Factores pronósticos del cáncer colorrectal

Prognosis factors in colorectal cancer

 

 

M. Betés Ibáñez, M. Muñoz Navas

Servicio de Digestivo. Clínica Universitaria de Navarra. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.

 

 

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tumores malignos más frecuentes en el mundo occidental, constituyendo la segunda causa de muerte por cáncer. Se considera que la posibilidad de que un individuo con riesgo promedio padezca cáncer colorrectal durante su vida es del 6%. En la Unión Europea, la incidencia y mortalidad del CCR es de 58/100.000 y 30/100.000 por año, respectivamente (1). En España se estima que 21.000 casos son diagnosticados cada año, y se producen anualmente unas 11.900 defunciones (2). Además, existe una tendencia temporal ascendente, con un incremento medio de 2,6% en hombres, sin modificaciones desde 1975, y del 0,8% anual en mujeres (2).

Dadas las elevadas tasas de incidencia y mortalidad que presenta el CCR, es muy importante poder determinar los factores que influyen en su pronóstico, especialmente en los pacientes que han sido operados con intención curativa. En este número de la revista se incluye un articulo (3) que evalúa el significado pronóstico de la existencia de lesiones colónicas sincrónicas en los pacientes con CCR.

Es un dato bien conocido que los pacientes con CCR pueden tener más de una lesión maligna en el colon o recto en el momento del diagnóstico inicial (carcinoma sincrónico, definido como la existencia de 2 o más tumores primarios separados entre sí por mucosa colónica normal). La incidencia de CCR sincrónico oscila según series entre el 2,3 y el 12,4% (4,5), situándose en la mayoría de las series entre el 4 y el 5% (6,7). La incidencia de pólipos benignos en pacientes con cáncer de colon oscila entre el 12 y el 62% en los pacientes con cáncer único y del 57 al 86% en pacientes con CCR sincrónicos (8). La mayor prevalencia de adenomas en los pacientes con CCR múltiple ha llevado a algunos autores a considerar que en los pacientes con cáncer colorrectal múltiple, toda la mucosa colónica es inestable y por lo tanto exhibe un riesgo mayor de transformación maligna (4). En el trabajo de Borda (3) las cifras de lesiones sincrónicas se encuentran en el límite superior de las tasas referidas en la literatura (7,6% de carcinomas sincrónicos y en todos ellos se detectó algún adenoma sincrónico). La primera conclusión que surge a partir de estos datos es que conviene diagnosticar estas lesiones sincrónicas en el estudio preoperatorio, especialmente los cánceres, ya que si pasan desapercibidas, se manifestarán como cánceres metacrónicos en el seguimiento, generalmente con estadios avanzados que ensombrecen el pronóstico. El diagnóstico de tumores sincrónicos puede además modificar el tipo de cirugía previamente planificada (9). Por este motivo, todas las guías de práctica clínica (10-12) recomiendan realizar una exploración completa del colon en el periodo preoperatorio, si es posible mediante colonoscopia. En los casos con cáncer obstructivo que impide el paso del endoscopio, es aceptable realizar exploraciones alternativas, como la colonoscopia virtual incluso el enema opaco. En estos casos se aconseja completar el estudio mediante colonoscopia, bien en el tiempo intraoperatorio o en los 3-6 meses siguientes a la resección, de forma que se puedan detectar y tratar adecuadamente las posibles lesiones sincrónicas.

Aunque el CCR sincrónico ha sido reconocido como una entidad clínica significativa, sus características clínicas y patológicas, y su influencia en el pronóstico de los pacientes son temas todavía controvertidos (13-15). En el trabajo de Borda (3) se observa que el grupo con cáncer sincrónico mostró una mayor tasa de mortalidad (35,7 frente a 14,4%), una mayor progresión tumoral posterior (39,3 versus 19,5%), y una mayor tendencia a la recidiva (10,7 versus 3,5%). Aunque algunos pacientes con lesiones sincrónicas tienen una predisposición genética subyacente, como la poliposis adenomatosa familiar o el cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis o síndrome de Lynch, estas entidades sólo ocurren en el 2-3% de todos los cánceres diagnosticados en la población general. El resto se desarrollan en sujetos no pertenecientes a grupos de alto riesgo, considerándose esporádicos (12).

