PUNTO DE VISTA

 

Nueva singladura clínica y toxicológica de la gammaglutamiltranspeptidasa

New clinical and toxicological scenario of gammaglutamyltranspeptidase

 

 

Ramón Bataller Sifre¹, Victoria Guiral Olivan² y Luis Bataller Alberola³

¹Cátedra de Eméritos de la Comunidad Valenciana.
²Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario. Valencia.
³Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Fe. Valencia

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Desde su descubrimiento en 1950 por Hanes, la enzima gammaglutamiltranspeptidasa, al menos en medicina clínica, se ha vinculado casi en exclusiva, al valor de su aumento en la toxicidad por etanol y, en menor medida, de la existencia de ciertas neoplasias y de bloqueo de la vía biliar.
Más recientemente, menudean trabajos acerca de su papel metabólico, mediando la neutralización de radicales libres de oxígeno y aprovisionando de glutatión a las células. El nivel sérico de gammaglutamiltranspeptidasa es expresivo de estrés oxidativo aumentado y se ha asociado a diversos factores de riesgo cardiovascular y a componentes del síndrome de resistencia a la insulina, de modo que sería un biomarcador precoz para el desarrollo de diabetes.
Por otro lado numerosos fármacos inducen la enzima tisular (microsomas) pudiendo dar elevaciones séricas que no suponen daño estructural a nivel hepático.
Su ubicuidad anátomo-citológica hace que pueda aumentar en suero en numerosos procesos, siendo por ello en ocasiones dificultoso patentizar su origen.
Finalmente, desde un ángulo epidemiológico y toxicológico, siendo que el glutatión es necesario para conjugar diversas sustancias químicas, la enzima resultaría un biomarcador, entre otros, de numerosas sustancias nocivas medioambientales.
Se incide en conjunto en este ensanchamiento del significado clínico y diagnóstico de una enzima que se creía suficientemente conocida desde hace medio siglo en que se descubrió.

Palabras clave: Gammaglutamiltranspeptidasa. Glutatión. Estrés oxidativo. Inducción enzimática. Hepatopatías crónicas. Diabetes mellitus. Tóxicos medioambientales. Riesgo cardiovascular.

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ABSTRACT

After the discovery of gammaglutamyltranspeptidase in 1950 by Hanes, the significance of its increased levels in clinical practice has mainly been focused on ethanol toxicity, and also some neoplasms and biliary tract obstruction.
More recently, attention has swift to the metabolic functions of this enzyme, as a neutralizer of oxygen free radicals and as a glutathione donor to the cell. High serum levels of gammaglutamyltranspeptidase is known to occur when oxidative stress is increased, or associated with several vascular risk factors and the insulin resistance syndrome, as an early marker of diabetes.
There are also a number of drugs that induce the expression of the tissue enzyme (microsomes) with the result of high serum levels without structural damage to the liver.
Because it is a ubiquitous enzyme, a very high number of causes can be involved, that may be difficult to recognize.
Finally, because glutathione is necessary to conjugate a number of chemical compounds, from an epidemiological and toxicological perspective, the enzyme might be useful as a biomarker of several ambient toxins.
In this review we want to emphasize the increasing clinical and diagnostic significance of this enzyme discovered half a century ago.

Key words: Gammaglutamyltranspeptidase. Glutathione. Oxidative stress. Enzyme induction. Chronic hepatopathies. Diabetes mellitus. Environmental toxins. Cardiovascular risk.

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Introducción

La gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) pertenece al grupo de las transferasas (1) (gammaglutamiltransferasas); cataliza la transferencia de un grupo gammaglutamil, de un gammaglutamilpéptido (como el glutatión: GSH) a un aceptor péptido o de tipo aminoacídico (2).

Fue descubierta en 1950 por Hanes (3), pero tardó unos años en entrar en el bagaje clínico (1,4,5), de modo que hoy se determina cotidianamente dentro de las mal denominadas "pruebas" hepáticas (GOT, GPT, FA y otras).

