INTRODUCCIÓN

La serina-treonina proteín kinasa BRAF es una enzima que se encuentra mutada en el 40%-60% de los melanomas¹. La mutación más predominante implica la sustitución de una valina por ácido glutámico en la posición 600². En los últimos años, la proteína BRAF mutada en V600E se ha convertido en un blanco para el desarrollo de terapias moleculares dirigidas, desarrollándose inhibidores específicos, como el vemurafenib y el dabrafenib, indicados para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con dicha mutación. La combinación de los inhibidores BRAF con inhibidores MEK (cobimetinib y trametinib, respectivamente) ha demostrado superioridad frente a la monoterapia de los primeros³,⁴.

Se han descrito frecuentes efectos adversos cutáneos con estos fármacos tales como prurito, fotosensibilidad, trastornos de la queratinización, alopecia, síndrome mano-pie, queratoacantoma, carcinoma cutáneo de células escamosas, entre otros⁵,⁷. A propósito de una reacción adversa dermatológica rara presentamos el siguiente caso.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Varón de 61 años de edad con melanoma metastásico estadío IV con mutación BRAF V600 positiva y afectación intraabdominal, ganglionar y hepática; origen primario desconocido. Inicia terapia dirigida combinada de vemurafenib 960 mg (4 comprimidos de 240 mg) dos veces al día y cobimetinib 60 mg (3 comprimidos de 20 mg) una vez al día en un ciclo de 28 días (21 días de tratamiento, seguidos de un descanso de 7 días). Tras un mes de tratamiento el paciente presentó cansancio, artralgia, erupción cutánea generalizada y escozor de varios días de evolución, síntomas que se resolvieron a la semana de tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINES), antihistamínicos y corticoides orales. Tres meses después aparecieron lesiones dérmicas puntiformes rojizas en miembros inferiores, con buena evolución tras tratamiento.

Al mes de iniciar la terapia dirigida acude a Urgencias por aparición 10 días antes de lesiones pustulosas palmo-plantares hemorrágicas y no pruriginosas. En ambos oídos presenta lesiones costrosas, así como descamación y eritemas en glúteos. Al ingreso hospitalario, se toma cultivo de una lesión pustulosa y se efectúa biopsia punch de 4 mm de una pústula. Ante los hallazgos clínicos e histopatológicos, se diagnostica de psoriasis pustulosa asociada a fármacos. Tras decisión conjunta con Oncología y Dermatología se suspende la terapia dirigida para el melanoma y se inicia corticoide oral y tópico, y acitretina, con buena respuesta cutánea tras cinco días procediendo al alta hospitalaria. A las dos semanas inicia dabrafenib 150 mg (2 cápsulas de 75 mg) dos veces al día y trametinib 2 mg una vez al día, manteniendo el mismo tratamiento farmacológico para la psoriasis.

Al inicio se mantiene asintomático, reapareciendo a los dos meses las lesiones pustulosas en manos y pies, por lo que se decide un descanso terapéutico de dos semanas. Ante la escasa mejoría, Dermatología inicia tratamiento específico para la psoriasis pustulosa con apremilast, con adecuada evolución clínica. Tres meses después, tras confirmar progresión de la enfermedad con múltiples metástasis, se indica nivolumab y se suspende apremilast.

Este caso se ha notificado al Centro de Farmacovigilancia correspondiente.

DISCUSIÓN

Las toxicidades cutáneas son los efectos adversos más frecuentes de vemurafenib y dabrafenib, que ocurren en una proporción significativa de pacientes con melanoma metastásico que reciben estos inhibidores BRAF3-6. Desde su comercialización se han documentado numerosas reacciones dermatológicas graves como papilomas verrugosos, eritrodisestesia palmoplantar, queratoacantomas, carcinomas de células escamosas, alteraciones foliculares, etc.⁵,⁶

En la mayoría de los casos, las lesiones cutáneas mejoran de forma espontánea o tras el tratamiento con AINES o corticoides orales y/o tópicos; generalmente no siendo necesaria la modificación o discontinuación de la terapia dirigida contra el melanoma. Sin embargo, en ocasiones la intensidad y/o gravedad de la clínica obliga a reducir la dosis del inhibidor BRAF o incluso a suspenderlo⁶, como es nuestro caso.

Hasta la fecha sólo se ha reportado un caso de psoriasis pustulosa asociada a inhibidores BRAF, en concreto, en un paciente con adenocarcinoma de pulmón con mutación BRAF V600E tratado con dabrafenib⁷.

Se desconoce con exactitud el mecanismo por el cual los inhibidores BRAF producen psoriasis. Estudios recientes han demostrado que estos fármacos aumentan los niveles de TNF-a, IFN-c y CCL4, debido a la inducción de la respuesta inmune contra las células tumorales⁸. La elevación de TNF-a, podría ser responsable del desarrollo y/o exacerbación de la psoriasis. Otra explicación plausible estaría relacionada con la activación paradójica por los inhibidores BRAF de la ruta MAPK a través de CRAF y la formación de dímeros RAF en neoplasias y células con BRAF tipo salvaje⁹. Esta activación ha sido propuesta como el mecanismo responsable del desarrollo de carcinomas de células escamosas y queratoacantomas observados con inhibidores BRAF⁵,⁹. Curiosamente, la hiperactividad de MAPK, específicamente de p38 MAPK, también se ha relacionado con la patogénesis de la psoriasis¹⁰. En base a esto, es razonable postular que la activación de MAPK también puede haber jugado un papel en el desarrollo de psoriasis en nuestro paciente. Ambos mecanismos no son mutuamente excluyentes, y el inicio de la psoriasis pustulosa en este caso puede deberse a una combinación del efecto de los niveles elevados de TNF-a y al aumento de la activación de la vía MAPK.

Concluimos que, aunque hay numerosos casos publicados de reacciones adversas cutáneas por inhibidores BRAF, este es el primer caso de psoriasis pustulosa asociada a estos fármacos en paciente con melanoma metastásico. Son necesarios más estudios que aporten datos consistentes sobre la seguridad de los inhibidores BRAF y el mecanismo de desarrollo de las distintas reacciones adversas cutáneas.