INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es la enfermedad crónica endocrinológica más frecuente en la edad pediátrica y la segunda en la infancia después del asma en países desarrollados¹. Es un síndrome heterogéneo que se caracteriza por hiperglucemia crónica de origen multifactorial como consecuencia de una alteración en la secreción y/o acción de la insulina, con repercusión en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas y que desarrolla a corto plazo complicaciones agudas, amenazantes para la vida, y a largo plazo complicaciones crónicas, graves e inhabilitantes, que en ocasiones puede causar la muerte². El punto cardinal en la fisiopatología de la DM1 es la deficiencia absoluta de insulina, que predispone a la cetoacidosis. Esta deficiencia se debe a una destrucción de origen autoinmune de las células β del páncreas³, diagnosticándose más frecuentemente entre los 10 y 14 años, lo que se considera que puede tener relación con los cambios endocrinos de la pubertad; sin embargo, en los últimos 20 años se ha informado un incremento en la población de entre 0 y 4 años, lo que parece ser debido a los cambios en el estilo de vida de los niños, o bien por incorporación de procedimientos de diagnósticos más sensibles, aunque también pudiera tener relación con infecciones virales por virus de Coxsackie, de Epstein-Barr o rubeola, entre otros⁴.

De manera similar a la DM1, las alteraciones tiroideas son frecuentes en la adolescencia, y su prevalencia es creciente. Aunque la mayoría de casos, como el bocio difuso, cursan con función tiroidea normal, el hipo- o el hipertiroidismo no son infrecuentes y son, a menudo, infradiagnosticados en este grupo de edad⁵.

Dentro de las alteraciones tiroideas, el hipotiroidismo subclínico (tirotropina [TSH] elevada, triyodotironina [T3], tiroxina [T4] total y T4 libre normales) a menudo no es diagnosticado, aunque su prevalencia va en aumento debido al creciente cribado en poblaciones de riesgo (obesidad, hiperlipidemias, diabetes mellitus, etc.) y a la determinación relativamente reciente de la TSH. La mayoría son idiopáticos, y se evidencian por controles analíticos rutinarios en ausencia de patología o desencadenantes asociados. En los restantes, la tiroiditis autoinmune es la causa más frecuente⁶.

La etiología más frecuente del hipotiroidismo adquirido es la tiroiditis linfocitaria crónica (autoinmune, de Hashimoto), con un predominio femenino 2:1, y, en segundo lugar, el bocio endémico por déficit de yodo. Los casos de origen hipofisario o hipotalámico son muy raros⁵. La tiroiditis autoinmune es un proceso inflamatorio del tiroides caracterizado por presencia de bocio, anticuerpos circulantes y alteraciones histológicas. La enfermedad es más frecuente en la infancia y adolescencia y se asocia a determinados antígenos HLA de la clase II (alelos DR3, DR4 y DR5), algunos presentes en la DM1. La tiroiditis autoinmunitaria se asocia a otros procesos autoinmunes como la DM1 (20%), la insuficiencia suprarrenal, el hipoparatiroidismo y enfermedades cromosómicas como el síndrome de Down (4,3%) y síndrome de Turner (3,8%). Forma parte de los síndromes pluriglandulares autoinmunes tipo I y II, siendo el primero el más frecuente en la infancia⁷.

La asociación de diabetes mellitus y enfermedades tiroideas se presenta con más frecuencia en pacientes genéticamente predispuestos, como son los portadores del haplotipo HLA-DR3. Un porcentaje importante de pacientes con DM1 presenta anticuerpos antitiroideos positivos. De ellos, hasta un 50% progresa a enfermedad tiroidea autoinmune, fundamentalmente a hipotiroidismo primario, el cual se halla presente en un 2-5% de los pacientes con DM1⁸.

El hipertiroidismo de origen autoinmune también se ha asociado con la DM1, aunque con una prevalencia bastante menor, de alrededor del 1-2%. En el caso del hipotiroidismo primario, este incremento parece relacionarse con la presencia de dislipidemia, aumento de la presión arterial diastólica y disfunción endotelial⁸.

A pesar de la frecuente asociación de DM1 y enfermedad tiroidea autoinmune, son escasos los estudios de prevalencia de ambos procesos en España y otros países⁸.

