El mecanismo de acción de la hepcidina en la absorción se ejerce mediante la unión al transportador ferroportina, causando su internalización y degradación lisosomal^34,36,39, lo que impide el transporte basolateral del hierro³⁴.

La síntesis de hepcidina es estimulada por las reservas y los niveles plasmáticos de hierro (fig.2), así como por la inflamación a través de citoquinas (TNFα, IL-6). Por el contrario, la expresión de la hepcidina es inhibida por la actividad eritropoyética, para asegurar que las concentraciones de hierro plasmático extracelular y las reservas se mantienen estables, a la vez que la demanda eritropoyetica de hierro está cubierta^34,39.

Alteraciones en el metabolismo del hierro

Sobrecarga de hierro

Como se mencionó anteriormente, aunque el hierro es un nutriente esencial para el ser humano un exceso en el organismo implica una amenaza para células y tejidos^16,40.

En condiciones fisiológicas, la cantidad total de hierro en el organismo es dependiente de la absorción de dicho elemento y en ella intervienen mecanismos genéticamente regulados. En numerosas enfermedades, genéticas o adquiridas, se puede producir acumulación del micronutriente.

Hemocromatosis

La hemocromatosis se puede definir como una enfermedad donde hay un incremento de almacenes de hierro, causando cambios patológicos. Hay dos tipos de hemocromatosis: idiopática primaria (o hereditaria) y secundaria⁴¹.

En base a las alteraciones clínicas y genéticas, según la Online Mendelian Inheritance in Man Database (OMIN), se han identificado 4 tipos de hemocromatosis hereditarias (HH)⁴², siendo la tipo I la más frecuente y la tipo II la más grave, tal como se observa en la tabla II.

Según Wolff y cols. (sic)⁴³, a medida que transcurre el tiempo y aumenta la sobrecarga férrica, los pacientes con hemocromatosis pasan por las siguientes fases:

1. "Fase genética", con predisposición a la enfermedad, pero sin anormalidad bioquímica, ni histológica, ni manifestaciones clínicas.

2. "Fases de sobrecarga férrica asintomática", con acumulación de hierro (depósito férrico 2-5 g) y sin síntomas.

3. "Fases de sobrecarga férrica con síntomas precoces", con acumulación de hierro y síntomas como astenia, letargia, artralgia.

4. "Fases de sobrecarga férrica con lesión orgánica", en que destaca especialmente la cirrosis hepática.

En etapas avanzadas es posible observar la tríada clásica descrita desde sus primeras definiciones que contempla cirrosis hepática, hiperpigmentación cutánea y diabetes. También se pueden observar síntomas menos frecuentes e inespecíficos como dolor abdominal, debilidad, letargia y pérdida de peso. El cuadro clínico puede incluir, además, manifestaciones dependientes de diversos órganos y sistemas, según el grado de daño producido por el depósito de hierro⁴³.

En general, en estos casos el contenido total de hierro en el organismo llega a ser superior a 5 g⁴³. La frecuencia de portadores (heterocigotos para hemocromatosis hereditaria) es de 8-10%, con una proporción de homocigotos de 0,3-0,8%. Estas patologías se clasifican como enfermedades raras, al afectar a menos de 5 casos por cada 10.000 habitantes en la comunidad, según la definición de la Unión Europea.

La HH es 5 veces más frecuente y de aparición más temprana en los hombres que en las mujeres. Las primeras manifestaciones clínicas en hombres se producen entre los 30 y los 50 años, mientras que en mujeres después de los 50 años. Algunas personas pueden presentar síntomas a edades más tempranas en la hemocromatosis juvenil.

Causas de sobrecarga de hierro no asociadas a hemocromatosis

Existe sobrecarga de hierro por otras causas diferentes a hemocromatosis. Entre las principales causas se pueden mencionar⁴³:

• Anemia sideroblástica y ciertas anemias hemolíticas.
• Talasemia mayor.
• Transfusiones sanguíneas frecuentes.
• Causas "médicas" (iatrogénicas) como administración de dextrano ferroso para el tratamiento de algunas anemias.
• Hepatopatías crónicas: alcohólica, asociada a virus C.
• Esteatohepatitis no alcohólica.
• Porfiria cutánea tarda.
• Aceruloplasminemia.
• Atransferremia congénita: rara anemia hipocrómica microcitica.
• Tirosinemia hereditaria.
• Síndrome cerebrohepatorrenal (síndrome de Zellweber).
• Hemodiálisis crónica.
• Sobrecarga dietética.
• Sobrecarga parenteral.
• Cortocircuito portocava.
• Siderosis en algunos subsaharianos y afroamericanos.

