Introducción
Gracias a los avances en el conocimiento de la respuesta del sistema inmunitario contra el cáncer, los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI) se han planteado como terapia de primera línea en tumores como el melanoma metastásico o el carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) avanzado1. No obstante, son múltiples los efectos adversos inmunomediados descritos en la literatura. Es importante reconocer su toxicidad neurológica2, especialmente en el paciente geriátrico, ya que puede interferir de manera notable en su calidad de vida (caídas, inestabilidad de la marcha, delirium, deterioro funcional, deterioro cognitivo…). El del paciente geriátrico es un grupo poblacional más vulnerable a la inmunoterapia por su comorbilidad, fragilidad y polifarmacia. Además está escasamente representado en los ensayos clínicos, por lo que actualmente se desconocen sus potenciales efectos adversos, así como la idoneidad de su indicación3.
Se presenta un caso clínico de encefalitis autoinmune asociada con el ICI pembrolizumab (PEM) con el objetivo de destacar la importancia de una detección precoz de los efectos neurotóxicos inmunomediados, en un paciente octogenario que requirió un diagnóstico diferencial multidisciplinar.
Caso clínico
Varón de 80 años, con buena situación basal (índice de Barthel: 100, índice de Lawton: 6, sin deterioro cognitivo, cuidador de su esposa afectada de enfermedad de Alzheimer), y antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad vascular cerebral de pequeño vaso.
En agosto de 2018 había sido diagnosticado de CNMP pobremente diferenciado y adenocarcinoma de recto sincrónico, iniciando inmunoterapia con PEM. Desde esta fecha, el paciente fue desarrollando progresivamente artralgias generalizadas, astenia, pérdida ponderal, varias infecciones respiratorias y deterioro funcional (Barthel: 40, Lawton: 3) y cognitivo, con caídas de repetición, que precipitaron su ingreso en medio residencial en octubre de 2018. La administración de PEM fue interrumpida en abril de 2019, tras once ciclos de tratamiento, reintroduciéndose siete meses después por progresión tumoral. Recibió quince sesiones de radioterapia torácica y rectal, así como ciclos frecuentes de esteroides por dolor músculo-esquelético generalizado, cervicalgia, artritis y progresión tumoral.
Transcurridos cuatro días tras la administración del decimocuarto ciclo, el paciente ingresó en el servicio de Neurología con un cuadro de afasia global de instauración aguda, confusión, mioclonías esporádicas y febrícula. Cuatro días antes había finalizado tratamiento con levofloxacino por neumonía y se encontraba bajo tratamiento con dexametasona (8 mg/día) desde hacía 15 días. Tras descartar patología cerebral aguda por el resultado de la tomografía computarizada (TC) craneal, observarse en el electroencefalograma (EEG) un enlentecimiento global de la actividad eléctrica y aislarse en hemocultivo Leptotrichia sp ante pico febril de 39 ºC, se postuló un síndrome encefalopático agudo en contexto de bacteriemia, y se inició antibioterapia con amoxicilina-clavulánico. Durante el ingreso se administró metilprednisolona endovenosa (20 mg cada 8 horas) y posteriormente oral (16 mg cada 12 horas), siendo suspendido al alta. Aunque la afasia pareció mejorar, persistieron alteraciones conductuales graves (confusión, agresividad), somnolencia y mioclonías erráticas.
A los cinco días del alta, el paciente volvió a ser remitido a urgencias por agravamiento de la sintomatología (afasia, delirium y trastorno conductual con heteroagresividad). Se realizó analítica sanguínea, sedimento de orina y TC craneal sin datos sugestivos de patología aguda. La radiografía de tórax mostró una extensa opacidad pulmonar derecha, y el paciente fue trasladado al servicio de Geriatría con sospecha de síndrome confusional agudo en contexto de proceso infeccioso respiratorio nosocomial.