El objetivo de la presente investigación fue determinar el comportamiento de las enfermedades del tiroides en adolescentes con DM1 atendidos en el Hospital Pediátrico Docente Juan Manuel Márquez (La Habana, Cuba) en el periodo comprendido de 2015 a 2016.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo de corte transversal en 54 pacientes adolescentes con diagnóstico de DM1 según criterios de la Organización Mundial de la Salud (n = 54), de ambos sexos, atendidos en el Servicio de Endocrinología del Hospital Pediátrico Docente Juan Manuel Márquez (La Habana, Cuba) en el periodo comprendido de octubre de 2015 a octubre de 2016. Se excluyeron aquellos pacientes tratados con fármacos inmunosupresores y/o con presencia de otras enfermedades intercurrentes. Las variables en estudio fueron: edad, sexo, tiempo de evolución de la DM1, estado nutricional, función tiroidea y enfermedad autoinmune tiroidea. De las historias clínicas de los pacientes se obtuvieron los siguientes datos: edad, sexo y tiempo de evolución de la DM1. A todos los pacientes se les realizaron las mediciones antropométricas de peso y talla, y posteriormente se les indicó TSH, T4 total, anticuerpos antitiroglobulina y anticuerpos antitiroperoxidasa. A partir de los valores de peso y talla se ubicó al paciente según sexo en la tabla cubana de percentiles de peso para la talla correspondiente^9,10 y se determinó el percentil al que correspondía, interpretándose según lo establecido en Cuba. Las muestras de laboratorio fueron obtenidas por punción venosa en el laboratorio clínico, después de 12 horas de ayuno. Las determinaciones hormonales (TSH, T3 y T4 total) fueron realizadas en el laboratorio de dicha institución mediante el principio del análisis inmunorradiométrico en fase sólida; mientras que las determinaciones de los anticuerpos (antitiroglobulina y antiperoxidasa) se realizaron en el Instituto Nacional de Endocrinología mediante técnica de inmunoensayo de electroquimioluminiscencia.

Para el procesamiento de la información, los datos fueron incluidos en una base de datos automatizada con la hoja de cálculo electrónica Excel^(r) 2003. Las variables cualitativas y las variables cuantitativas llevadas a escala ordinal se describieron estadísticamente mediante frecuencias absolutas y relativas. La asociación entre las variables categóricas se exploró con el test χ² y la probabilidad exacta de Fisher. En todas las pruebas estadísticas se consideró un nivel de significación de α de 0,05.

El estudio estuvo debidamente avalado desde el punto de vista ético por las siguientes razones: 1) se aplicaron planillas de consentimiento informado por escrito, explicándole a cada paciente, padre y/o tutor legal la importancia de la investigación; 2) se respetó la integridad de los participantes en la investigación, asegurando la confidencialidad de todos los datos obtenidos, y 3) el Consejo Científico y el Comité de Ética de la Investigación del Hospital Pediátrico Docente Juan Manuel Márquez avalaron la presente investigación.

RESULTADOS

La distribución de los pacientes con DM1 y enfermedad autoinmune tiroidea según edad y sexo se muestran en la Tabla 1. Se observó que 25 (46,29%) pacientes con DM1 presentaron enfermedad tiroidea autoinmune, de los cuales 18 (33,33%) eran del sexo femenino.

La comparación del estado de la función tiroidea en pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune según edad y sexo se muestra en la Tabla 2. Al comparar el estado de la función tiroidea según la edad se encontró que los pacientes con mayores edades presentaron mayor grado de disfunción tiroidea que los pacientes con menores edades, donde, de los 13 pacientes con hipotiroidismo, nueve (36,0%) pacientes eran mayores de 16 años de edad, cuatro (16,0%) tenían entre 13 y 15 años de edad y ningún paciente tenía entre 10 y 12 años de edad. Con respecto al sexo, predominó el sexo femenino, con 17 (68,0%) pacientes.

En la Tabla 3 se muestra el estado de la función tiroidea según el estado nutricional. Predominaron los pacientes con normopeso, con un total de 20 (80,0%) pacientes, de los cuales diez (40,0%) pacientes presentaron hipotiroidismo.