En buena medida su elevación sérica se ha asimilado a la ingesta etílica (6), minimizando su valor en muchos más procesos clínicos, bien es verdad que algunos de ellos sean bastante infrecuentes (Tabla I), quedando en ciertas ocasiones inaclarada su etiología, lo que nos ha movido a llevar a cabo esta revisión.

 

Finalmente, el papel que se le atribuye más recientemente como factor de riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) y accidentes vásculo-cerebrales (AVC) (7,8), así como, en cierta manera como precursor de la aparición de diabetes tipo II (9), añade interés para una puesta a punto de los mecanismos y significado de las alteraciones de esta enzima.

 

Localización anatomocitológica de la GGT

La mayor dotación, con mucho, se da en el riñón (10-13), en donde se halla en las células tubulares, pasando desde allí a orina; en cifras absolutas, tomando el riñón como referencia en contenido de GGT (100 unidades), la concentración en páncreas es de 8,3, en hígado de 3,9 y en bazo de 1,5 (12). Se le refiere también en otros órganos: intestino (1,13), próstata (13), membrana sinovial (14), pulmón (15), cerebro (15), mama lactante (15), en grandes cantidades en las células endoteliales de los capilares (16) y en músculos (18). Su localización preferente son las células epiteliales que tienen misión de trasporte (18). Se sabe que no se encuentra en los hematíes (18).

En cuanto a su ubicación en el sistema hepatobiliar (del que derivan buena parte de las implicaciones clínicas de dicha enzima) se encuentra predominantemente en el polo biliar de la célula y epitelio de los conductos biliares (2,10,18), pero también en el hepatocito, tanto en el citosol (19) como en el retículo endoplasmático (RE) liso (en donde es susceptible de inducción, p. ej. por fármacos) (20), así como en las mitocondrias (21), en porcentaje respectivos de 15, 75 y 15.

 

Función

La GGT se encuentra inmersa en la síntesis de péptidos y proteínas, regulación de los niveles de GSH en los tejidos, así como en el transporte de aminoácidos a través de las membranas celulares (16,22); el sustrato natural de la GGT es el glutatión (23), cuya hidrólisis cataliza formando parte del contexto general de la activación y metabolización de diversos compuestos (y de algunos fármacos en particular); cuando aumenta dicha enzima en el hígado puede condicionar la aparición de necrosis hepatocelular (23,24).

El llamado estrés oxidativo (EO) se origina (25) cuando se desequilibra la pro-oxidación frente a la anti-oxidación, a favor de la primera, p. ej. cuando se general radicales libres de oxígeno (RLO), por diversas causas deletéreas (Fig. 1). Dichas RLO reaccionan con otras moléculas convierténdolas en especies reactivas de oxígeno (ROS) (26), que a su vez pueden generar diversos efectos (modulación de la expresión de citokinas, producción de autoantígenos (5), modificación de biomoléculas -DNA, proteínas, lípidos- y formación de especies tóxicas como los peróxidos lipídicos) (27).

El GSH actúa como antioxidante (25) neutralizando los RLO, gracias al grupo sulfhídrico de la cisteína que entra en su composición tripeptídica (gamma-glutamil-cistein-glicina); al hallarse contenido en los hematíes protege a estos de la oxidación de la membrana (28); el GSH puede estar oxidado vs. reducido constituyendo un sistema redox. La GGT aprovisiona de GSH a las células a partir del suero (17), actuando como antioxidante intracelular (29). El nivel de GGT resulta expresivo de un EO aumentado (30) y se ha asociado a diversos factores de riesgo cardiovascular y componentes del síndrome de resistencia a la insulina, de modo que sería un biomarcador precoz para el desarrollo de diabetes. El EO es un componente de varias reacciones asociadas a la inflamación crónica; la proteína C reactiva (PCR) es un marcador de inflamación crónica y se ha encontrado una asociación positiva de GGT con las concentraciones de PCR (30), de modo que la correlación entre PCR y GGT ayudará a dilucidar la asociación entre EO e inflamación. La GGT justamente modula la actividad de diversos mediadores inflamatorios, como son los leucotrienos, el óxido nítrico e interleukinas (31).

