EDITORIAL

El trasplante intestinal

Intestinal trasplantation

C. Garfia Castillo

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario "12 de Octubre". Madrid

Hasta hace cerca de tres décadas el intestino delgado se consideraba un órgano prohibitivo para el trasplante porque debido a su alto contenido en tejido linfoide, la fuerte expresión de los antígenos de histocompatibilidad y la colonización de microorganismos hacían que el rechazo y las infecciones fueran la regla. Con la introducción del tracolimus (FK-506) en 1989, los riesgos del rechazo y las infecciones letales del huésped disminuyeron, y el procedimiento comenzó a emerger como una realidad y a ser utilizada como rescate en pacientes con fracaso intestinal. Pero durante cerca de una década, la complejidad del cuidado de los pacientes y la necesidad de una inmunosupresión muy fuerte a largo plazo, impidieron el amplio uso del procedimiento. En los últimos años, las innovaciones técnicas, los nuevos protocolos inmunosupresores, y el mejor manejo postoperatorio, han mejorado significativamente la eficacia de este proceso terapéutico y se utiliza con mayor frecuencia en pacientes con fracaso intestinal. De tal manera que en los datos publicados por el Registro Internacional de Trasplante Intestinal, en 2003, se observa un incremento de trasplantes intestinales realizados sobre todo a partir de 1997, así como una mejoría en la supervivencia de los pacientes y del injerto (1).

Por lo tanto, actualmente el trasplante intestinal es una opción terapéutica viable para aquellos pacientes que padecen fracaso intestinal. Este término se aplica cuando los pacientes son incapaces de mantener una nutrición adecuada con la dieta administrada por vía entérica y que, por ello, requieren una porción o todos los requerimientos calóricos a través de nutrición parenteral (NPT) (2). En la mayoría de los casos el fallo intestinal es producido por una resección quirúrgica para tratar la enfermedad del paciente, produciendo un intestino corto, mientras que en otros casos el intestino tiene una longitud suficiente pero es incapaz de absorber los líquidos y nutrientes necesarios para satisfacer las demandas metabólicas del organismo dando como resultado un fracaso intestinal. Las causas de este son diferentes entre adultos y niños, pero representan la indicación más frecuente para el trasplante el intestino corto (1).

Así, en los pacientes pediátricos, las causas más frecuentes de fracaso intestinal que llevarán a un trasplante intestinal son las gastrosquisis (21%), el vólvulo (17%), la dismotilidad (16%), la enterocolitis necrotizante (12%), la atresia intestinal (8%), la enfermedad de inclusión de los microvilli (6%). Por el contrario, en los adultos, la isquemia (23%), la enfermedad de Crohn (14%), las neoplasias gastrointestinales (16%), y los traumatismos (10%) son las indicaciones más frecuentes que llevan al trasplante intestinal. También el retrasplante se ha realizado en el 8% de los receptores pediátricos y en el 6% de los receptores adultos (3).

Dos estudios han demostrado que la supervivencia de los pacientes al año del trasplante intestinal es del 92 y 88%, similares a la supervivencia con la NPT (4,5). Pero aunque los resultados han mejorado con el tiempo, la supervivencia a largo plazo no es tan buena como con la NPT. La tasa de supervivencia global de los pacientes en régimen de nutrición parenteral domiciliaria es del 85% a los 3 años (6) mientras que la supervivencia a 3 años con el trasplante intestinal es del 61% (7).

Así, en la actualidad, la indicación de trasplante intestinal se limita a casos en los que la nutrición parenteral ha alcanzado sus limitaciones, bien porque sea difícil de administrar o porque se produzcan complicaciones serias que lo contraindiquen. En 2003, la Asociación Gastroenterológica Americana (AGA) (8) propuso el trasplante intestinal como una opción terapeútica para pacientes con fallo intestinal y complicaciones que comprometen la vida de los pacientes, bien atribuidas al fracaso intestinal y/o derivadas de la nutrición parenteral. En concreto, los criterios de trasplante fueron: a) afectación hepática (elevación de la bilirrubina y/o enzimas hepáticos, esplenomegalia, trombopenia, varices esofagogástricas, coagulopatía, sangrado a través del estoma, fibrosis hepática o cirrosis); b) trombosis de dos de los principales accesos venosos (v. subclavia, v. yugular, o v. femoral); c) sepsis relacionada con la vía central (2 episodios por año, o 1 episodio de fungicemia, o shock séptico o síndrome de distrés respiratorio); y d) deshidrataciones severas frecuentes. En resumen, las dos indicaciones más frecuentes fueron la enfermedad hepática asociada a la NPT y la pérdida progresiva de accesos venosos para poder continuar la NPT (9). No obstante, como el trasplante intestinal progresa, otros factores como la calidad de vida pueden ser indicaciones posibles en casos seleccionados (10). Por ello, se deben considerar como candidatos al trasplante intestinal los tumores con invasión local abdominal (tumor desmoide), tracto gastrointestinal no reconstruible, pérdida primaria del injerto intestinal, y mala calidad de vida secundaria al fracaso intestinal. Sin embargo, dado que la NPT generalmente se tolera bien en la mayoría de los pacientes, la indicación de trasplante intestinal debe ser cuidadosamente considerada dentro del contexto de cada paciente valorando los riesgos y beneficios.

