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Implicaciones de la infección por coronavirus en los procesos trombóticos
Aproximadamente uno de cada cinco pacientes infectados por el coronavirus SARS-CoV-2 desarrolla una infección grave, caracterizada por neumonía, sepsis, síndrome respiratorio agudo y coagulación intravascular diseminada (CID), cuyo curso puede resultar fatal1-3. Al proceso patológico que causa esta nueva infección se le ha denominado enfermedad del coronavirus 2019 o COVID-19.
Asimismo, se ha puesto de manifiesto que los pacientes hospitalizados que presentan manifestaciones respiratorias o sistémicas graves muestran una coagulopatía que se asocia con complicaciones trombóticas, fundamentalmente tromboembolismo venoso (TEV), en hasta el 25-30% de los casos4-5. Dicha coagulopatía es multifactorial, ya que están alterados los tiempos de coagulación y la cifra de plaquetas; también se observa un marcado aumento de dímero D, un producto de degradación de la fibrina, reflejando una activación del mecanismo de coagulación y fibrinolisis. Un pequeño porcentaje de pacientes desarrollan el cuadro de CID, caracterizada por consumo de plaquetas, factores de coagulación, aumento de fibrinolisis y microtrombosis generalizada asociada con fallo multiorgánico y elevada mortalidad6-7.
Si bien el mecanismo de la coagulopatía no se ha establecido con precisión, es conocido que las infecciones virales inducen una respuesta inflamatoria sistémica acompañada de una tormenta de citocinas, que provoca una alteración del equilibrio entre los mecanismos pro y anticoagulantes, y ello conlleva disfunción endotelial, elevación del factor von Willebrand y de factor tisular, estimulación plaquetar y alteraciones de la fibrinolisis, que culmina con la generación de fibrina a nivel vascular. A su vez, la hipoxemia induce liberación de factores inducibles por hipoxia (HIF) que también promueven la activación de la coagulación y disminución de las fibrinolisis, contribuyendo, asimismo, a la generación de fibrina y favoreciendo la trombosis. Finalmente, las plaquetas actuarían como sensores que, tras reconocer antígenos virales, interaccionarían con los leucocitos favoreciendo su activación, lo que se ha denominado inmunotrombosis8-12. Por consiguiente, las interacciones entre macrófagos, monocitos, células endoteliales, plaquetas y linfocitos juegan un papel determinante en el efecto procoagulante de las infecciones víricas.
Sin embargo, estas manifestaciones no son específicas del SARS-CoV-2, ya que también han estado presentes en otras infecciones por coronavirus ocurridas en los últimos 15 años, como el síndrome respiratorio agudo grave (SARS) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS), donde se producen numerosas alteraciones de la coagulación pero con algunas diferencias respecto a la COVID-1913-14 (Tabla 1).
Tabla 1. Diferencias en coagulopatía y trombosis entre COVID-19 y otras infecciones causadas por coronavirus
| COVID-19 | SARS y MERS | |
|---|---|---|
| CID | +++ | ++ |
| Embolismo pulmonar | +++ | ++ |
| Prolongación TP | ++ | + |
| Prolongación TTPA | + | ++ |
| Aumento fibrinógeno | +++ | ++ |
| Trombocitopenia | + | ++ |
| Aumento dímero D | ++++ | ++ |
COVID-19: enfermedad causada por SARS-CoV-2; SARS: síndrome respiratorio agudo grave, causado por SARS-CoV-1; MERS: síndrome respiratorio de Oriente Medio causado por MERS-CoV; CID: coagulación intravascular diseminada; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada.
Coagulopatía e infección por SARS-CoV-2
La infección por SARS-CoV-2, que causa un síndrome respiratorio agudo similar a otros SARS, se inició en Wuhan (China) en 2019 y cursa con síntomas leves o moderados en más del 80% de los casos y con cuadro severo en el 16% de los mismos1-3; las alteraciones de coagulación y complicaciones trombóticas son frecuentes en estos pacientes. En una serie retrospectiva incluyendo 183 pacientes con síntomas graves, Tang y col describieron que un 71.4% de los pacientes fallecidos cumplían criterios de CID, frente al 0,6% de los supervivientes6. En esta y otras series se describieron alteraciones de las pruebas de coagulación, incluyendo aumento del dímero D (36-50%), prolongación del tiempo de protrombina (30%) y de tromboplastina parcial activado (TTPA) (16%), y trombocitopenia (20-30%). Sin embargo, solo un 6,4% de los pacientes que fallecieron desarrollaron CID. Estos estudios fueron la base para la administración de tromboprofilaxis con heparina de bajo peso molecular (HBPM) o heparina no fraccionada en los sujetos que cumplían los criterios de sepsis asociada a coagulopatía, o niveles de dímero D seis veces superiores a la normalidad. El empleo de tromboprofilaxis con HBPM resultó en una reducción de la mortalidad en los pacientes con coagulopatía asociada a sepsis (64,2% sin HBPM vs 40% con HBPM). La tromboprofilaxis también fue beneficiosa en la reducción de eventos trombóticos en aquellos pacientes con valores de dímero D seis veces superiores al valor normal (32,8% con HBPM vs 52,5% sin HBPM)15.