Al ingreso, el paciente estaba afebril. La auscultación pulmonar detectó hipofonesis basal derecha, y en la exploración neurológica destacaba desorientación temporo-espacial, inatención, estado de hipervigilancia, agitación psicomotriz con heteroagresividad y afasia mixta (sensitiva y expresiva) fluctuante.
Radiografías de tórax previas confirmaron la presencia de una extensa opacidad pulmonar derecha de al menos un mes de evolución, habiendo completado en este tiempo antibioterapia con levofloxacino y amoxicilina-clavulánico. Ante la dudosa etiología infecciosa del cuadro se descartó continuar con tratamiento antibiótico. Se amplió el estudio de laboratorio con nuevos hemocultivos, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de gripe y virus respiratorio sincitial, y serologías luética, de virus de la inmunodeficiencia humana y virus herpes, con resultados normales. La resonancia magnética cerebral (RM) sin contraste mostró infartos lacunares crónicos en ganglios de la base y el EEG una lentificación global y ondas delta bitemporales sugestivas de encefalopatía difusa. No se solicitaron anticuerpos onconeuronales al considerar muy baja la probabilidad de un síndrome neurológico paraneoplásico.
En el estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) se observaron 30 leucocitos/mm3 (rango normal: 0-5), 100% mononucleares (valor normal), con glucorraquia y proteinorraquia en rango normal. La citometría de flujo, el cultivo microbiológico y las determinaciones de PCR de virus neurotropos resultaron negativos. Durante los catorce días de ingreso hospitalario el paciente permaneció afebril en todo momento, observándose una clara mejoría clínica y funcional espontánea y progresiva tras el abordaje interdisciplinar liderado por el equipo de Geriatría. Ante la normalidad de las exploraciones realizadas, se postuló el diagnóstico de exclusión de posible encefalitis autoinmune asociada a PEM como causa más probable, dada la relación temporal entre el debut del cuadro clínico y su administración cuatro días antes.
Tras la interrupción del PEM, el paciente recuperó notablemente a los tres meses su capacidad funcional previa (Barthel: 85, Lawton: 6) sin nuevos reingresos hospitalarios, visitas al Servicio de Urgencias ni caídas a los seis meses del alta y con preservación de su capacidad cognitiva. Siguió revisiones por parte del servicio de Oncología. Falleció de manera inesperada y súbita por una sepsis respiratoria a los ocho meses del ingreso.
Discusión
En las últimas décadas, la inmunoterapia ha revolucionado el campo de la oncología. A medida que aumenta la indicación de los ICI, se están comunicando múltiples efectos adversos inmunomediados, algunos banales como rash cutáneo, vitíligo, prurito, cefalea, fatiga, mialgias, dolor abdominal, diarrea o tos, y otros graves como miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré, neumonitis, bronquiolitis, hepatitis, hipofisitis, nefritis o encefalitis. Según varias series de casos, las reacciones adversas se observan hasta en un 70% de los casos4, y las graves entre el 0,4 y el 10% de los casos 2.
Se presenta un paciente que debuta con síntomas neurológicos (afasia global y delirium) y deterioro de su capacidad funcional una semana después de la administración de un nuevo ciclo (14º) de PEM y se destaca la importancia de una valoración geriátrica integral y un trabajo interdisciplinar (neurólogos, oncólogos, farmacéuticos, radiólogos, terapeutas ocupacionales, fisioterapeutas, etc.) durante el ingreso hospitalario, lo que constituye la piedra angular de una atención sanitaria de calidad al paciente geriátrico con patología neoplásica5.