Hay tres tipos distintos de trasplante intestinal: intestino aislado, hepato-intestinal (intestino e hígado) y multivisceral que contiene estómago, duodeno, páncreas, intestino e hígado y en ocasiones otros órganos como riñones (1).

El trasplante hepato-intestinal está indicado en pacientes con hepatopatía relacionada con la NPT sin adaptación intestinal o enfermedad intestinal irreversible. No estaría indicado si la disfunción hepática es reversible. Sin embargo, sí estaría indicado si hay datos de progresión de la enfermedad hepática por datos analíticos (hiperbilirrubinemia, hipertransaminasemia, hipoalbuminemia, coagulopatía), o evidencia de cirrosis (fibrosis en la biopsia hepática) e hipertensión portal (hepatoesplenomegalia, ascitis, varices esofágicas) como signos irreversibles de la afectación hepática. También estaría indicado el doble trasplante hepato-intestinal en aquellos pacientes con trombosis vascular mesentérica como resultado de un déficit de proteína S o C, si a pesar del tratamiento con anticoagulación y NPT aparecieran complicaciones asociadas. Conviene reseñar que un pequeño grupo de pacientes, fundamentalmente pediátricos, con fracaso intestinal que precisa NPT desarrollan disfunción hepática que progresa muy rápidamente, antes de que haya finalizado el periodo de adaptación intestinal. En estos casos estaría indicado el trasplante hepático inicialmente sin trasplante intestinal porque muchos de estos niños tras el trasplante hepático la adaptación intestinal puede hacer innecesaria la NPT (11).

Es importante reconocer que la enfermedad hepática asociada a la NPT es bastante diferente de la hepatopatía de pacientes con intestino normal. Los pacientes con intestino corto, la mayoría de los que tienen fracaso intestinal, tienen un bajo flujo mesentérico y menos shunt porto-sistémicos. Por ello es raro que desarrollen varices esofágicas, ascitis clínicamente importante, o peritonitis bacteriana espontánea. Sin embargo, la hiperbilirrubinemia y los efectos del hiperesplenismo, especialmente la esplenomegalia y la trombopenia son los signos clínicos primarios de la hepatopatía de estos pacientes. A diferencia de otras hepatopatías, los pacientes con fallo intestinal y hepático rara vez están malnutridos debido a que reciben NPT, y la encefalopatía hepática y la coagulopatía son hallazgos relativamente tardíos. Hay que señalar que en los niños pequeños con intestino corto es más probable que desarrollen hepatopatía incluso antes y de forma más rápidamente progresiva que los niños más mayores y los adultos. Por esto, es más frecuente que una alta proporción de trasplantes intestinales en niños sea en forma de trasplantes combinados con el de hígado (9).

Por otra parte, los pacientes con trasplante hepato-intestinal tienen menor supervivencia que aquellos con trasplante intestinal aislado, si bien la incidencia del rechazo es menor, e incluso estos episodios son más leves. Hasta el momento se desconoce el mecanismo de inmunotolerancia inducido por el hígado (12).

El trasplante multivisceral puede estar indicado tras la exéresis del tracto gastrointestinal cuando un tumor invade todo o la mayor parte de los órganos intraabdominales o cuando enfermedades de la motilidad afectan a toda la longitud completa del tracto gastrointestinal. No estaría indicado en pacientes con enfermedades malignas, sin embargo, aquellos pacientes con tumores benignos (desmoides en particular) pueden tener una afectación intraabdominal extensa y ser candidatos reales. Estas decisiones deben ser individualizadas, ya que la técnica quirúrgica puede ser compleja y requerir una cuidadosa planificación prequirúrgica (9).