Los niveles de GGT son muy altos en neonatos y niños hasta el año, aumentando a partir de los 60 años (13); el 6% de los hombres tienen valores anormales.

 

Valor diagnóstico

Una incógnita que persiste es la razón por la que la GGT no se eleva en las afecciones renales en general (con la excepción del síndrome nefrótico y de la injuria tubular aguda), siendo como es el órgano, con mucho, más rico en contenido de dicha enzima (11).

En el examen analítico general, un aumento sérico de GGT lo primero que evoca en el clínico es el abuso de etanol, a menudo asociado con disfunción hepática, con "marcadores" sincrónicos alterados que confirmarían dicho origen tóxico (6), tales como aumento de VCM en los hematíes, de ácido úrico y triglicéridos, así como disminución de potasio y magnesio; el aumento de GGT aisladamente tendría una baja sensibilidad y especificidad para la detección del abuso de alcohol (32); cuando su aumento es aislado (sin elevación de GOT ni de otros parámetros hepáticos) en la biopsia no se encuentran signos inflamatorios ni cambios histopatológicos irreversibles, mientras que si se asocia a elevación de GOT y otros indicadores de tipo hepático sí se encuentran cambios inflamatorios sustantivos.

En general hay un correlato entre contenido tisular de GGT, evaluado histoquímicamente (33), y niveles séricos de la enzima en distintas hepatopatías, aunque con ancha oscilación, en particular en la hepatopatía alcohólica, pero no es así en cirrosis no alcohólicas y en colostasis severas, en estas últimas por el "washed-out-effect" tisular ocasionado por el incremento local de ácidos biliares.

Numerosos fármacos inducen la GGT tisular (microsomas) pudiendo dar lugar a elevaciones séricas que no suponen daño estructural (35); tal es el caso de ciertos antiarrítmicos (propafenona, disopiramida) (34), fenitoína, fenobarbital y warfarina (20), entre otros.

En el 52% de las hepatitis crónicas (HC) de baja actividad (antes llamadas "persistentes") suele asociarse su elevación a la de GOT (34); en ningún caso de este tipo con valores normales de GOT o de GPT se eleva la GGT; en un 41% hay aumento de GOT, con GGT normal. En las HC de tipo "activo" el comportamiento de las tres enzimas es menos homogéneo: un tercio cursa con GOT vs. GPT y GGT normal y el 10% con GPT normal y GGT elevada. Todo hace pensar que esta falta de homogeneidad se deba a que la GGT se eleve no exclusivamente por citolisis y/o aumento de la permeabilidad celular -como sería el caso de GOT-GPT- sino, además, por cierta inducción enzimática a nivel RE de causa compleja, no solo externa.

El valor pues diagnóstico de los aumentos de GGT convendrá asociarlo habitualmente, entre otros datos, a los niveles de GOT-GPT, no teniendo ventaja diagnósticamente sobre estas últimas, a pesar de su mayor sensibilidad (15).

Cifras elevadas de GGT se han asimilado a un mayor riesgo de padecer hepatocarcinoma (36), al generar metabolitos activos pro-oxidantes, con consiguiente desequilibrio de los procesos de proliferación/muerte celular; las isoenzimas de la GGT resultan útiles en el diagnóstico del hepatoma, especialmente en aquellos en los que la alfa-fetoproteína es normal (37); en el 51% de hepatomas se encuentra la fracción I, atribuyéndose a la I' un alta especificad.