Se realizó una búsqueda bibliográfica encontrando siete casos de encefalitis autoinmune por PEM6-11 hasta octubre de 2020 (Tabla 1), con una edad media de 61 años (DE = 10,4); 71% varones, tres pacientes con melanoma metastásico y cuatro con CNMP. La mediana de ciclos de tratamiento acumulados a los que debutó la clínica neurotóxica fue de 8 (rango: 1-16). En tres de los pacientes el estudio de RM cerebral mostró alteraciones compatibles con encefalitis límbica (casos 2, 5 y 7); en el LCR se detectó pleocitosis linfocitaria en cuatro casos (2, 3, 4 y 5) e hiperproteinorraquia en otros cuatro (3, 4, 5 y 6). Uno de los pacientes (caso 1) falleció a las dos semanas de la primera dosis de PEM, realizándose estudio necrópsico. En el resto de casos, se suspendió el tratamiento y se administraron corticoides a dosis altas. A los cuatro años y cuatro meses del diagnóstico de encefalitis límbica fallecieron los casos 5 y 7, respectivamente. En los casos 2, 3, 4 y 6 hubo una mejora parcial o total de la sintomatología neurológica que motivó el ingreso.
Caso | Edad | Síntomas neurológicos | Tiempo* Ciclos | Pruebas complementarias | Tratamiento Evolución |
---|---|---|---|---|---|
Autor | Sexo | ||||
Año | Neoplasia | ||||
Tratamiento previo | |||||
1 Bossart y col 20176 | -60 | - Inespecíficos | - 2 sem | Autopsia: infiltrado linfocitos CD4 positivos en varios órganos. Cerebro y tronco cerebral: activación microglial difusa e infiltrados linfocitos CD8+ perivascular y difuso | - Desconocido |
- M | |||||
- Melanoma metastásico (cerebral) | - n = 1 | - Exitus | |||
- IPI | |||||
2 Brown y col 20177 | -66 | - Deterioro cognitivo | - 32 sem | LCR: pleocitosis linfocitaria; anti-CASPR2 (IFI) | - Retirada de PEM |
- V | - Crisis parciales | - n = 10 | RM: hiperintensidad en T2, temporal medial bilateral: encefalitis límbica | - MP IV 1 g/d 3 días | |
- Melanoma metastásico (pelvis) | - Confusión | EEG: lentificación de fondo con ondas delta intermitentes | - PL oral 50 mg/d 1 sem y pd | ||
- Ninguno | Serología: anti-CASPR2 positivo | - Remisión clínica y radiológica a los cinco meses | |||
3 Niki y col 20198 | -51 | - Crisis convulsiva | - 24 sem | LCR: predominio de linfocitos, hiperproteinorraquia | - Retirada de PEM |
- V | - Fiebre | - n = 8 | RM: sin alteraciones reseñables | - PL 2 mg/kg y pd | |
- CNMP metastásico cerebral | - Cefalea | - 33 sem | EEG: lentificación en región frontal derecha | - Recuperación de la marcha a las dos SEM | |
- Cirugía cerebral. Radioterapia | - Rigidez nucal | - n = 11 | Serología: anticuerpos paraneoplásicos negativos | ||
CIS+ GEM | - Marcha inestable | ||||
- Confusión | |||||
4 Yonebu y col 20199 | -61 | - Somnolencia | - 26 días | LCR: hiperproteinorraquia, pleocitosis linfocítica | - Retirada de PEM |
- V | - Deterioro cognitivo | - n = 1 | RM: hiperintensidad en T2 y FLAIR en lóbulo frontal izquierdo y puente | - INH+ RIF+ PZN+ETM Aciclovir | |
- CNMP no metastásico | - LEV+PIP/TAZ | ||||
- NED+DOC | - MP IV 1g/d tres días 2 ciclos y PL oral 1 mg/kg y pd | ||||
- Recuperación completa | |||||
5 Salam y col 201610 | -64 | - Deterioro cognitivo | - 12 meses | LCR: hiperproteinorraquia, pleocitosis linfocitaria; PCR de virus: negativa; citología: negativa para células neoplásicas | - Retirada de PEM |
- V | - Disfunción ejecutiva | - n = 16 | RM: atrofia e hiperintensidad en T2 bilateral y simétrica en hipocampos, con extensión anterior temporal e insular: encefalitis límbica | - MP IV y PL oral | |
- Melanoma metastásico | - Ideas obsesivas | EEG: sin actividad epileptiforme | - No mejoría cognitiva pero detención de su progresión | ||