La resección quirúrgica es el tratamiento de elección para más de 2/3 de los cánceres colorrectales no metastásicos, y la herramienta más útil para establecer el pronóstico de la enfermedad es el estudio anatomopatológico de la pieza resecada. Sin embargo, tras una resección potencialmente curativa de un cáncer colorrectal localizado, entre un 30 y un 50% de los pacientes presentarán recidiva en los 5 años siguientes al tratamiento inicial, preferentemente con metástasis a distancia, aunque también como recurrencias loco-regionales o lesiones colorrectales metacrónicas (16). Se considera que estas recaídas podrían ser debidas a enfermedad micro-metastásica ya presente en el momento de la cirugía. Nuestro conocimiento sobre las micro-metástasis es muy limitado. No se han demostrado formalmente y no existe una definición funcional de las mismas. Sin embargo, es cierto que la quimioterapia adyuvante, generalmente consistente en 6 meses de tratamiento con los mismos agentes que los usados en la enfermedad metastásica, iniciados en los dos primeros meses tras la cirugía, es efectiva, consiguiéndose una mejoría de la supervivencia de un 33% (17). En un estudio amplio con más de 3.000 pacientes con CCR en estadios II y III (18), aunque el beneficio de este tratamiento se mantuvo en todos los grupos, la reducción de la recurrencia y muerte fue significativamente superior en el grupo con ganglios positivos. La estratificación de los pacientes de acuerdo a la afectación ganglionar, consigue separar grupos de muy diferente riesgo. El sistema TNM, definido por la AJCC (American Joint Committee on Cancer), es el sistema de estadificación más usado y se basa en la profundidad de invasión tumoral de la pared intestinal, la extensión de la afectación ganglionar y la presencia de metástasis a distancia. A medida que el estadio aumenta de I a IV, la supervivencia a 5 años desciende desde mayor de 90% a menos del 10% (18-20).

En los últimos años se están acumulando datos que indican que la invasividad local y la capacidad de extenderse a órganos a distancia pueden estar determinadas por diferentes genes. En el cáncer de mama se ha mostrado que la marca molecular para la diseminación a distancia del tumor primario puede darse en pacientes sin afectación ganglionar (21). En el futuro, es probable que la valoración del riesgo y por tanto la elección de tratamiento adyuvante, este influenciado por el perfil molecular del tumor y el genotipo del paciente (22).

La clasificación molecular del cáncer colorrectal es un campo en continuo desarrollo. A medida que comprendemos mejor la carcinogénesis colorrectal, se van incorporando nuevos conocimientos en el sistema de clasificación. En general, se han reconocido dos tipos principales de inestabilidad genómica como mecanismos alternativos en la carcinogénesis colorrectal. El más frecuente, la inestabilidad cromosómica (chromosomal instability, CIN), ocurre en un 65-70% de los CCRs esporádicos. Se caracteriza por la presencia de múltiples cambios estructurales o numéricos en los cromosomas de las células tumorales, que se traduce en el hallazgo de aneuploidía o poliploidía. En diversos estudios se ha valorado la relación entre la inestabilidad cromosómica y el pronóstico del CCR. Aunque en una mayoría de estudios los casos CIN + se asocian a un peor pronóstico, este hallazgo no ha sido universal, ni siempre significativo, por lo que hasta ahora se ha considerado que no aportaba información pronóstica adicional con respecto a lo conseguido mediante la estadificación tradicional anatomopatológica. Sin embargo, en un metanálisis reciente se concluye que el fenotipo CIN+ se asocia a un peor pronóstico y permite estratificar a los pacientes con CCR más allá de la estadificación anatomopatológica (23). Según este metanálisis, el fenotipo CIN+ influye en la evolución de pacientes con CCR en estadios II y III, independientemente del tratamiento quimioterápico recibido, siendo más difícil determinar el efecto en estadios I y IV debido al menor número de pacientes en estos grupos. La otra forma de inestabilidad genómica es la inestabilidad de microsatélites (MSI), que ocurre en un 10-15% de los CCRs esporádicos. Diversos estudios han evaluado el pronóstico de los pacientes con CCR según cual fuera el tipo de inestabilidad genómica detectada en sus tumores. En un metanálisis reciente que incluye más de 7500 pacientes se demuestra que los tumores MSI + tienen un pronóstico mejor que los MSI- (24). En la última guía clínica de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, 2006) se aconseja investigar el estado MSI en el CCR (25). Sin embargo, es conveniente tener en cuenta que los fenotipos CIN+ y MSI+ no son mutuamente excluyentes. En torno a un 25% de CCR son CIN y MSI negativos, y existen algunos escasos casos CIN+ y MSI+ (26-29). No existen hasta ahora estudios que evalúen la posible interacción entre ambos fenotipos. Además, existe otra forma de inestabilidad genómica, el fenotipo metilador de islas CpG (CIMP), que también puede implicar diferencias en pronóstico. En esta vía carcinogenética, la hipermetilación de islotes CpG en regiones promotoras de diversos genes causa el silencio transcripcional y reduce la expresión de la proteína correspondiente.