Según el tiempo de evolución de la DM1 y el estado de la función tiroidea, que se muestra en la Tabla 4, se encontró que existen diferencias significativas (p = 0,0081) entre estas dos variables estudiadas, se observó que a mayor tiempo de evolución de la DM1 existió un mayor grado de disfunción tiroidea.

La distribución de los anticuerpos antitiroideos según la edad en los pacientes con DM1 estudiados se muestra en la Tabla 5. Como se observó, solo existen valores significativos en los anticuerpos antitiroperoxidasa (p = 0,0008) en relación con la edad.

En la Tabla 6 se muestra la distribución de los anticuerpos antitiroideos según el sexo en los pacientes con DM1. Se encontró que no existieron diferencias significativas con respecto a los anticuerpos antitiroideos según el sexo. El sexo femenino mostró el mayor porcentaje con anticuerpos antitiroideos positivos con relación al sexo masculino.

En la Tabla 7 se muestra la distribución de los anticuerpos antitiroideos según tiempo de evolución de la DM1 en los pacientes estudiados. No se encontró asociación entre los anticuerpos antitiroglobulina y ambos anticuerpos positivos con el tiempo de evolución de la DM1. Al analizar los anticuerpos antitiroperoxidasa, se pudo observar que existieron valores más significativos de dichos anticuerpos (p = 0,0476) en relación con el mayor tiempo de evolución de la diabetes mellitus (el 100% de los pacientes entre cinco y nueve años de evolución de la DM1 presentaban estos anticuerpos positivos, mientras que el 66,67% de los diabéticos tipo 1 con diez años o más de evolución de la diabetes presentaron estos anticuerpos positivos.

DISCUSIÓN

La DM1 se asocia con cierta frecuencia a otras enfermedades de etiología inmunitaria, siendo la más prevalente la enfermedad tiroidea autoinmune. Ambas son enfermedades de glándulas endocrinas originadas por la estimulación de células T órgano-específicas. La asociación de ambas se presenta con más frecuencia en pacientes genéticamente predispuestos, como son los portadores del haplotipo HLA-DR3, donde un porcentaje importante de pacientes con DM1 presenta anticuerpos antitiroideos positivos. De ellos, hasta un 50% progresa a enfermedad tiroidea autoinmune, fundamentalmente a hipotiroidismo primario, el cual se halla presente en un 2-5% de los pacientes con DM1⁸. La tiroiditis crónica autoinmune se caracteriza por la presencia de anticuerpos antitiroideos específicos en suero, los cuales son positivos en el 10-12% en la población general y entre niños con DM1, de acuerdo con el grado de disfunción tiroidea, entre 3 y 50%^11,12.

El estudio de Baena⁸ muestra una elevada prevalencia de enfermedad tiroidea autoinmune en pacientes con DM1 (17%). No obstante, este resultado es similar a los publicados por otros autores^11,12 en estudios internacionales, la mayoría de ellos realizados en población pediátrica, en los que la prevalencia de enfermedad tiroidea autoinmune se encuentra entre el 15,8 y el 43,7%⁸. En el estudio de Rivera¹¹ se obtiene que, del total de pacientes diabéticos, hay una predominancia porcentual del género femenino con un 52,6% (p < 0,019) y con una mayoría significativa de los adolescentes, del 52,6% (p < 0,001), lo cual guarda relación con la bibliografía nacional^12,13 e internacional^14,15 que apoya dicha investigación. En el estudio de Rivera¹¹ se diagnosticaron nueve pacientes de enfermedad tiroidea autoinmune para un 9,3%, concentrándose mayormente en el grupo de los adolescentes. De las nueve pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune, seis presentaban tiroiditis de Hashimoto en fase eutiroidea y tres en fase hipotiroidea, lo cual difiere en lo descrito por Briceño et al .¹² a nivel nacional y Barker et al .¹⁵ a nivel internacional, que encuentran predominio estadísticamente significativo del hipotiroidismo.