- BEV, VEM | Serología: anticuerpos paraneoplásicos negativos | - Exitus a los cuatro años del diagnóstico | |||
6 Vogrig y col 201911 | -79 | - Impulsividad y desinhibición | - 2 meses | LCR: hiperproteinorraquia, anticuerpos anti Ma2 positivos | - Retirada de PEM |
- V | - Disminución de conciencia | - n = 2 | RM: sin signos de progresión tumoral | - Corticoides | |
- CNMP metastásico | - Confusión | - Recuperación funcional en seis meses (mRS 5 a 3) | |||
7 Vogrig y col 201911 | -47 | - Diplopía | - 8 meses | LCR: no proteinorraquia, banda oligoclonal, anticuerpos anti Ma2 positivos | - Retirada de PEM |
- M | - Oftalmoplejía | - n = 9 | RM: hiperintensidad en FLAIR temporomesial bilateral: encefalitis límbica | - Corticoides | |
- CNMP metastásico | - Caída cabeza | - Pérdida progresiva de autonomía a los cuatro meses y fallecimiento (mRS 4 a 6) |
Estrategia de búsqueda en Medline-PubMed, sin límite temporal: (“encephalitis”[All Fields] OR “meningoencephalitis[All Fields]) AND (“pembrolizumab” [All Fields] AND “immune checkpoint inhibitors”[All Fields] AND “immunoteraphy” [All Fields]).
*: tiempo de tratamiento con pembrolizumab hasta síntomas; M: mujer; V: varón; CNMP: carcinoma no microcítico pulmonar; sem: semanas; LCR: líquido cefalorraquídeo; CASPR2: contactin-associated protein-like 2; IFI: inmunofluorescencia indirecta;RM: resonancia magnética cerebral; EEG: electroencefalograma; IV: intravenoso; pd: pauta descendente; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; mRS: escala modificada de Rankin (0: asintomático; 3: discapacidad moderada; 4: discapacidad moderadamente severa; 5: discapacidad severa; 6: muerte).
Tratamientos: BEV: bevacizumab; CIS: cisplatino; DOC: docetaxel; ETM: etambutol; GEM: gemcitabina; INH: isoniacida; IPI: ipilimumab; LEV: levofloxacino; MP: metilprednisolona; NED: nedaplatino; PEM: pembrolizumab; PIP/TAZ: piperacilina tazobactam; PL: prednisolona; PZN: pirazinamida; RIF: rifampicina; VEM: vemurafenib.
Estos datos muestran que no hay un patrón específico de afectación neurológica por PEM. En nuestro caso, el estudio de imagen resultó inespecífico (por lo que no se solicitó RM con gadolinio, ya que no habría aportado valor añadido) y el LCR, al igual que en cuatro de los pacientes descritos, mostró pleocitosis linfocitaria. Nuestro caso supone el primero descrito de encefalitis por PEM en un octogenario con un CNMP avanzado. A diferencia del resto de casos, no se llegó a tratar con corticoides durante este segundo ingreso, experimentando una mejoría progresiva y espontánea de los síntomas neurológicos (afasia global, delirium y agresividad) y del deterioro funcional tras la suspensión del PEM. Posiblemente la detección temprana de su neurotoxicidad y su suspensión pudieron contribuir al pronóstico favorable junto a un manejo especializado del equipo multidisciplinar.
El diagnóstico es de exclusión. En este caso, ante el inicio agudo de los síntomas, el estudio inicial se orientó a descartar un evento cerebrovascular y actividad epileptiforme, urgencias médicas potencialmente tratables. En personas de edad avanzada, son comunes cambios en el estado mental, incluso cuando el proceso principal no afecta al sistema nervioso central, dada la disminución en la reserva fisiológica de los diferentes órganos, pudiendo ser la encefalopatía aguda el único síntoma de presentación de una infección12. En el paciente fue confirmada una bacteriemia por Leptotrichia sp, lo que podría explicar el cuadro clínico.
