ORIGINALES

 

Influencia de la complejidad farmacoterapéutica en el cumplimiento de los objetivos terapéuticos en pacientes VIH+ con tratamiento antirretroviral y concomitante para la dislipemia. Proyecto INCOFAR

Influence of pharmacotherapy complexity on compliance with the therapeutic objectives for HIV+ patients on antiretroviral treatment concomitant with therapy for dyslipidemia. INCOFAR Project

 

 

Rocío Jiménez Galán¹, Inés María Montes Escalante² and Ramón Morillo Verdugo¹

¹Pharmacy Department. Hospital de Valme.
²Unit of Pharmacy Supplies. Andalusian Health System.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Objetivos: Analizar la relación entre complejidad farmacoterapéutica y cumplimiento de los objetivos terapéuticos en pacientes VIH+ con tratamiento antirretroviral activo y concomitante para la dislipemia.
Material y métodos: Estudio observacional retrospectivo. Se seleccionaron pacientes con VIH en tratamiento antirretroviral estable durante los últimos 6 meses y tratamiento para la dislipemia entre enero-diciembre de 2013. Se calculó el índice de complejidad a través de la herramienta desarrollada por Mc Donald et al. Otras variables analizadas fueron: edad; sexo; factor de riesgo de adquisición del VIH; consumo de tabaco, alcohol y drogas; alteraciones psiquiátricas; adherencia al TAR y a fármacos hipolipemiantes y parámetros clínicos (carga viral VIH, recuento de CD4, niveles plasmáticos de colesterol total, LDL, HDL, y triglicéridos). Para determinar factores predictivos asociados con el cumplimiento de los objetivos terapéuticos se realizó un análisis univariante mediante regresión logística y, posteriormente, un análisis multivariante.
Resultados: Se incluyeron 89 pacientes. El 56,8% cumplieron los objetivos terapéuticos para la dislipemia. El índice de complejidad fue significativamente mayor (p = 0,02) en pacientes que no alcanzaron los valores objetivo (mediana de 51,8 vs 38,9). La adherencia al tratamiento hipolipemiante fue relacionada de forma significativa con el cumplimiento de los objetivos terapéuticos establecidos para el tratamiento de la dislipemia. El 67,0% cumplieron los objetivos para el TAR, sin embargo el índice de complejidad no fue significativamente mayor (p = 0,06) en los pacientes que no cumplían objetivos.
Conclusiones: La complejidad farmacoterapéutica constituye un factor clave en la consecución de los objetivos de salud en pacientes VIH+ que reciben tratamiento para la dislipemia.

Palabras clave: VIH; Dislipemia; Complejidad farmacoterapéutica; Adherencia.

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ABSTRACT

Objectives: To analyze the relationship between pharmacotherapeutical complexity and compliance of therapeutic objectives in HIV+ patients on antiretroviral treatment and concomitant dyslipidemia therapy.
Materials and methods: A retrospective observational study including HIV patients on stable antiretroviral treatment during the past 6 months, and dyslipidemia treatment between January and December, 2013. The complexity index was calculated with the tool developed by McDonald et al. Other variables analyzed were: age, gender, risk factor of HIV, smoking, alcoholism and drugs, psychiatric disorders, adherence to antiretroviral treatment and lipid lowering drugs, and clinical parameters (HIV viral load, CD4 count, plasma levels of total cholesterol, LDL, HDL, and triglycerides). In order to determine the predictive factors associated with the compliance of therapeutic objectives, univariate analysis was conducted through logistical regression, followed by a multivariate analysis.
Results: The study included 89 patients; 56.8% of them met the therapeutic objectives for dyslipidemia. The complexity index was significantly higher (p = 0.02) in those patients who did not reach the objective values (median 51.8 vs. 38.9). Adherence to lipid lowering treatment was significantly associated with compliance of the therapeutic objectives established for dyslipidemia treatment. A 67.0% of patients met the objectives for their antiretroviral treatment; however, the complexity index was not significantly higher (p = 0.06) in those patients who did not meet said objectives.
Conclusions: Pharmacotherapeutical complexity represents a key factor in terms of achieving health objectives in HIV+ patients on treatment for dyslipidemia.