Actualmente se está evaluando en un estudio prospectivo la utilidad pronóstica de la estratificación de los pacientes con CCR en estadio II según la pérdida de heterozigosidad para el cromosoma 18q (indicativo de fenotipo CIN+) y la inestabilidad de microsatélites. Se espera tener resultados de este estudio a principios del 2010 (30). Mientras tanto, están emergiendo otros marcadores en el campo de la investigación, incluyendo la detección de células tumorales circulantes por métodos moleculares (31) cuyo papel en la carcinogénesis colorrectal habrá que definir en un futuro.

Las neoplasias sincrónicas en el mismo órgano y en el mismo individuo permiten contar con un modelo único para estudiar el proceso de carcinogénesis en varias fases. Estas neoplasias sincrónicas aparecen en relación con factores etiológicos muy similares o idénticos, tanto genéticos como ambientales (32). Algunos estudios que han evaluado las mutaciones de los genes APC, Ki-ras y p53 (relacionadas con el fenotipo CIN) en lesiones colorrectales sincrónicas han mostrado que las neoplasias colorrectales sincrónicas presentan frecuentemente anomalías moleculares diferentes, sugiriendo que estos tumores tienen orígenes clonales diferentes (33-35). Otros estudios han investigado la proporción de tumores MSI+ en pacientes con CCR sincrónicos, y en la mayoría de las series esta proporción es mayor en los pacientes con lesiones sincrónicas que en los casos con cánceres únicos, una vez excluidos los pacientes que cumplían criterios de Ámsterdam o presentaban mutaciones en los genes MMR (36-40). Además algunos autores (41) observaron concordancia en cuanto a la inestabilidad de microsatélites entre los tumores sincrónicos del mismo individuo (62% MSS, 25% MSI, solo 13% tenían ambos tipos), sugiriendo que los tumores en pacientes con CCR sincrónico se desarrollan preferentemente a partir de la misma vía carcinogenética, probablemente como resultado de determinados factores ambientales y/o susceptibilidad genética. También se ha estudiado la metilación de islas CpG en múltiples promotores en CCR sincrónicos (32), observando que algunos tumores sincrónicos muestran patrones de metilación discordantes mientras otros muestran patrones similares, lo cual indica que las alteraciones epigenéticas en los CCR sincrónicos pueden producirse tanto de forma aleatoria como no aleatoria, en relación con unos mismos factores etiológicos.

Los estudios que han evaluado el significado pronóstico de los CCR sincrónicos (5,13,15,42-48) son pocos, no recientes, la mayoría con escaso número de pacientes, presentan resultados discordantes, y muy probablemente incluyen a grupos de pacientes heterogéneos desde el punto de vista molecular. Todos estos factores pueden explicar que se obtengan conclusiones estadísticas paradójicas. Dado que el CCR no parece obedecer a una única mutación o alteración génica, sino que pueden coexistir, en el mismo paciente, varias de ellas, resulta lógico suponer que el pronóstico y la evaluación del paciente puede variar dependiendo de las mutaciones o alteraciones que se detecten.

La última década ha sido testigo de un importante avance en el conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares responsables del desarrollo y diseminación del cáncer colorrectal. Sin embargo, estos avances básicos no se han traducido en aplicaciones clínicas, y la mayoría de nuestras decisiones terapéuticas siguen basadas en las clasificaciones más descriptivas, basadas en la morfología e histopatología del tumor. El desarrollo de nuevas tecnologías permite albergar esperanzas en cuanto a la posibilidad de mejorar la clasificación y estadificación del CCR, establecer un pronóstico más preciso, predecir la respuesta a la quimioterapia y desarrollar intervenciones terapéuticas a medida. Sin embargo, para poder entender clínicamente la complejidad de los tumores que se va descubriendo con las nuevas tecnologías, son necesarias redes colaborativas amplias que incluyan suficiente número de pacientes y el trabajo conjunto de científicos básicos y clínicos. De esta forma, el mayor conocimiento del proceso de la carcinogénesis permitirá establecer marcadores pronósticos efectivos y con resultados reproducibles en la practica habitual, e identificar subgrupos con diferente pronóstico dentro de los pacientes con neoplasias múltiples del colon.

 

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