Sin embargo, la evolución tórpida del paciente, sin respuesta a la antibioterapia, llevó a reconsiderar la etiología del cuadro. Clínicamente se trataba de un síndrome encefalopático con un estudio EEG congruente. El estudio de laboratorio descartó las causas metabólicas más frecuentes y el estudio microbiológico tanto en sangre como en LCR resultó negativo. Dados los antecedentes neoplásicos del paciente, el diagnóstico diferencial también planteaba causas menos comunes como encefalitis paraneoplásica13, carcinomatosis meníngea14 o toxicidad farmacológica en relación a PEM1-3. Los síndromes paraneoplásicos neurológicos son de naturaleza autoinmune, y hasta en el 50% de los casos no se identifica ningún tipo de anticuerpo onconeuronal. Aparecen con mayor frecuencia en los carcinomas microcíticos de pulmón que en los CNMP13, afectan a menos del 1% de los pacientes con cáncer y suelen preceder, hasta en un 70% de los casos, en meses o incluso años a la aparición del tumor. Aun así, la encefalitis límbica paraneoplásica también ha sido descrita en este tipo de tumores.
El diagnóstico diferencial de las encefalopatías desde el punto de vista radiológico no es sencillo y los hallazgos pueden resultar inespecíficos sin una correcta correlación clínica. En el 80% de los pacientes con encefalitis límbica paraneoplásica se observa hiperintensidad de señal en secuencias T2 o FLAIR en la región medial de uno o ambos los lóbulos temporales, y/o LCR con pleocitosis linfocitaria e hiperproteinorraquia13. Sin embargo, estas alteraciones radiológicas también están presentes en la encefalitis por herpes simple por lo que se debe excluir origen vírico mediante PCR15. Con frecuencia (hasta un 60%), las encefalitis paraneoplásicas asocian alteraciones de señal en áreas distantes del sistema límbico, particularmente en el cerebelo y el tronco encefálico y también se ha descrito atrofia progresiva en lóbulos temporales15. En las encefalopatías tóxico-metabólicas se observan a menudo lesiones bilaterales y simétricas, con restricción a la difusión, sin o con leve efecto de masa y sin presencia de realce, que afectan a los ganglios basales, a la sustancia blanca periventricular, sustancia gris cortical, tálamos y cuerpo calloso16. La historia de exposición a tóxicos, fármacos o antecedente de enfermedad crónica pueden orientar al diagnóstico clínico-radiológico.
En cuanto a la carcinomatosis meníngea, la mayor incidencia se da en los tumores de mama, melanoma, o pulmón, habiéndose descrito una frecuencia de hasta el 9% en CNMP14. En RM se puede visualizar una captación de contraste por las leptomeninges, y el diagnóstico definitivo se basa en la presencia de células neoplásicas en el LCR.
En nuestro paciente, el estudio de RM cerebral no mostró alteraciones reseñables (una RM normal no descarta una encefalitis autoinmune), y en el estudio de LCR se observó una pleocitosis linfocitaria, sin otros datos sugestivos de inflamación o infiltración tumoral. Como se ha señalado, no se llegó a realizar estudio de imagen con RM cerebral y medular con gadolinio, determinación de anticuerpos onconeuronales ni administración de corticoides durante este segundo ingreso, dada la evolución espontánea hacia la mejoría de los síntomas neurológicos que motivaron el ingreso.
En conclusión, en los pacientes de edad avanzada con patología neoplásica en tratamiento con PEM es fundamental una valoración geriátrica integral y multidisciplinar que permita una detección precoz de sus efectos adversos neurotóxicos inmunomediados que, como en el caso descrito, pueden generar deterioro físico y cognitivo, trastornos conductuales y síndromes geriátricos (como caídas y síndrome confusional agudo).