Baena et al .⁸, en un estudio de 90 pacientes con DM1, encontró que el 17,8% del total de pacientes estudiados presentaban enfermedad tiroidea autoinmune conocida que, por orden de frecuencia, se correspondía con hipotiroidismo primario (9,9%), hipotiroidismo subclínico (7,1%) y enfermedad de Graves (0,8%). En el estudio de Miraval León¹⁶, la disfunción tiroidea más frecuente es el hipotiroidismo clínico, con un 84,4%, lo que supera en frecuencia a otros estudios ^14,16, pero coincide con la literatura médica internacional¹⁷.

El porcentaje de hipotiroidismo subclínico fue del 2,5% del todo aquel con despistaje hormonal, menor en cantidad en comparación con otros estudios^14,16. Johnson et al .¹⁸ reportan una prevalencia de hasta un 50%, Gronich¹⁷ encuentra un 8,6% de casos de hipotiroidismo subclínico en mujeres australianas a pesar de que el hipotiroidismo subclínico no fue la principal alteración tiroidea encontrada.

En el estudio realizado en nuestro hospital se encontró que la enfermedad tiroidea autoinmune que predominó fue el hipotiroidismo, siguiéndole en orden de frecuencia el hipotiroidismo subclínico en pacientes adolescentes y en el sexo femenino, lo cual coincide con lo descrito en la literatura médica revisada. No se presentaron casos de hiperfunción tiroidea (hipertiroidismo).

En relación con el estado nutricional de los pacientes con DM1, que estudia Rivera¹¹, el 77,2% correspondió al tipo eutrófico, el 6,2% a la obesidad, el 6,2% a la desnutrición crónica, el 5,2% al sobrepeso y el 5,2% a la desnutrición aguda. Esto coincide con lo encontrado a nivel nacional por Briceño et al .¹², en cuyo estudio la distribución del estado nutricional con respecto a las enfermedades tiroideas refleja que, de las nueve pacientes femeninas con tiroiditis, siete eran eutróficas. En lo descrito por Kordonouri et al .¹⁴ no había diferencias respecto al crecimiento o el peso en los pacientes con o sin enfermedad tiroidea autoinmune. En el trabajo que se realizó en nuestro centro predominó el estado nutricional normopeso (eutrófico), aunque un porcentaje de los mismos presentaba hipotiroidismo. Esto se corresponde con lo señalado en la literatura médica revisada.

Según el tiempo de evolución de la DM1, el estudio de Rivera¹¹ demuestra que la mayoría de los pacientes tenía más de cuatro años de evolución de la enfermedad, correspondiendo al 44,3%, habiendo de las nueve pacientes estudiadas, seis con patología tiroidea, de ellas tres con tiroiditis de Hashimoto en fase eutiroidea y tres en fase hipotiroidea. Esto difiere de lo encontrado por Martín¹³ a nivel nacional donde evidencia que en más de la mitad (51,2%) la diabetes mellitus había sido diagnosticada hacía menos de tres años, pero coincide con Kordonouri¹⁴ y Barker¹⁵, que señalan una mayor duración de la diabetes mellitus en relación a las pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune. No obstante, a diferencia de otros trabajos^12,14,15, Baena⁸ no encuentra una asociación entre el tiempo de evolución de la diabetes y la presencia de enfermedad tiroidea autoinmune en su estudio; sin embargo, sí evidenciamos una elevada prevalencia de enfermedad tiroidea autoinmune en el sexo femenino (la presentaban el 24,6% frente al 10,8% del sexo masculino). En este estudio se demostró diferencia significativa, pues a mayor tiempo de evolución de la DM1 hubo mayor grado de disfunción tiroidea.

