Introducción

El paciente crónico complejo presenta una alta dificultad en su manejo al experimentar necesidades cambiantes que obligan a revaloraciones continuas, un estrecho seguimiento y una utilización ordenada de diversos niveles asistenciales¹. Cuando se habla de pacientes crónicos complejos frecuentemente se piensa en edad avanzada, multimorbilidad y patología de largo tiempo de evolución. Sin embargo, existen más perfiles clínicos característicos de complejidad. El paciente sometido a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (paciente TPH-ALO) es un tipo de paciente hematológico de elevada complejidad debido al gran número de fármacos que componen su régimen terapéutico, una evolución que requiere monitorización continua y una alta susceptibilidad de sufrir complicaciones que pueden acabar en hospitalización, como enfermedad de injerto contra receptor (EICR), infecciones o falta de recuperación de valores en hemoperiferia (fallo de injerto).

El farmacéutico forma parte del equipo multidisciplinar implicado en el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) desde hace varios años, pero su formación y papel específico, así como sus responsabilidades dentro del equipo, no se definieron hasta 2016, cuando el Pharmacy Special Interest Group de la American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) creó el HCT Clinical Pharmacist Role Description Statement con el objetivo de clarificar las competencias del farmacéutico especialista en el cuidado multidisciplinar del paciente TPH-ALO². Recientemente la European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) ha publicado las primeras recomendaciones europeas³. En ambos documentos se habla del impacto positivo que el farmacéutico puede ejercer sobre la adherencia del paciente a su tratamiento.

Apenas se encuentran estudios en la literatura especializada que evalúen el beneficio que produce la actividad del farmacéutico sobre la adherencia en TPH^4,5. En el paciente TPH-ALO, la falta de adherencia o la toma incorrecta de la medicación pueden derivar en serias complicaciones y eventos graves que incluso requieran hospitalización (en ocasiones en unidades de cuidados intensivos)⁶.

Los datos disponibles en Europa son escasos para servir de base en una propuesta de programa de atención farmacéutica en TPH. En este estudio nos planteamos la hipótesis de que la adherencia al tratamiento de los pacientes TPH-ALO puede verse comprometida por su complejidad y condiciona los resultados en salud de la población, estando relacionada con la incidencia de complicaciones y reingresos. Así, se plantea como objetivo principal medir la adherencia a la profilaxis del rechazo, de la EICR y de las infecciones en el paciente TPH-ALO. También se compara la incidencia de complicaciones agudas y tasas de reingreso por este motivo en función de la adherencia.

Métodos

Estudio observacional retrospectivo en un hospital de tercer nivel. Los datos se obtuvieron de la historia clínica electrónica y del sistema integral de gestión del medicamento del Servicio de Farmacia. Se incluyó a todos los pacientes adultos pertenecientes al Servicio de Hematología sometidos a un TPH-ALO desde mayo de 2017 hasta mayo de 2018. La evaluación de las variables se realizó entre el día 0 y el día +100, periodo considerado como la fase aguda postrasplante, y en la que el control de la aparición de complicaciones tempranas es fundamental.

Se recogieron edad, sexo, enfermedad de base, fuente de progenitores (médula ósea o sangre periférica), intensidad del acondicionamiento (mieloablativo o intensidad reducida), grado de compatibilidad del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA, human leukocyte antigen), sexo del donante y tratamiento farmacoterapéutico profiláctico. Se evaluó la profilaxis del fallo de implante con ciclosporina, tacrolimus o sirolimus; la profilaxis de la EICR con ciclosporina, tacrolimus o sirolimus asociados o no a micofenolato de mofetilo (MMF) y, por último, la profilaxis de infecciones (posaconazol o voriconazol para infecciones fúngicas y valganciclovir para víricas).