Key words: HIV; Dyslipidemia; Pharmacotherapeutical complexity; Adherence.

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Aportación a la literatura científica

En la actualidad, las comorbilidades asociadas al VIH, debidas entre otros factores a la cronificación de esta enfermedad y al envejecimiento de la población, requiere cada vez más, que el seguimiento farmacoterapéutico a estos pacientes sea global, no centrado únicamente en la medicación antirretroviral. De entre estas comorbilidades, una de las más prevalentes en este grupo de pacientes es la dislipemia. En el año 2011 se publicó el último consenso americano en el que se recomienda que el seguimiento farmacoterapéutico a los pacientes debe priorizarse según los índices de complejidad del tratamiento. En este sentido, ya existe una herramienta, desarrollada por McDonald et al, que permite calcular el índice de complejidad para cualquier tipo de régimen. Sin embargo, ningún estudio ha utilizado dicho enfoque para demostrar la relación entre la complejidad de la farmacoterapia y el cumplimiento de objetivos farmacoterapéuticos en el ámbito del VIH.

Este estudio demuestra la utilidad y relación entre la complejidad farmacoterapéutica de los tratamientos prescritos y el cumplimiento de los objetivos terapéuticos establecidos en pacientes VIH+ en el tratamiento de la dislipemia. Nuestros resultados indican que la mayoría de los pacientes presentan un adecuado control del VIH, sin embargo, prácticamente la mitad de los mismos no cumplen objetivos terapéuticos de la dislipemia, siendo los que tienen un índice de complejidad farmacoterapéutica más elevado en los que ocurre con mayor probabilidad.

El conocimiento de este aspecto, permitirá a los especialistas seleccionar aquellos pacientes sobre los que debe llevarse a cabo una atención farmacéutica más estrecha e intensiva.

 

Introducción

El tratamiento antirretroviral de gran actividad (TAR) ha reducido extraordinariamente la mortalidad y morbilidad de la infección por VIH, convirtiéndola en una enfermedad crónica^1,2,3,4,5). Este hecho ha cambiado sustancialmente la visión actual del VIH como enfermedad, teniendo un peso cada vez más elevado la aparición de otras comorbilidades comunes al resto de la población general.

En este sentido, los pacientes VIH+ presentan un riesgo cardiovascular incrementado respecto a la población general⁶. Entre los motivos que llevan a este incremento se encuentran las alteraciones metabólicas producidas por el propio virus, así como la dislipemia producida por algunos fármacos antirretrovirales^7,8. La presencia de estas enfermedades concomitantes es variable según diferentes poblaciones analizadas. En la cohorte D:A:D⁹ se obtuvieron prevalencias del 33% de pacientes con hipertrigliceridemias y del 22% con hipercolesterolemia. Similares resultados se encontraron en otro estudio recientemente publicado, en el que la prevalencia de dislipemia fue del 35%¹⁰. Sin embargo, en un estudio realizado en 2009 en pacientes VIH mayores de 70 años, la prevalencia de dislipemia fue del 54%¹¹, valores muy superiores a los obtenidos en otros trabajos.

Actualmente la simplificación del TAR es ya una realidad en determinados tipos de pacientes. Sin embargo, debido a la propia naturaleza individualizada de la prescripción de este tipo de fármacos, existen muchos regímenes que aún continúan siendo complejos. A este hecho hay que sumarle la dificultad que supone el tratamiento de enfermedades concomitantes como son la hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia a la comprensión de los esquemas terapéuticos por parte de los pacientes.

