hematíes viejos. La pérdida de su función determina la retención de hierro en esas células y la posible carencia de hierro para la eritropoyesis. Secundaria a esta carencia se produciría un aumento de la absorción intestinal de hierro (108). No está aún claro por qué la malfunción de esta proteína repercute sobre la salida del hierro de las células del SER pero no impide que el hierro pase a través de las enterocitos duodenales (109). Es posible que ello se deba a que el flujo de hierro a través del SER es mucho más intenso que el que existe en los enterocitos (110). Por ello, un defecto en la FP1 tiene más repercusión sobre el SER que sobre el intestino.
Aunque estos pacientes han sido tratados habitualmente mediante sangrías periódicas, algunos han cuestionado su necesidad. A pesar de que el grado de sobrecarga de hierro puede ser muy importante, en general, el exceso de hierro se tolera muy bien y no suele haber lesiones orgánicas importantes. Por otro lado, algunos enfermos no toleran las sangrías (90,92) y desarrollan anemia a pesar de que la ferritina sérica permanezca aún elevada. Se recomienda que, si se recurre a las sangrías para reducir los excesos de hierro, estas se realicen con precaución y con controles frecuentes de la hemoglobina y del hematocrito.

OTRAS HEMOCROMATOSIS HEREDITARIAS

Atransferrinemia congénita

En 1961, Heilmeyer y cols. (111) describieron el caso de una joven que presentaba anemia hipocrómica grave, acompañada de sobrecarga generalizada de hierro. Posteriormente, se han descrito otros 8 casos similares en Eslovaquia (112), Japón (113), México (114,115), Francia (116), Islas Samoa (117) y EE.UU. (118). Todos estos pacientes tenían características clínicas similares. Presentaban anemia hipocrómica, sideropénica, grave, refractaria desde la infancia asociada a intensa siderosis hepática y de otros órganos. Algunos de ellos tenían propensión por las infecciones (111) y dos fallecieron por neumonía (111,115). El hierro en sangre suele estar muy descendido, pero la tasa de ferritina sérica está muy elevada (2000-8000 µg/L). La tasa en sangre de transferrina (Tf) es muy baja o no se detecta (118). En enfermos en quienes se realizó una biopsia hepática se halló una intensa siderosis hepática que comprometía tanto a los hepatocitos como a las células de Kupffer (118). En algunos casos, existían grados variables de fibrosis hepática (117). Otros órganos también pueden estar comprometidos por la siderosis (miocardio, páncreas, tiroides, riñones), pero la médula ósea, por el contrario, carece de hierro.

Un cuadro patológico similar se ha encontrado en ratones con atransferrinemia. En estos ratones se ha identificado una mutación en el gen de la Tf (119,120). Disponemos de pocos estudios genéticos de esta enfermedad en el hombre. La enfermedad se transmite de forma autosómica recesiva. Beutler y cols. (118) encontraron en su enferma dos mutaciones en el gen de la Tf, una en el exón 5 y otra en el 12 (doble heterocigoto). La primera consistía en la deleción 562_571 seguida de la duplicación 572_580 que representaba un punto de interrupción de la transcripción. La segunda mutación suponía la sustitución 1429G→C (A477P) que probablemente determinaba la síntesis de una Tf inestable. En otro paciente se identificó la mutación 1180G→A (E394K) (121) y en la paciente eslovaca, se encontró la mutación homocigota 229G→A en el exón 3 (D77N) (122).

La función de la Tf es la de transportar el hierro por el plasma y entregarlo a la eritrona y a otros tejidos. Su ausencia determina que se desarrolle anemia grave por carencia de hierro (113). Secundario a la anemia se produce un aumento de la absorción intestinal de hierro y su depósito en los tejidos (118).

El tratamiento de este trastorno consiste en la infusión periódica de apoTf por vía intravenosa (113) o de plasma fresco normal (118). Para controlar la sobrecarga de hierro se han realizado sangrías precediendo a la infusión del plasma (118) y se ha administrado desferrioxamina (112).

Aceruloplasminemia hereditaria

En 1987, Miyajima y cols. (123), en Japón, comunicaron una paciente de 52 años que presentaba diabetes, degeneración de la retina, síntomas extrapiramidales y ausencia completa de ceruloplasmina en el suero. Poco después, se publicaron casos similares en Irlanda y Japón (124,125) en quienes la ceruloplasmina (CP) en sangre era indetectable. El gen de la ceruloplasmina, que se localiza en el cromosoma 3q23-q24 (126), posee 20 exones y codifica una proteína de 1046 aminoácidos (127). En él se han identificado diversas mutaciones asociadas a la pérdida de función o a la desaparición de la CP en plasma (128,129). Desde entonces, se han descrito muchos otros pacientes con este mismo trastorno, la mayoría de ellos en Japón, pero también algunos en la población caucásica (124,130-132). La enfermedad sigue un patrón de herencia autosómica recesiva.