La evaluación de la adherencia se realizó mediante los registros de dispensación del Servicio de Farmacia siempre que fue posible. Para ciclosporina, la adherencia se evaluó en función de la medida directa de los niveles plasmáticos de fármaco, puesto que su dispensación para las indicaciones en TPH-ALO se realiza en la oficina de farmacia, en base a su condición de diagnóstico hospitalario.

MMF, sirolimus y tacrolimus se dispensaron en el Servicio de Farmacia, dada su utilización fuera de ficha técnica. Del reducido número de pacientes con sirolimus o tacrolimus, la mayoría lo recogía en su hospital de referencia, lo que obligó a evaluar su adherencia, al igual que con ciclosporina, mediante niveles plasmáticos.

El cálculo de la adherencia según los registros de dispensación se basó en la asunción de que un paciente no puede tomar la medicación que no le es dispensada y de que toma adecuadamente aquella que se le dispensa. Para cada paciente se obtuvieron los registros de dispensación y la cantidad de medicación dispensada en cada fecha durante el periodo de estudio según el programa de pacientes externos Paciwin®, a partir de los cuales se calculó el porcentaje de adherencia.

La adherencia media en el intervalo de dispensación se definió como la proporción de días que un paciente dispone de suficiente medicación para tomar el 100% de las dosis prescritas, y se calculó con la siguiente fórmula (Figura 1):

Figura 1. Ecuación para el cálculo de la adherencia media en el intervalo de dispensación (MID %). 

El número de días de medicación dispensados es la suma del número de días para los que se dispensa medicación, desde la primera dispensación hasta la penúltima. El número de días entre dispensaciones es el total de días transcurridos entre la primera y la última dispensación. Se definió como paciente adherente aquel que alcanzó un porcentaje total de adherencia ≥ 95%^7,8.

Para evaluar la adherencia a ciclosporina, tacrolimus y sirolimus con la medida de las concentraciones plasmáticas, se fijaron niveles límite por debajo de los cuales se clasificó al paciente como no adherente, en ausencia de factores asociados que lo justificasen (por ejemplo, interacción farmacológica o falta de absorción) según el protocolo del Servicio de Hematología. Para ciclosporina, cuyo rango de niveles óptimo tras un TPH-ALO es de 150 a 250 ng/ml, se fijó el límite en 100 ng/ml, considerando su corta vida media (6,3-20,4 horas) y que una reducción de 50 ng/ml por debajo del nivel inferior objetivo, en ausencia de otra justificación clínica, se puede considerar una señal alarmante de posibilidad de baja adherencia. Para tacrolimus se fijó en 5 ng/ml y para sirolimus en 6 ng/ml⁹.

La incidencia de complicaciones agudas derivadas del TPH-ALO se estudió en tres aspectos. En primer lugar, el fallo secundario del implante, definido como la pérdida de al menos dos líneas celulares en pacientes que presentan previamente injerto hematopoyético en ausencia de otras complicaciones que lo justifiquen. En segundo lugar, la aparición de EICR aguda (EICRa), definida como aquella que aparece entre los días 0 y +100 postrasplante y clasificada mediante la utilización de los criterios International Bone Marrow Transplantation Registry (IBMTR), empleados en la práctica asistencial del centro¹⁰. Por último, se estudiaron los episodios de infección, definida como fiebre mayor de 38 °C o evidencia de infección por cultivo o histología de una o varias localizaciones estériles, incluida la sangre.

Se calculó la tasa de reingreso por dichas complicaciones entre los días 0 y +100 (Figura 2). La tasa de reingreso se definió como el porcentaje de ingresos durante el periodo de estudio después del alta previa del trasplante. Se consideró reingreso a todo ingreso inesperado tras un alta previa en el mismo hospital. Así, el numerador lo constituyó el número de altas de los reingresos en el periodo ≤ 100 días desde la fecha del alta previa. El denominador fue el número de altas de los pacientes en el periodo de cálculo, distinto de exitus.

Figura 2. Ecuación para el cálculo de la tasa de reingreso (%). 