Una óptima adherencia al tratamiento antirretroviral, que permita mantener el cumplimiento riguroso del mismo, es fundamental para alcanzar los objetivos terapéuticos que se persiguen con este tipo de terapias: supresión virológica y recuperación inmunológica¹². Sin embargo, a pesar de que el farmacéutico de hospital ha centrado gran parte de su actividad en el seguimiento del paciente con VIH, los resultados del estudio Andhalusida¹³ demostraron que la falta de formación y de tiempo dificulta el desarrollo de las medidas de apoyo a la adherencia antirretroviral.

Según el último consenso americano sobre práctica farmacéutica¹⁴, el seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes debe realizarse en base a criterios de la complejidad de la terapia, además de la severidad de la enfermedad y otras comorbilidades. Martin et al. publicaron en 2007¹⁵ una aproximación a un Índice de Complejidad Antirretroviral, que fue el primer paso para establecer qué relación existe entre la complejidad de los regímenes antirretrovirales, la adherencia y los resultados clínicos obtenidos. En la elaboración de este índice se tuvieron en cuenta datos sobre la pauta posológica, forma farmacéutica, condiciones de conservación o instrucciones sobre la correcta toma de la medicación entre otros. Tal y como recoge la publicación de Martin el al.¹⁵, este índice tiene una serie de limitaciones. En primer lugar sólo tiene en cuenta la medicación antirretroviral, no ha sido desarrollado ni validado para el resto de la medicación concomitante (a este hecho hay que sumarle que el arsenal terapéutico antirretroviral disponible actualmente es mucho más variado respecto al que había en el 2007). En segundo lugar, se debe dilucidar cómo afecta la complejidad del tratamiento a la adherencia del mismo y establecer un límite en el índice que nos indique qué pacientes están en mayor riesgo de incumplimiento por la complejidad de su tratamiento. Posteriormente, Mc Donald et al.¹⁶ desarrollaron una herramienta que permitía calcular el índice de complejidad para cualquier tipo de régimen. Sin embargo, continuamos sin conocer el impacto de la complejidad en la adherencia y éxito terapéutico.

El objetivo de este estudio es analizar la relación entre la complejidad farmacoterapéutica de los tratamientos prescritos y el cumplimiento de los objetivos terapéuticos establecidos en pacientes VIH+ en el tratamiento de la dislipemia (hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia).

 

Material y métodos

Estudio observacional, unicéntrico, retrospectivo. Se seleccionaron todos los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión previamente definidos entre Enero-Diciembre 2013, incluyendo pacientes mayores de 18 años en tratamiento antirretroviral activo atendidos en consultas externas de Atención Farmacéutica que hubieran tenido tratamiento antirretroviral estable y sin modificaciones en los últimos 6 meses. Adicionalmente debían tener prescrito, por su médico especialista en infección por VIH o médico de atención primaria, tratamiento para la dislipemia (hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia): estatinas, fibratos, ezetimiba y/o resinas.

Todos los pacientes tenían que disponer de registros de dispensación de fármacos antirretrovirales durante el periodo de estudio (realizados en el servicio de farmacia del centro hospitalario) y registro de fármacos prescritos, a través de receta electrónica, destinados para las patologías concomitantes de estudio (dislipemias) realizadas en oficinas de farmacia.

Se excluyeron a todos aquellos pacientes incluidos en ensayos clínicos durante el periodo de estudio.

Para determinar la relación existente entre la complejidad farmacoterapéutica y el cumplimiento de los objetivos terapéuticos definimos ésta como: carga viral indetectable definida como un valor <50 copias/ml y nivel normalizado de linfocitos CD4 (definido como CD4 > 200 cel/μL), para la infección por VIH. Para el tratamiento de la dislipemia se definió de la siguiente manera: en el caso de la hipercolesterolemia, el nivel LDL objetivo fue definido individualmente para cada paciente en función del riesgo cardiovascular estimado a través del sistema SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation). Se establecieron los siguientes valores, en función del riesgo cardiovascular^17,18: riesgo muy alto: LDL< 70 mg/dL, riesgo alto: LDL < 100 mg/dL, riesgo moderado: LDL < 130 mg/dl. Para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, el valor objetivo de triglicéridos fue <150 mg/dl.