Los estudios genéticos han descubierto numerosas mutaciones, en ocasiones, en forma de homocigotos, otras en forma de dobles heterocigotos. Frecuentemente, la mutación crea un punto de interrupción de la transcripción, por lo que la CP sintetizada es anormal, inactiva y destinada a su degradación (128,129,131-133). Harris y cols. (128) hallaron en su enfermo una inserción de 5 pares de bases lo que provocaba la formación de una proteína truncada. Las mismas consecuencias tenía el cambio G→A en la secuencia correspondiente al aminoácido 991 que encontraron Yoshida y cols. (129). En el caso descrito por Bosio y cols. (131), se hallaron dos mutaciones. La primera consistía en el cambio 436C→G (Q146E) y la segunda en la inserción de una adenina en la posición 2917. Esta última provocaba la interrupción de la transcripción y la formación de una proteína truncada en el aminoácido 983. En la zona ausente se encuentran precisamente los lugares por los que el cobre se fija a la apoceruloplasmina y esta adquiere actividad ferroxidasa. Okamoto y cols. (133) describieron también una inserción de una adenina en el exon 3, en la zona correspondiente al aminoácido 184 y que se traduce por una interrupción precoz de la transcripción. En el paciente descrito por Loréal y cols. (132), hallaron en un alelo la deleción de dos pares de bases en el exon 11, con lo que se creaba una señal de interrupción de la transcripción (TGA) en el codon 632. En el otro alelo encontraron el cambio 694T→A (TAT→TAA) que provoca también el cese de la transcripción.

Estos pacientes, cuando presentan síntomas, suelen estar en la cuarta o quinta década de la vida y muestran alteraciones neurológicas que incluyen la demencia, la disartria y la distonia (123-125). Es frecuente que se encuentre degeneración de la retina y diabetes mellitus dependiente de la insulina (125). Todas estas manifestaciones son consecuencia del depósito de hierro en el sistema nervioso central, principalmente en los núcleos de la base, retina y células ß del pancreas. La biopsia hepática suele demostrar la existencia de una intensa siderosis (hierro hepático >1500 µg/g) que compromete tanto a los hepatocitos como a las células del SRE (134). A pesar de esta sobrecarga de hierro y de la elevación de la tasa de ferritina sérica, en la mayoría de los pacientes no es habitual que exista fibrosis ni necrosis hepatocelulares. Por el contrario, es frecuente que presenten hiposideremia, anemia normocítica y normocrómica originada porque el hierro no se fija a la transferrina y no alcanza a la médula eritropoyética (123,134). La absorción intestinal de hierro aumenta de forma secundaria a la anemia, ya que en los enterocitos se encuentra la hephaestin que posee una estructura similar a la ceruloplasmina y su mismo papel oxidante del hierro (135).

La CP es esencial para la oxidación del Fe²⁺ en Fe³⁺ (136,137), para que pueda salir de las células y para que la Tf pueda transportar el hierro hasta los órganos donde es necesario (138). En ausencia de CP, el hierro no sólo no puede ser transportado por la Tf sino que no puede salir de las células del SRE (136,139,140) y queda retenido en ellas. Además, el Fe²⁺ presente en el plasma, no unido a la Tf, se deposita en los tejidos (hígado, páncreas, etc.), al igual que ocurre en la atransferrinemia y en la hemocromatosis clásica cuando la saturación de la Tf alcanza el 100%. En los hepatocitos cargados de hierro disminuye la expresión del TfR1 y del DMT1, ya que sus ARNms poseen en su extremo 3' un elemento IRE y su expresión es disminuida por el hierro a través de la proteína IRP (141). Las lesiones neurológicas son producidas por el depósito de hierro preferentemente en los astrocitos. La CP no puede atravesar la barrera hematoencefálica, pero normalmente es sintetizada por esas células. En la aceruloplasminemia, los astrocitos no sintetizan CP y se produce la retención de hierro en esas células (142).

La aceruloplasminemia se puede confundir con la enfermedad de Wilson, pero se diferencia de esta por las tasas séricas de ferritina que están muy elevadas, por existir diabetes dependiente de la insulina y en que la resonancia magnética indica que hay un exceso de hierro en los ganglios de la base. De la hemocromatosis se diferencia porque la saturación de la Tf es baja al igual que la tasa sérica de hierro. Esta diferenciación es importante para evitar las sangrias. Algunos pacientes, han sido tratados con deferroxamina subcutanea (2 g/dia; 5 dias/semana) (132). Con ello se logro el descenso de la ferritina sérica, del depósito de hierro hepático y la estabilización de la diabetes, pero en ocasiones se tuvo que interrumpir por agravamiento de la anemia. Los depósitos de hierro en el sistema nervioso no se modificaron.

Sobrecarga de hierro por mutación de la H-ferritina (HH tipo V)

Hasta ahora se ha publicado una única familia japonesa con sobrecarga de hierro originada por una mutación de la subunidad H de la ferritina (143). Las mutaciones en la subunidad L dan lugar al síndrome de hiperferritinemia hereditaria-cataratas en el que no existe sobrecarga de hierro (144-146).