Se comparó la incidencia de complicaciones y tasas de reingreso entre pacientes adherentes y no adherentes.

Para cuantificar la asociación entre la adherencia y la incidencia de complicaciones se calculó una estimación mediante la odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Se aplicó el mismo cálculo para cuantificar la asociación entre la adherencia y las tasas de reingreso. Para el procesamiento estadístico se utilizó el programa informático SPSS Statistics® v21.

El estudio fue evaluado y aprobado por el Comité de Ética de Investigación con Medicamentos del centro en junio de 2018.

Resultados

Se incluyó un total de 46 pacientes, el 69,6% (n = 32) varones, con edad media 47,7 ± 12,1 años. Las variables demográficas y clínicas estudiadas se recogen de forma detallada en la Tabla 1, así como todas las combinaciones de fármacos utilizadas para la prevención del fallo de injerto y de la EICR, según los protocolos de acondicionamiento prescritos para cada paciente.

Tabla 1. Análisis descriptivo de variables demográficas y clínicas de la muestra 

ATG: timoglobulina antitimocitica; CsA: ciclosporina; Cy: ciclofosfamida; DE: donante emparentado; DNE: donante no emparentado; EICR: enfermedad de injerto contra receptor; HLA: antigeno de histocompatibilidad; MMF: micofenolato de mofetilo; MTX: metotrexato. La administracion de los farmacos fue oral, siempre que fuera posible, excepto en el caso de ATG, Cy y MTX, cuya administracion fue intravenosa.

Todos los pacientes comenzaron recibiendo ciclosporina para la prevención del fallo del injerto y de la EICR, pero en cuatro de ellos (8,7%) se cambió a otro inmunosupresor por toxicidad (tres (6,5%) a sirolimus y uno (2,2%) a tacrolimus). El 73,9% (n = 34) de los pacientes también recibieron MMF como profilaxis de la EICR, de los cuales el 41,3% (n = 19) lo siguió recibiendo al alta.

La profilaxis antiinfecciosa inicial estándar se realizó según protocolo de trasplante con fluconazol, aciclovir y trimetoprim/sulfametoxazol en todos los casos. Posteriormente, el 41,3% (n = 19) de los pacientes recibió como profilaxis secundaria al alta al menos un fármaco de estudio. Se realizó profilaxis antifúngica al alta en el 28,3% (n = 13) (61,5% con posaconazol, 30,8% con voriconazol y 7,7% con ambos). En el 21,7% (n = 10) de los pacientes se realizó profilaxis antivírica con valganciclovir.

La mediana de tiempo de duración del ingreso para la realización del TPH-ALO fue de 33 ± 19,4 días.

Complicaciones

No se produjo ningún fallo del implante durante el periodo de estudio. La incidencia global de EICRa fue del 47,8% (n = 22). En la Tabla 2 se recoge el tipo y gravedad de las reacciones de EICRa documentadas. La incidencia de EICRa en pacientes no adherentes a la profilaxis al alta fue del 55,6% (n = 5), frente al 45,9% (n = 17) en adherentes, aunque la diferencia no alcanzó la significación estadística (OR = 0,68; IC 95% = 0,157-2,943; p = 0,718). La tasa de reingreso por EICRa fue del 18,8%. Todos los reingre-

sos por EICRa se produjeron en pacientes adherentes.

Tabla 2. Tipo y gravedad de enfermedad de injerto contra receptor aguda registrados 

Dado que todos los pacientes experimentaron al menos un episodio de neutropenia febril o infección documentada durante el ingreso del TPH, se recogieron únicamente los episodios que se produjeron tras el alta. El 67,4% (n = 31) de los pacientes trasplantados presentó fiebre o infección. Dentro del subgrupo de pacientes que recibió posaconazol, voriconazol o valganciclovir, la incidencia de fiebre o infección documentada alcanzó el 68,4% (n = 13). No se pudo comparar la incidencia de aparición de ambos eventos entre adherentes y no adherentes, ya que todos los pacientes se clasificaron como adherentes. La tasa de reingreso por fiebre o infección fue del 75%.