La positividad de los anticuerpos específicos contra el tiroides en pacientes con DM1 en edad pediátrica se ha reportado más alto en comparación con la población general, encontrándose positivos entre el 7 y el 40%. Los anticuerpos antitiroideos son más altos en los pacientes con DM1 de más años de evolución de la enfermedad. Los anticuerpos que principalmente median la respuesta autoinmune tiroidea son los siguientes: antitiroglobulina, antirreceptor de tirotropina, antihormona tiroidea, y antitiroperoxidasa. Este último se detecta en todos los tipos de enfermedad tiroidea autoinmune, alcanzando títulos máximos en la tiroiditis de Hashimoto, incluso en aquellos casos que otros anticuerpos antitiroideos son negativos. Este antígeno (antígeno antitiroperoxidasa) está dirigido a la peroxidada tiroidea, una enzima que cataliza la yodación de residuos de tiroxina en tiroglobulina y que se localiza tanto en el citoplasma como en el polo apical de la membrana de las células tiroideas. Estos anticuerpos son los responsables de la citotoxicidad dependiente del complemento observado en las tiroiditis¹⁹. Cabe destacar en este sentido el estudio de Kordonouri¹⁴ que incluye a 7097 pacientes con DM1, una media de edad de 12 años, una prevalencia de enfermedad tiroidea del 15,8% y una prevalencia de anticuerpos antitiroideos positivos del 21,6%.

Es bien conocido que, en pacientes con DM1, el principal marcador de riesgo para la aparición de enfermedad tiroidea es el desarrollo de anticuerpos antitiroideos (antitiroperoxidasa, antitiroglobulina e inmunoglobulinas estimulantes del tiroides)⁸. De esta forma, se ha observado que aquellos con anticuerpos antitiroideos positivos presentan un riesgo hasta 18 veces mayor de desarrollar enfermedad tiroidea, si bien el hipotiroidismo primario puede presentarse también hasta en el 20-30% de los pacientes con anticuerpos antitiroideos negativos, Baena⁸ obtiene datos muy similares en su estudio, en el que el 25,6% de los pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune presentaban anticuerpos antitiroideos negativos. Por otro lado, si bien parece que la prevalencia de enfermedad tiroidea aumenta en relación con la edad y con el tiempo de evolución de la diabetes, no se ha documentado una mayor prevalencia en pacientes con mal control metabólico, aunque hay pocos estudios que evalúen esta relación. Barker¹⁵ realizó un estudio donde se obtuvo que los pacientes con anticuerpos antitiroideos positivos eran con más frecuencia mujeres (58%; p < 0,0001), adolescentes (16,1 años; p < 0,0013).

En el estudio Rivera¹¹, de los pacientes a los que les realiza determinación de anticuerpos antitiroperoxidasa, solo seis resultaron positivos para un 11,2%, cuatro (66,7%) con tiroiditis de Hashimoto en fase eutiroidea y dos (33,3%) en fase hipotiroidea. En el ámbito nacional, Briceño¹² evidencia en relación con los anticuerpos antitiroideos algo similar; en 126 pacientes (86,3%) resultan negativos y positivos en 12,7%. A nivel internacional, Glastras²⁰ detectó anticuerpos antitiroperoxidasa positivos en 13 de 166 pacientes (7,8%); seis de los 13 pacientes (46,2%) con anticuerpos antitiroperoxidasa positivos en el momento del diagnóstico desarrollaron una patología tiroidea, frente a solo el 3,6% con anticuerpos antitiroperoxidasa negativos; datos diferentes se obtuvieron del estudio de Baena⁸ donde un 41,1% resultaron antitioperoxidasa positivos y un 25,6% negativos; en el 33,3% no se dispuso de datos.

En nuestro estudio, de los anticuerpos antitiroideos, solo los anticuerpos antitiroperoxidasa resultaron positivos y se relacionaron con el tiempo de evolución de la enfermedad tiroidea autoinmune, no así en el caso de los anticuerpos antitiroglobulina o la presencia de ambos anticuerpos, donde no hubo significación estadística con el tiempo de evolución de la enfermedad. El sexo femenino mostró un mayor porcentaje de anticuerpos antitiroperoxidasa positivos, aunque no resultó significativo. Nuestros resultados son similares a los descritos en la literatura médica revisada.

CONCLUSIONES

Existió enfermedad tiroidea autoinmune en los adolescentes con diabetes mellitus tipo 1.

Se presentó disfunción tiroidea en los adolescentes con enfermedad tiroidea autoinmune expresada por hipotiroidismo clínico y subclínico relacionado con la edad y el tiempo de evolución de la DM1.

Los anticuerpos antitiroperoxidasa se relacionaron con la edad y el tiempo de evolución de la diabetes mellitus tipo 1, no así con el sexo. No existió relación de los anticuerpos antitiroglobulina con las variables estudiadas.