Como variables independientes se recogieron la edad, sexo, Índice de complejidad, factor de riesgo de adquisición VIH, consumo de drogas o alcohol, fumador, enfermedad psiquiátrica, adherencia terapéutica al TAR (definida como un porcentaje de adherencia mayor o igual al 90% según registros de dispensación), adherencia al tratamiento hipolipemiante (definida como un porcentaje de adherencia mayor o igual al 80%¹⁹ y presencia de coinfección por VHC.

La determinación del índice de complejidad se estableció indicando una puntuación a cada paciente en función de la complejidad de su farmacoterapia. Esto se realizó mediante la herramienta web desarrollada por la Universidad de colorado¹⁶ disponible en: http://www.ucdenver.edu/academics/colleges/pharmacy/Research/researchareas/Pages/researchareas.aspx

La selección de pacientes y la valoración de la adherencia terapéutica respecto al tratamiento antirretroviral, se realizó a través del programa de dispensación a pacientes externos del servicio de farmacia. La identificación de los pacientes en tratamiento con algún fármaco hipolipemiante en el período establecido, así como la cuantificación de la adherencia al mismo, se realizó a través del programa de receta electrónica del Servicio Andaluz de Salud (Diraya^®).

Los datos clínicos y analíticos se recogieron a partir de la historia clínica electrónica y la revisión de analíticas.

Para llevar a cabo el análisis estadístico, en primer lugar las variables cuantitativas se resumieron con medias y desviaciones típicas o, en caso de distribuciones asimétricas, con medianas y percentiles (P25 y P75) y las variables cualitativas con porcentajes.

Para realizar comparaciones de medias de variables cuantitativas entre subgrupos se aplicó la prueba t de Student para muestras independientes o la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney en caso de distribuciones no normales. Si se obtuvieron diferencias significativas, se hallaron intervalos de confianza al 95% para diferencias de medias (o medianas en su caso). Por otro lado, para analizar las relaciones entre variables cualitativas se realizaron tablas de contingencia y se utilizó la prueba Chi-Cuadrado o bien, los métodos no asintóticos de Montecarlo y prueba Exacta. La interpretación de las tablas se efectuó mediante los residuos tipificados corregidos. Por último, y con el objetivo de encontrar factores pronósticos de mal cumplimiento, se realizó un modelo de regresión logística binaria tras un análisis univariante previo, el cuál identificó las variables independientes relacionadas con no alcanzar objetivos farmacoterapéuticos que fueron introducidas en el modelo multivariante para la selección final (el criterio de inclusión de variables en el multivariente fue aquellas que en el univariante presentasen un valor p<0,25).

Dado que la finalidad del estudio era realizar un modelo multivariante de regresión logística con el objeto de identificar variables independientes predictoras de cumplimiento de los objetivos farmacoterapéuticos marcados (sí/ no), el tamaño muestral fue determinado con la regla de Freeman, 10*(k+1), donde k es el número de posibles variables predictoras. Como las variables predictoras eran 9, el tamaño muestral debería ser de 100 pacientes y si asumimos un 20% de pérdidas, sería de 120 pacientes.

El estudio fue aprobado por el comité de ética de la investigación biomédica de Andalucía.

 

Resultados

Un total de 89 pacientes fueron incluidos en el estudio. La mayoría de los pacientes fueron hombres (76,4%). Las características basales de los pacientes se muestran en la tabla 1. En cuanto al tipo de tratamiento hipolipemiante prescrito, el 86,5% de los pacientes recibían tratamiento con una estatina, el 10,1% con fibratos y el 3,4% con combinaciones de estatinas y fibratos.