Discusión

Este estudio es el primero en España en evaluar la adherencia de los pacientes sometidos a un TPH-ALO. Los resultados obtenidos sugieren una alta adherencia al tratamiento profiláctico, oscilando entre el 80,4% y el 100,0%. Dichos resultados se encuentran en la misma línea que los estándares de referencia¹¹. Sin embargo, la existencia de un 17,4% y un 19,6% de pacientes no adherentes a la profilaxis del fallo de injerto y de la EICR, respectivamente, pone de manifiesto la complejidad del tratamiento en este grupo de población.

En pacientes crónicos, se considera aceptable un porcentaje de adherencia igual o superior al 80%, si bien esta cifra es discutible y no debería extrapolarse a cualquier situación. Parece lógico pensar que, en enfermedades complejas, el porcentaje de adherencia a la medicación debería ser cercano al 100% para alcanzar resultados en salud óptimos. Los pacientes oncohematológicos son especialmente vulnerables y la falta de adherencia en esta población podría repercutir significativamente sobre su respuesta y supervivencia¹¹.

En el contexto del TPH, Morrison et al. revisaron los datos de adherencia publicados hasta el año 2017. Solo cinco estudios (dos en pacientes pediátricos) evaluaban la adherencia al tratamiento oral durante la fase aguda del TPH, con unos porcentajes de cumplimiento que oscilan entre el 33% y el 94,7%⁵. En otro estudio publicado en 2018 por Lehrer et al. se utiliza un cuestionario de ocho ítems para estudiar la adherencia entre el día 60 y el 180 postrasplante, encontrándose escasa adherencia en el 50% de los pacientes¹².

Se ha sugerido que la falta de adherencia a inmunosupresores y al resto de medicación oral podría aumentar el riesgo de desarrollo de EICR, de infección o de recaída de la enfermedad⁵. Sin embargo, no se ha establecido el umbral de adherencia a partir del cual se aumenta el riesgo de desarrollar estos efectos perjudiciales. Gresch et al. realizan un análisis secundario de los datos reportados por el estudio PROVIVO, en supervivientes a largo plazo tras un TPH-ALO¹³. Los autores evalúan la relación entre la falta de adherencia y el régimen terapéutico, así como la relación entre la falta de adherencia y el desarrollo de EICR. Este estudio es el primero en establecer una asociación positiva entre la falta de adherencia y la aparición de EICR. La adherencia se evalúa mediante cuestionario y medida de niveles de inmunosupresores en sangre¹⁴.

Los trabajos mencionados anteriormente, al igual que el nuestro, ponen de manifiesto que un porcentaje sustancial de pacientes TPH-ALO presentan problemas de adherencia. Este aspecto parece ser un factor modificable¹⁵ que puede justificar el desarrollo de intervenciones específicas. Chieng et al. demuestran que la intervención de un farmacéutico especialista en pacientes ambulatorios postrasplante mediante consultas semanales mejora la adherencia autorreferida¹⁶. Del mismo modo, Corrêa et al. determinan que el seguimiento farmacoterapéutico por parte de un farmacéutico integrado en el equipo multidisciplinar del TPH contribuye al mantenimiento de unos niveles adecuados de inmunosupresores en sangre¹⁷. Este efecto positivo de la intervención farmacéutica también se demuestra en otras poblaciones, como el trasplante renal¹⁸.

Ninguno de nuestros pacientes experimentó fallo secundario del implante. No obstante, casi la mitad presentó al menos un episodio de EICRa. La incidencia de EICRa en nuestro estudio es semejante a lo reportado en estudios previous^19-21. Pese a no conseguir demostrar la asociación entre la falta de adherencia y el riesgo de aparición de complicaciones, observamos una tendencia a mayor incidencia de EICRa, con una OR de 0,68, entre los pacientes no adherentes al tratamiento inmunosupresor, que debería ser demostrada en futuros estudios prospectivos.