El objetivo fundamental del trasplante es aumentar la supervivencia de los pacientes con fracaso intestinal y complicaciones que comprometen su vida, al mismo tiempo que prevenir la pérdida inmunológica del injerto, maximizar todo lo posible la supervivencia de este, y minimizar la morbilidad a largo plazo (13).

La supervivencia al año de aquellos pacientes que fueron trasplantados después de 1998 es del 77% y la supervivencia del injerto es del 65% para el trasplante intestinal aislado, del 60 y 59% para el hepato-intestinal, y del 66 y 61% para el multivisceral, respectivamente (3). La supervivencia es mayor para el trasplante intestinal aislado que para el hepato-intestinal, ya que además de estar menos enfermos, existe la posibilidad de retirar el injerto si se produce una complicación importante, reanudando de nuevo la NPT (9). Según los datos del Registro Internacional de Trasplante Intestinal (14), hasta mayo de 2003 había 484 receptores vivos de trasplante intestinal (52%). Las causas más frecuentes de muerte habían sido la sepsis (49%), el rechazo (11%), las complicaciones técnicas (9%), el linfoma (6%), y el fallo respiratorio (6%). Al analizar los factores que influyeron en la supervivencia se detectaron los siguientes: la curva de aprendizaje de los centros (mejor si se habían realizado más de 10), la espera del paciente a ser trasplantado en su domicilio o en hospital, la edad de los pacientes, la terapia de inducción y el pretratamiento (14). El grupo de Pittsburg, que ha realizado el tercio de los trasplantes intestinales del mundo, al analizar los factores de riesgo detectó que la inmunosupresión muy potente era el principal factor de riesgo sobre la supervivencia, siendo otros: un tiempo prolongado de isquemia fría del injerto, el número de cirugías previas, la cirugía prolongada, la inclusión de un segmento de colon con el injerto, y la incidencia de enfermedad linfoproliferativa y CMV (3).

Los cuidados postquirúrgicos en el receptor del trasplante intestinal son complejos y requieren de un equipo especializado y multidisciplinario (15). Deben ser dirigidos, fundamentalmente, en varios aspectos: tratamiento inmunosupresor para prevenir el rechazo; prevención y tratamiento de las infecciones; vigilancia ante el posible desarrollo de enfermedad inmunoproliferativa, enfermedad injerto contra huésped y el apoyo nutricional y el manejo de líquidos y electrolitos.

La introducción de nuevos protocolos inmunosupresores ha cambiado la evolución del trasplante intestinal. La inmunosupresión es el aspecto más discutido en el manejo postrasplante. Se han descrito muchos regímenes terapéuticos. Todos son empíricos y aunque diferentes pretenden reducir la incidencia de rechazo y al mismo tiempo limitar la toxicidad tanto como sea posible. El tracolimus es el fármaco de elección en la inmunosupresión del trasplante intestinal (13). Además, se emplea inducción bien con anticuerpos dirigidos contra el receptor de la interleucina 2 (basiliximab, daclizumab), campath-1H (Alemtuzumab), o timoglobulina. Hasta hace poco también se empleaban corticoides, pero actualmente existe la tendencia a emplear tracolimus sin la utilización sistemática de esteroides, como lo hace el grupo de Miami y el de Pittsburg en el trasplante intestinal de adultos, con buenos resultados (la supervivencia global de los pacientes al año es del 92% con una tasa de supervivencia del injerto al año del 89%) (1).

El diagnóstico precoz del rechazo es uno de los aspectos más importantes en los cuidados postoperatorios. Las manifestaciones clínicas precoces (alteraciones en el débito por la ileostomía, dolor, fiebre,...) y los criterios histológicos (16) son la prueba oro para el diagnóstico y monitorización del rechazo. La vigilancia endoscópica con múltiples biopsias de la mucosa se realizan una o dos veces por semana durante el postoperatorio inmediato. Sin embargo la frecuencia de las endoscopias rutinarias varía considerablemente según los centros (13). Dado que el íleon es más susceptible de sufrir rechazo que el yeyuno, se realizan ileoscopias a través de una chimenea temporal o una ileostomía simple. Mientras que la endoscopia alta y/o enteroscopia sólo se requiere en pacientes con síntomas gastrointestinales altos, sospecha clínica de rechazo con biopsias ileales normales, u otras indicaciones específicas (1). La endoscopia con video zoom o los niveles séricos de citrulina pueden ayudar al diagnóstico de rechazo precoz (3). Si hay rechazo todos los centros lo tratan inicialmente con bolos de esteroides e incrementando la inmunosupresión con tracolimus; la utilización de anticuerpos anti-linfocitarios (OKT3, timoglobulina) se reserva para rechazos severos que no responden a los corticoides (13).

