EDITORIAL

 

Microbiota gástrica y carcinogénesis: evidencia actual y controversias

Gastric microbiota and carcinogenesis - Current evidence and controversy

 

 

Belén Herreros Martínez

Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Marina Baixa. Alicante

 

No es sorprendente que estemos asistiendo a una visibilidad cada vez mayor de artículos científicos relacionados con la microbiota humana, no solo en el ámbito gastrointestinal, debido fundamentalmente al desarrollo de nuevos métodos de estudio. La difusión de nuevos hallazgos en este campo es tan profusa, que los clínicos ya hemos desplazado el término de "flora bacteriana" por otros más adecuados, como "microbiota" (conjunto de comunidades microbianas que colonizan un nicho ecológico), "microbioma" (su genoma colectivo), o "disbiosis" (desequilibrio en la composición bacteriana de un nicho ecológico con respecto a un patrón considerado normal) (1). El número de enfermedades en cuya patogenia se ha implicado a la microbiota es cada vez más amplio, por lo que tampoco resultan sorprendentes los datos que sugieren su posible asociación con el desarrollo de determinadas neoplasias.

Aunque la evidencia todavía es limitada, se ha sugerido que determinadas modificaciones de la microbiota podrían intervenir en la susceptibilidad para el desarrollo de neoplasias, especialmente colorrectal y gástrica, mediante múltiples mecanismos que incluyen fenómenos inflamatorios en estados de disbiosis, y la generación de carcinógenos químicos (como acetaldehídos y componentes nitrogenados) (2,3). La revisión sistemática sobre microbiota y carcinogénesis gástrica, realizada por Dias-Jácome y cols. en este número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas (4), ilustra de forma preliminar los datos aún escasos pero crecientes y, sobre todo, las controversias derivadas de la implicación de la microbiota en el desarrollo de neoplasias en estudios humanos, así como la enorme complejidad metodológica de su investigación, con la peculiaridad de la consideración del cáncer gástrico como el paradigma de neoplasia asociada a infección bacteriana, en virtud de su ya demostrada asociación con la infección por H. pylori (3).

La difusión de nuevos métodos de secuenciación genética (la mayoría basados en la identificación de la subunidad 16S rRNA, común a todas las bacterias) y el manejo de estos datos mediante técnicas complejas de procesamiento bioinformático, han hecho posible el desarrollo de líneas de investigación del microbioma en situaciones específicas, además de dos proyectos a gran escala a nivel internacional: el MetaHIT, desarrollado en Europa, que ofreció el primer catálogo del microbioma intestinal (5), y el Human Microbiota Project, basado en el estudio del microbioma en distintas localizaciones anatómicas, desarrollado en Estados Unidos (6). La evidencia creciente en este campo no se limita a la descripción taxonómica y estudio de la diversidad de la microbiota, sino que sus propiedades metabólicas y funcionales comienzan también a ser conocidas (1). El estudio de las relaciones entre microbiota intestinal y huésped, tanto los estados de disbiosis, como su impacto funcional (especialmente sobre el sistema inmune local, la permeabilidad de la barrera intestinal (implicada en el proceso de traslocación bacteriana), o la interacción entre sistema nervioso entérico y central), han permitido establecer una gran variedad de hipótesis de trabajo a nivel básico y clínico, que implican a la microbiota en la patogenia de trastornos muy diversos, como por ejemplo el síndrome de intestino irritable (SII) (7), la enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EIIC) (8-10), la cirrosis hepática (11,12), la atopia, el síndrome metabólico, los trastornos del espectro autista (1), e incluso el desarrollo de neoplasias (2,3), entre otros. Sin embargo, y quizás con la excepción de la colitis por Clostridium difficile (13), los hallazgos disponibles aún son preliminares y no permiten establecer una relación causal. En cualquier caso, la identificación de biomarcadores relacionados con alteraciones estructurales y/o funcionales de la microbiota y su interacción con el huésped, sería sin duda muy relevante en el manejo de estas entidades, ya sea como nexo patogénico con potencialidad para desarrollar intervenciones terapéuticas, o como un mero epifenómeno pero con capacidad para su diagnóstico y/o pronóstico.