En 2001, Kato y cols. (143) describieron una familia japonesa en la que cuatro de los ocho miembros estudiados presentaban hiperferritinemia. En algunos de ellos, Además, se pudo comprobar que existía hipersideremia, aumento de la saturación de la transferrina y acumulación de hierro en los tejidos. La biopsia hepática mostró que la siderosis se distribuía por los hepatocitos de las áreas 1 y 2 del lobulillo hepático. Se descartaron otras causas de sobrecarga de hierro, incluidas las mutaciones del HFE, TfR2 y la aceruloplasminemia. El estudio del ARNm de las subunidades L y H de la ferritina mostró que el primero era normal pero que el segundo presentaba una mutación puntual, heterocigoto, en la posición 49, correspondiente al asa 5' IRE por la que una A estaba sustituida por una U (A49U). El estudio del ADN genómico demostró que existía la mutación 49A→T. Este cambio se halló exclusivamente en los familiares con hiperferritinemia, por lo que la mutación parecía trasmitirse de forma autosómica dominante. Esta mutación en la zona indicada confiere una mayor afinidad de las IRP por el elemento IRE y, por ello, la supresión de la traducción del ARNm de la H-ferritina. Por el contrario, la proteína IRP, que se une firmemente al ARNm de la H-ferritina, lo hace menos al ARNm de la L-ferritina, lo que se traduce en un aumento de la expresión de esta segunda subunidad (143).

La H-ferritina tiene función ferroxidasa la cual es necesaria para que el Fe³⁺ pueda incorporarse a las cápsulas que forma la L-ferritina (147). La mutación A49U condiciona que disminuya la incorporación del hierro a la L-ferritina (143) y que este metal se acumule en el citoplasma de las células. Los ratones que no expresan la H-ferritina mueren en fase embriónica por acumular un exceso de hierro en el organismo (148). En el síndrome de hiperferritinemia-cataratas no hay sobrecarga de hierro a pesar de que también hay un marcado aumento de L-ferritina (144). Ello se debe, probablemente, a que la H-ferritina es normal y conserva su acción ferrooxidante.

Sobrecarga de hierro en África subsahariana (siderosis de los bantúes)

Desde hace más de 70 años es conocido que entre los africanos subsaharianos es muy frecuente la sobrecarga de hierro (149,150). En algunas zonas rurales, la frecuencia de esta alteración supera al 10% de toda la población (151). En las zonas urbanas y entre los negros americanos también se ha comprobado que la sobrecarga de hierro es frecuente (152,153). Históricamente, esta sobrecarga de hierro fue atribuida al consumo de dietas muy ricas en hierro. Concretamente, a la bebida de cervezas fermentadas en recipientes de hierro no galvanizado (154). Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado que, además de este factor dietético –que no existe en la actualidad en la población urbana de las ciudades de África–, debe existir un factor genético, no relacionado con el HFE, que está implicado en la patogenia de esta sobrecarga de hierro (151,154,155). Mientras que los heterocigotos de este factor necesitan que exista una dieta rica en hierro para que se desarrolle la sobrecarga de hierro, los homocigotos pueden presentar este problema aún en ausencia de tales dietas. Estudios realizados entre la población negra americana han llegado a las mismas conclusiones (153). Hasta ahora no se ha identificado el gen que se sospecha que está implicado en la patogenia de esta enfermedad.

La sobrecarga de hierro compromete inicialmente a las células del SRE, tanto del hígado como de la médula o del bazo (155,156). Por ello, en las primeras fases de la enfermedad, la biopsia hepática muestra que el depósito de hierro compromete preferentemente a las células de Kupffer y no se reconoce el típico gradiente de hierro que existe en otras formas de hemocromatosis (151). En las fases más avanzadas de la enfermedad, el hierro se deposita también en los hepatocitos, se encuentran grados variados de fibrosis y puede desarrollarse cirrosis (157) e incluso carcinoma hepatocelular. Además, hay un exceso de hierro en el corazón, pulmones, bazo y otros órganos (153,157). Como ocurre en otras sobrecargas de hierro que comprometen preferentemente al SRE, la saturación de la transferrina puede ser normal o estar poco elevada. Las características de esta sobrecarga de hierro recuerdan a lo que ocurre en la enfermedad por FP1. Recientemente se ha identificado una mutación en el gen de la FP1 en la población subsahariana y en la negra americana que pudiera explicar esta enfermedad (158).

En conclusión, durante los últimos años se han identificado nuevas mutaciones en los genes que codifican diversas proteínas implicadas en el metabolismo del hierro que justifican algunas de la hemocromatosis hereditarias no relacionadas con la proteína HF.

Entre ellas figuran, además de la HFE, la hepcidina, la hemojuvelina, el receptor 2 de la transferrina, la transferrina, la ceruloplasmina y la subunidad H de la ferritina. Sin duda algunas, en los próximos años asistiremos al hallazgo de nuevas alteraciones es otras proteínas que justifique la totalidad de los enfermos con hemocromatosis hereditaria. También durante los años venideros profundizaremos en el conocimiento de los mecanismos de actuación de todas estas proteínas.

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