Un estudio prospectivo reciente en 150 pacientes ingresados en UCI con síndrome de distress respiratorio agudo asociado a COVID-19 describió complicaciones trombóticas en 64 pacientes (42,6%) durante su estancia en UCI, con predomino de embolismo pulmonar en 25 pacientes (16,7%) que se presentó a los 5,5 días tras la admisión en la unidad. Dos pacientes presentaron ictus isquémico en territorio cerebeloso y un paciente isquemia mesentérica. En relación a los parámetros de coagulación, la mayoría de los pacientes (>95%) presentaron elevación de dímero D y de fibrinógeno y, en menor proporción, un alargamiento del tiempo de protrombina (28%) y trombocitopenia (20%)4.
Coagulopatía e infección por SARS-CoV-1
La epidemia por coronavirus SARS-CoV-1 surgió en 2003 en Guandong (China) y se extendió por numerosos países. De forma similar a la COVID-19, también se ha asociado con complicaciones trombóticas y alteraciones de la coagulación. Así, en estudios necrópsicos se han detectado a nivel histológico microtrombos de fibrina en la circulación pulmonar, bronquial y en pequeños vasos, indicando que el efecto protrombótico del virus se localiza preferentemente a nivel pulmonar16. Otros trabajos similares han confirmado, en casos aislados, la presencia de trombosis en la circulación pulmonar, tromboembolismo venoso, ictus isquémico y trombosis microvascular17-20.
A nivel de laboratorio se ha descrito alargamiento del tiempo de protrombina y del TTPA, aumento de dímero D y trombocitopenia. En comparación con la COVID-19, se han observado mayores tasas de trombocitopenia (hasta 50%) y prolongación del TTPA (40-60%), y valores similares o algo inferiores de dímero D21-22. La presencia de trombocitopenia en combinación con mialgia, fiebre, rinorrea y linfopenia detectó infección por SARS-CoV-1 con 100% de sensibilidad y 86,5% de especificidad22. Sin embargo, a diferencia de la COVID-19, las alteraciones de la coagulación no se relacionaron con una mayor proporción de ingreso en UCI o superior mortalidad23.
Se ha estudiado in vitro el efecto de este virus en células mononucleares de sangre periférica, observándose un aumento en la expresión de genes procoagulantes, incluyendo fibrinógeno, serpina A3, factor II, factor tisular y factor X. Un análisis similar en células de hepatoma (Huh7) reveló sobreexpresión de diversos genes protrombóticos, como el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI2), inhibidor del activador tisular del plasminógeno (PAI-1) y trombospondina. Finalmente, se observó alteración de la fibrinolisis por disregulación de urocinasa, un activador del plasminógeno24-25.
Coagulopatía e infección por MERS-CoV
En 2012 se identificó otro coronavirus en Arabia Saudí, denominado MERS-CoV, responsable del denominado síndrome respiratorio de Oriente Medio. Al igual que los otros coronavirus, se asoció con complicaciones trombóticas y alteraciones de la coagulación, si bien los estudios realizados sobre el papel de la coagulación son escasos comparados con las otras epidemias26-27.
En pacientes con infección por MERS-CoV se observó una disminución de la cifra de plaquetas en el 36% de los casos, aunque los valores encontrados estaban dentro de límites normales y no existían diferencias en relación a la evolución moderada o severa de la enfermedad. También se describieron casos aislados de CID y fallo multiorgánico. Sin embargo, muy pocos pacientes presentaron trombocitopenia o coagulopatía28. En la serie de Saad y col la tasa de mortalidad fue del 60%; la edad superior a 65 años y la existencia de infecciones concomitantes, pero no las alteraciones hemostáticas, fueron las variables que se asociaron significativamente con la mortalidad29.
Respecto a estudios analíticos, se demostró a nivel experimental que los ratones transgénicos que expresaban la proteína dipeptidil peptidasa 4 (hDPP4, considerada la proteína receptora que facilita la entrada del virus en las células) desarrollaron fallo multiorgánico y manifestaciones neurológicas; a nivel histológico se observaron microtrombos en la vasculatura pulmonar a partir del cuarto día de infección, coincidiendo con zonas de consolidación pulmonar y edema alveolar30. Estos hallazgos indican que MERS es capaz de activar la coagulación e inducir la formación de microtrombos.
Conclusiones
La alteración de los mecanismos de coagulación y formación de fibrina a nivel pulmonar y sistémico es un hallazgo frecuente en todas las infecciones por coronavirus asociadas con enfermedad pulmonar grave y con una respuesta inflamatoria sistémica, tanto en clínica humana como en modelos animales, si bien existen algunas diferencias entre ellas. Estos factores contribuyen a la alta prevalencia de complicaciones trombóticas asociadas con estas infecciones víricas, que tienen un gran impacto pronóstico y requieren estrategias de tromboprofilaxis en los pacientes.