El impacto que ha supuesto la detección de especies bacterianas distintas a H. pylori en el estómago, ha permitido formular hipótesis que apuntan a la interacción entre H. pylori y microbiota gástrica como un factor relevante en la carcinogénesis gástrica (hecho que estaría avalado, por ejemplo, por la observación clínica de regresión del linfoma gástrico tipo MALT en pacientes HP-negativos tratados con antibióticos) (14). Las modificaciones en el pH gástrico inducidas por el H. pylori podrían alterar la disponibilidad de sustratos bacterianos y las repuestas inmunes locales, lo que promovería estados de disbiosis en los que la interacción H. pylori-microbiota desencadenaría una respuesta inflamatoria pro-carcinogénesis, por ejemplo, mediante la activación de receptores Toll-like por productos bacterianos (15). La investigación del papel de la microbiota en este escenario implica, por tanto, una complejidad sobreañadida con respecto a otras neoplasias, como el cáncer colorrectal (16).

Tal y como se discute en el trabajo de Dias-Jácome y cols., las limitaciones de esta revisión se basan en el tamaño muestral y en el diseño de los estudios incluidos. Existen resultados discordantes derivados de estos estudios en humanos, debido fundamentalmente a la heterogeneidad de los sujetos incluidos, a diferencias en la procedencia de las muestras analizadas, y a la disparidad de los métodos de identificación bacteriana empleados (debido, sobre todo, al desplazamiento progresivo de los cultivos tradicionales y de las técnicas genéticas preliminares, por los nuevos métodos de secuenciación). Por otra parte, la caracterización del microbioma a nivel gástrico se encuentra todavía en una fase muy preliminar con respecto a otras localizaciones. Además de la complejidad que supone la composición individualizada del microbioma en cada sujeto, en la cavidad gástrica sería relevante la distinción entre los microorganismos transitorios procedentes de tramos adyacentes, como la cavidad oral, de los que pueden permanecen de forma más estable. En cualquier caso, estos trabajos ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar estudios prospectivos que incluyan la obtención de muestras a distintos niveles y que evalúen la relación temporal entre microbiota gástrica, condiciones premalignas y cáncer gástrico, así como la estandarización de la metodología de estudio (3). No obstante, el verdadero reto sería el diseño de estudios traslacionales y epidemiológicos, capaces de incorporar aquellos factores relacionados con el huésped y con el entorno epidemiológico, que pueden ser determinantes en este tema. Este último aspecto cobra una especial relevancia en el caso del cáncer gástrico, pues a pesar de un descenso en su incidencia durante los últimos años, representa la quinta causa de nuevos casos de cáncer y la tercera causa de mortalidad por cáncer a nivel mundial en 2012, con una mayor incidencia en Japón, China, centro y este de Europa, y parte sur y central de América (17). En concreto, en nuestro país destaca una distribución geográfica particular, con mayor incidencia en determinadas áreas del norte y noroeste, que se mantiene durante los últimos años a pesar de una disminución global de su incidencia durante las últimas décadas, lo que apunta a la importancia de los factores relacionados con el individuo y su entorno epidemiológico, incluyendo patrones dietéticos y determinadas exposiciones ambientales, como objeto de estudio preferente, tal y como ya se ha puesto en marcha a nivel nacional (18). En este sentido, destaca un estudio realizado en Colombia que muestra diferencias en la composición de la microbiota gástrica entre individuos procedentes de áreas geográficas con diferentes incidencias de cáncer gástrico, independientemente del status H. pylori (19).

En resumen, la revisión sistemática publicada en este número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas contribuye a la evidencia actual preliminar sobre el papel que la microbiota gástrica y su interacción con el H. pylori pueden jugar en el proceso de carcinogénesis gástrica. El desarrollo de esta línea de investigación puede ser muy relevante, pues la demostración de la implicación patogénica de la microbiota gástrica permitiría la identificación de biomarcadores diagnósticos y/o pronósticos, de forma similar a como ya se ha reportado en el cáncer colorrectal (20). Sirva este trabajo para abrir un espacio de reflexión sobre la necesidad de priorizar y no demorar la incorporación de aspectos microbiológicos y epidemiológicos a la investigación clínica en este campo, pues el estudio del papel de la microbiota en los procesos de carcinogénesis no puede ser entendido sin la contribución de estos factores. También para que el entusiasmo ante las novedades no nos impida interpretar con cautela estos datos, que deberán ser avalados en estudios prospectivos, con el fin de no incurrir en riesgos potenciales, derivados del abordaje terapéutico de la microbiota en aquellas situaciones clínicas en las que su contribución patogénica pueda ser todavía incierta (21,22).

 

 

Bibliografía

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