Otro de los riesgos del trasplante intestinal son las infecciones que todavía representan una causa mayor de morbi-mortalidad. En una serie italiana de 19 pacientes con trasplante intestinal el 94% desarrollaron al menos un episodio de infección bacteriana, el 67% infección vírica, e infección fúngica en el 28%. (17). Los riesgos de infecciones bacterianas y fúngicas se reducen con la terapia antimicrobiana profiláctica en el postoperatorio inmediato, con cultivos de sangre sistemáticos, y retirando precozmente las vías centrales. Además, el riesgo de infección por CMV y el virus de Epstein-Barr está relacionado con el desarrollo de linfomas postrasplante. Por ello la mayoría de los centros utilizan terapia antiviral a largo plazo con ganciclovir con o sin globulina hiperinmune contra el CMV, así como monitorización para evidenciar virus en sangre y tejidos de forma rutinaria mediante la determinación de antigenemia para CMV y PCR para el VEB (3,13).

Otro de los objetivos del trasplante intestinal es conseguir la autonomía enteral de los pacientes. La mayoría de los receptores reciben todas sus necesidades nutritivas enteralmente y pueden interrumpir la NPT en las primeras 4-6 semanas tras el trasplante, lo que favorece la adaptación del injerto, simplifica los cuidados postoperatorios y elimina los potenciales riesgos asociados con la NPT, particularmente las infecciones y las trombosis de las vías centrales (1). La capacidad absortiva del injerto intestinal está afectada frecuentemente por eventos tanto inmunológicos como no inmunológicos, incluyendo el daño severo de preservación del injerto, rechazo, enteritis virales, infecciones sistémicas y fallos técnicos quirúrgicos; por ello, en ocasiones, pueden requerir de nuevo NPT de forma transitoria.

La mayoría de los centros emplean inicialmente fórmulas enterales y posteriormente se van modificando las fórmulas. Todos desaconsejan comidas y bebidas con azúcares muy refinados así como frutas y zumos de frutas para evitar la diarrea osmótica (13).

Así, un 81% de los pacientes que sobreviven al procedimiento consiguen autonomía digestiva completa y quedan libres de la nutrición parenteral (18).

La calidad de vida de los pacientes trasplantados es un punto a tener en cuenta, y aunque faltan estudios controlados, algunos publican que la rehabilitación psíquica y psiquiátrica se alcanza en un 85% de los receptores que sobreviven más de 6 meses (19). Es interesante mencionar que, en Pittsburg, aquellos que sobreviven más de 6 meses alcanzan la independencia total con sus actividades diarias normales y rehabilitación ocupacional en el 92% de los casos (1). En estudios preliminares sobre la calidad de vida de los pacientes con trasplante intestinal, esta parece ser buena o normal, e incluso puede ser mejor que cuando estaban con la NPT (19).

Los datos del registro internacional de trasplante intestinal muestran que en el momento del trasplante más de la mitad de los receptores son pediátricos, ello justifica que las series pediátricas publicadas (12,20,21) sean más largas que las de adultos (12,22,23). En nuestro país desde 1997 existe un programa de trasplante intestinal pediátrico (20). Y aunque ya se habían realizado trasplantes intestinales pediátricos, no fue hasta 2002 cuando se realizó el primer trasplante intestinal en un paciente adulto en el Hospital Ramón y Cajal (De Vicente y Quijano y cols.) a una paciente con poliposis familiar congénita y complicaciones asociadas a la nutrición parenteral (6). La única serie de pacientes adultos que han recibido un trasplante intestinal en nuestro país es la comunicada por Meneu y cols. (24). Al comparar la serie pediátrica con la de adultos, observamos tal como dice la literatura mayor tasa de trasplante hepato-intestinal en los niños respecto a los adultos, así como un mayor tiempo de espera porque hay menos donantes de órganos pequeños (9).

La serie de Meneu y cols. (24), aunque corta, al tratarse de un programa recién iniciado y de un procedimiento no habitual, nos muestra unos buenos resultados a corto plazo. Es probable que al igual que ha sucedido con otros injertos de órganos sólidos la supervivencia de los pacientes a corto y a largo plazo continuará mejorando, y si la calidad de vida de los pacientes es buena, el trasplante intestinal podrá ser ofertado a cualquier paciente con fracaso intestinal antes de desarrollar complicaciones derivadas de la NPT.

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