La incidencia de infecciones en pacientes TPH-ALO presenta una gran variabilidad, oscilando entre el 1% y el 65% según estudios realizados en aspergilosis y reactivación de cytomegalovirus^22-25. En nuestros pacientes, la incidencia de infección tras el alta alcanza el 67,4%, ligeramente superior a los trabajos mencionados.

En 2015 McKenna et al. determinaron las causas más frecuentes de reingreso en el periodo agudo postrasplante de pacientes con trasplante autólogo o alogénico. Prácticamente el 40% de los pacientes TPH-ALO reingresa por algún motivo distinto a la recaída de su enfermedad. La causa más frecuente es la fiebre (58%), seguida de la EICR (13,9%)⁶. A pesar de la profilaxis antiinfecciosa recomendada, se detecta variabilidad en el uso, dosis y horario de los antibióticos. Nuestra tasa de reingreso por infección fue del 75% y por EICRa del 18,8%, datos que se aproximan a los reflejados en el estudio anterior.

El carácter retrospectivo de nuestro estudio es una de sus principales limitaciones. También lo es evaluar la adherencia únicamente en términos cuantitativos y mediante un solo método de medida. Referirse a la adherencia como “la cantidad de fármaco que toma un paciente respecto al teórico" no abarca el concepto de adherencia en su totalidad. La Organización Mundial de la Salud define la adherencia como el grado en que la conducta de un paciente, en relación con la toma de medicación, el seguimiento de una dieta o la modificación en los hábitos de vida, se ajusta a las recomendaciones acordadas con el profesional sanitario. Esta definición engloba adherencia cuantitativa y cualitativa, que hace referencia a tomar la dosis correcta, a la hora correcta, sin omisiones y cumpliendo las restricciones alimentarias pertinentes. Por ello, es posible que algún paciente haya sido clasificado como adherente cuando en realidad no lo era. Lo ideal es combinar dos métodos de medida: dos indirectos (registro y autocuestionario) o un método indirecto y uno directo (por ejemplo, niveles de fármaco en sangre). La realización de un futuro estudio prospectivo permitirá salvar este problema y detectar el grado de adherencia en nuestra población de una manera más precisa.

Como principal fortaleza del estudio, cabe destacar que son los primeros datos disponibles en población española en materia de adherencia en TPH-ALO, con un tamaño de muestra aceptable, considerando que en los estudios publicados oscilan entre 6 y 138 pacientes⁵. Además, este estudio fue diseñado y realizado de manera conjunta por los Servicios de Farmacia y Hematología con el fin de establecer un punto de partida para el desarrollo de un programa de atención farmacéutica integral a pacientes TPH-ALO. Dicho programa incluiría no solo la integración del farmacéutico en el equipo, ya implantada desde noviembre de 2017 en nuestro centro, sino también las actividades de conciliación farmacológica al ingreso y al alta, el seguimiento de la adherencia y educación sanitaria, tal y como se indica en las últimas recomendaciones de la EBMT³. Esta medida nos orientará a mejorar la adherencia de los pacientes y con ello los resultados en salud.

En conclusión, la adherencia a la profilaxis de complicaciones agudas en TPH-ALO es superior al 80%, pero todavía existe un considerable porcentaje de pacientes que no toman su tratamiento correctamente. Se observa la tendencia a una mayor incidencia de EICRa entre los pacientes no adherentes al tratamiento profiláctico. Es necesario completar la integración clínica del farmacéutico en el TPH-ALO para mejorar el conocimiento de los pacientes acerca de su tratamiento, optimizar la adherencia terapéutica y, con ello, poder mejorar los resultados en salud de esta población.