Un aspecto debatido hace unos años fue el de la elevación tardía de la GGT en el IAM (en un 50-70% de casos) (13), hacia el 5.^o día, normalizándose alrededor del 30.^o (38), en principio no atribuible a citolisis (dada la escasa cantidad de GGT que contiene el corazón), sino más bien a la congestión pasiva del hígado con anoxia hepatocelular, aunque más probablemente por asociación a la revascularización capilar que se origina en la zona necrosada, y dada la gran cantidad de GGT que contienen las células endoteliales de los capilares (16).

También se puede elevar en la insuficiencia cardiaca congestiva (13,15), angina de pecho (13,15), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (2,15,39), estado postoperatorio (15), diabetes (13,15), obesidad e hiperlipemia (13,15,39), hipertiroidismo (13), ciertas nefropatías (neoplasias, infarto renal, síndrome nefrótico) (15), fármacos (13,20,34,40) , tóxicos (etanol, pesticidas, plomo, arsénico) (3,13,17,41), enfermedades del SNC (13,15) y neuroperiféricas (síndrome de Guillain Barré) o musculares (distrofia miotónica) (13), afecciones psíquicas (demencias, depresión, anorexia nerviosa) (13,39), radioterapia (13,39) y porfiria cutánea tarda (13).

La presencia de GGT en los sinoviocitos explica su elevación en el líquido sinovial, en particular en brucelosis, tuberculosis y artritis reumatoidea (AR) en fase de agudización (14,15), mientras que permanece en niveles bajos en artrosis, artritis gotosa y en AR en fase crónica.

En la tabla I referenciamos, las causas de elevación sérica de GGT en pacientes sin procesos previamente hepato-bilio-pancreáticos.

Mención especial entendemos que merecería la cocaína, de difícil asignación como causa de afección hepática (y de otras estructuras), como ocurre con el resto de adiciones a drogas de abuso y dada la extensión de su consumo en occidente y, en particular, en España, como posible causa de elevación de GGT no bien aclarada. Se ha postulado (42) que un mecanismo de su acción tóxica sería mediado por peroxidación lipídica ocasionada por RLO; dado que se tiene la GGT como marcador precoz subclínico de la esteatosis hepática (43), y ya que este cambio histopatológico se describe entre los ocasionados por la cocaína (44), es congruente avanzar en el conocimiento de la hepatotoxicidad de dicha sustancia.

 

Aspectos pronósticos y toxicológicos

El aumento de GGT se considera factor de riesgo de IAM y ACV (7,8); se ha encontrado GGT catalíticamente activa en las placas aterosclerósicas y existe una correlación lineal entre la GGT total sérica y la actividad correspondiente ligada a las betalipoproteínas, las cuales absorben parcialmente la GGT circulante.

También se asocian positivamente los niveles de GGT con la incidencia de diabetes mellitas (9), más significativamente en no bebedores que en bebedores. La obesidad no sería un factor determinante de la aparición de diabetes si la GGT tiene bajo nivel (9).

Un aspecto relevante, antes algo referido, es la elevación de la GGT por la acción de ciertos tóxicos químicos ambientales; el GSH es la biomolécula necesaria para conjugar diversas sustancias químicas (45), de manera que cuanto más se está expuesto a dichos productos, más conjugados del GSH se forman, siendo la GGT celular necesaria para el posterior metabolismo de los mismos, de modo que la GGT sería un biomarcador de varias sustancias químicas ambientales. Es este un campo apasionante para avanzar dentro de la necesaria expansión de la toxicología en medicina clínica y preventiva.

 

Agradecimientos

Al Dr. Ramón Bataller Alberola por su supervisión del artículo y aporte de bibliografía.

A M.^a Dolores Alberola García por la corrección técnica del texto.

 

 

Dirección para correspondencia:
Ramón Bataller Sifre.
c/ Gran Vía Marqués del Turia 52.
46005 Valencia.
e-mail: ramon.bataller@uv.es

Recibido: 11-01-11.
Aceptado: 03-03-11.

 

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