 

 

El 56,2% de los pacientes cumplieron con los objetivos establecidos para el tratamiento de la dislipemia. En la tabla 2 se resumen las características basales de los pacientes en función del cumplimiento o no de los objetivos terapéuticos. Las características demográficas de los pacientes, vía de transmisión, consumo de drogas o alcohol, la presencia de enfermedad psiquiátrica o la coinfección por el VHC fueron similares en ambos grupos, no detectándose diferencias estadísticamente significativas. Por el contrario, la mediana del índice de complejidad, fue significativamente mayor en los pacientes que no cumplieron los objetivos terapéuticos (10,0 vs 14,7 p=0,027). Del mismo modo, el porcentaje de pacientes adherentes al tratamiento hipolipemiante fue significativamente mayor en los pacientes que cumplían objetivos terapéuticos (40 vs 19; p=0,020).

 

 

Por otro lado, los resultados obtenidos del análisis multivariante (tabla 3) mostraron que tanto el índice de complejidad como la adherencia al tratamiento hipolipemiante se comportan como factores predictivos independientes del cumplimiento de objetivos terapéuticos establecidos para el tratamiento de la dislipemia.

 

 

El 67,0% de los pacientes cumplieron los objetivos establecidos para el tratamiento antirretroviral. Las características basales de los pacientes en función del cumplimiento o no de los objetivos fueron similares para la mayoría en función del cumplimiento o no de objetivos (tabla 4). El índice de complejidad medio fue superior en los pacientes que no cumplieron objetivos, sin embargo esta diferencia no alcanzó la significación estadística. En cuanto a la adherencia, el 82% de los pacientes fueron adherentes y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de pacientes adherentes que cumplían objetivos y los que no.

 

 

Discusión

En este estudio, la complejidad de la farmacoterapia y la adherencia al tratamiento hipolipemiante han sido identificados como factores predictivos del cumplimiento de los objetivos terapéuticos establecidos para el tratamiento de la dislipemia en pacientes VIH+ en TAR activo. Hasta ahora, la mayoría de los estudios realizados en pacientes VIH se han centrado de forma exclusiva en evaluar la adherencia al TAR, así como determinar factores asociados con el éxito del mismo. Sin embargo, la cronificación de la enfermedad y el incremento paulatino en el número de pacientes que presentan otras comorbilidades crónicas plantea la necesidad de adquirir una visión más global y hacer un seguimiento farmacoterapéutico de cada una de las patologías crónicas que éstos presenten y no centrarse exclusivamente en la medicación antirretroviral.

Por un lado, la polifarmacia considerada comúnmente como la toma de 5 o más medicamentos²⁰ ha sido asociada con un mayor riesgo de no adherencia en la población general^21,22,23 siendo considerada, actualmente, uno de los mayores retos en el seguimiento farmacoterapéutico a los pacientes VIH+, en paralelo al envejecimiento de la población^24,25. Aunque en pacientes VIH+ ha sido menos estudiada, recientemente la polifarmacia ha sido asociada con una menor adherencia al TAR²⁶. Sin embargo, el término polifarmacia hace referencia de forma exclusiva al número de medicamentos distintos que toma el paciente. Por el contrario, el concepto de complejidad terapéutica es más preciso y, actualmente, ya disponemos de herramientas que nos permiten establecer de forma objetiva un valor numérico^27,28. Aunque se ha identificado²⁶ que la complejidad del régimen terapéutico afecta de forma significativa a la adherencia al TAR, en nuestro estudio, fuimos más allá y determinamos la influencia de la complejidad en el control del VIH, no encontrando diferencias estadísticamente significativas; no obstante, debemos señalar que la complejidad terapéutica tiende a ser superior en los pacientes que no presentaban control del VIH. Tampoco la adherencia fue asociada con el adecuado control del VIH. Quizás estos resultados pueden ser debidos a que la mayoría de los pacientes presentan un control adecuado del VIH.

Por el contrario, casi la mitad de los pacientes no presentaban un control adecuado de la dislipemia. Estos resultados difieren con los encontrados en otro estudio realizado también en pacientes VIH¹⁰, donde el 75% de los pacientes tratados con hipolipemiantes cumplían objetivos terapéuticos, aunque hay que reseñar que éstos fueron más laxos que los empleados en nuestro estudio y debido a esto se puede justificar la diferencia hallada. En cuanto a su influencia en el control de la dislipemia, encontramos que el índice de complejidad sí fue significativamente mayor en aquellos que no cumplían objetivos para el tratamiento de esta patología. En la actualidad no hay estudios que hayan determinado la influencia de la complejidad de la terapia en el éxito terapéutico de la terapia hipolipemiante ni en pacientes VIH ni tampoco en población general.

También la adherencia al tratamiento hipolipemiante fue otro de los factores predictivos del éxito terapéutico²⁹. La tasa de adherencia al tratamiento hipolipemiante es similar a los resultados de un metaanálisis realizado en población no VIH donde la adherencia media fue del 46% . Por otro lado, aunque en nuestro estudio no determinamos si existe relación entre la complejidad y la adherencia al tratamiento hipolipemiante, existen trabajos publicados donde la complejidad fue asociada con una menor adherencia a este tipo de fármacos^30,31. Sin embargo, uno de los principales aspectos que condicionan la posible comparación de los resultados encontrados en distintos estudios es la heterogeneidad en la forma de evaluar la complejidad terapéutica.

Todos estos resultados y su análisis sugieren la necesidad de realizar un seguimiento farmacoterapéutico más estrecho de toda la medicación concomitante que presenta el paciente y no solo del TAR. Además en nuestro estudio el índice de complejidad es identificado como un factor clave en el éxito de la terapia hipolipemiante, por lo que el cálculo del mismo puede constituir una herramienta esencial en el seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes para poder estratificarlos y ofrecer así el nivel de atención farmacéutica adecuado a las necesidades individuales de los mismos.

En cuanto a las limitaciones del estudio, una de las principales se debe al diseño retrospectivo y unicéntrico del estudio. La ausencia de datos en algunos pacientes llevó a la exclusión de los mismos del estudio, y a no completar el tamaño muestral definido según la regla de Freeman. No obstante, a pesar de ello, los test estadísticos aplicados en el análisis multivariante, permitieron establecer la validez del análisis estadístico con la población incluida en el estudio (la prueba de Hosmer y Lemeshow (p=0,435) indica que los resultados son válidos y fiables). Por otro lado, no se tuvieron en cuenta factores que pueden influir en la consecución de objetivos terapéuticos respecto a la dislipemia como la dieta o el efecto concreto de algunos fármacos antirretrovirales frente a esta comorbilidad; así como tampoco se analizó el resto de medicación, distinta a la dirigida al tratamiento de la dislipemia o el VIH, que también influyen en la complejidad farmacoterapéutica. Finalmente, la determinación de la adherencia sólo pudo realizarse a través de los registros de dispensación debido al diseño del estudio.

A la luz de nuestros resultados, se sugiere la necesidad de desarrollar futuras líneas de investigación con el objetivo de conocer y profundizar, dentro del índice de complejidad farmacoterapéutico, cuáles son los puntos de corte que delimitan el éxito y el fracaso terapéutico. Igualmente es importante determinar qué factor o factores podrían ser útiles a la hora de seleccionar qué pacientes van a necesitar una atención farmacéutica más compleja e intensiva.

En conclusión, mientras que la mayoría de los pacientes presentan un adecuado control del VIH, prácticamente la mitad de los pacientes VIH+, no cumplen objetivos terapéuticos de la dislipemia, especialmente aquellos con un índice de complejidad farmacoterapéutica más elevado.

 

 

Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: ralejandro.morillo.sspa@juntadeandalucia.es
(Ramón Morillo Verdugo).

Recibido el 21 de septiembre de 2015;
aceptado el 4 de noviembre de 2015.

 

 

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