Sobrecarga de hierro y factores genéticos

Años atrás, se han identificado las llamadas "Nuevas proteínas del metabolismo del hierro", tales como: hepcidina, hemojuvelina, transportador de metales divalentes (DMT1), ferroportina, proteína transportadora de hemo (HCP); las cuales se han estudiado para relacionar la posibles mutaciones de los genes que las codifican con la sobrecarga de hierro⁴⁴. Más recientemente, se están describiendo otras proteínas que desempeñan distintos papeles, receptores de membrana y factores de transcripción⁴⁵.

La mejor representación de exceso de hierro es la HH clásica, que se diagnostica por la existencia de las mutaciones del gen HFE, C282Y y/o H63D^46-48. La mutación C282Y es más frecuente en el norte de Europa, mientras que la H63D abunda más en los países mediterráneos como España y ocasiona trastornos más leves. Además de la HH, existen situaciones patológicas en las que se da una sobrecarga férrica secundaria (hemocromatosis secundaria) que constituye una complicación severa de la enfermedad con manifestaciones clínicas superponibles a la HH. Algunas de estas patologías son las talasemias severas o los síndromes mielodisplásicos.

Un déficit de hepcidina conduce a elevados niveles de hierro plasmático y a una sobrecarga de hierro. Los pacientes con HH no producen hepcidina o la producen en cantidad insuficiente³⁸. Por otro lado, las mutaciones en el gen de la hemojuvelina (HJV), que codifica el receptor de membrana HJV, modulador de la expresión de la hepcidina, produce una elevación en los niveles de hierro. A este respecto, la variabilidad genética de hepcidina y hemojuvelina está siendo objeto de estudios, si bien restringidos a casos clínicos concretos o en poblaciones distintas a la española^44,49-52.

Dado que ha podido demostrarse la importancia del receptor de transferrina en la homeostasis del hierro, otros factores genéticos en el metabolismo del hierro pueden ser las mutaciones en el gen del receptor de transferrina (TFR2)^45,53-56. Así, algunos autores han descrito que la homocigosis para la mutación Y250X en TFR2 dentro de familias de origen siciliano produce HH tipo 3^45,57. Otros autores, sin embargo, han concluido que las mutaciones del gen TFR2 no son relevantes para explicar las alteraciones del metabolismo del hierro⁵⁸, por lo que todavía no resulta claro su papel en estados patológicos relacionados con el metabolismo del metal.

Recientemente, se ha descrito una hemocromatosis juvenil que no está relacionada con el gen HFE, el del TFR2 o el de la ferroportina. Esta sobrecarga temprana de hierro se relaciona con mutaciones del gen HJV, concretamente se ha señalado la mutación G320V.

Deficiencia de hierro

A diferencia de la sobrecarga, la deficiencia de hierro y anemia ferropénica son muy frecuentes y constituyen un problema de salud pública de orden mundial, siendo la deficiencia nutricional con más prevalencia en el mundo y la principal causa de anemia incluso en los países desarrollados^59,60. La anemia es un proceso patológico en el cual la concentración de hemoglobina en los eritrocitos está anormalmente baja.

Se habla de anemia cuando existe una disminución en el organismo de la masa eritrocitaria y de la concentración de hemoglobina circulantes por debajo de los límites considerados normales para un sujeto, teniendo en cuenta factores como la edad, sexo, condiciones medioambientales, y estado fisiológico.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS)⁵⁹, se denomina anemia, cuando la hemoglobina (Hb) se encuentra en los siguientes valores:

- Hombre adulto: Hb < 13 g/dL.
- Mujer adulta no embarazada: Hb < 12 g/dL.
- Mujer adulta embarazada: Hb < 11 g/dL.
- Niños:

- 6 meses-5 años: Hb < 12 g/dL.
- 5-11 años: Hb < 11,5 g/dL.
- 12-13 años: Hb < 12 g/dL.

Un descenso brusco o gradual de 2 g/dL o más de la cifra de Hb habitual de un paciente, aun cuando se mantenga dentro de los límites normales para su edad y sexo.

También puede clasificarse a la anemia según su severidad como:

- Anemia leve a moderada: Hb 8-11g/dL.
- Anemia marcada: Hb 6-7 g/dL.
- Anemia severa: Hb 4-5 g/dL.
- Anemia crítica: Hb menor a 4 g/dL.

La anemia ferropénica está caracterizada por la reducción o ausencia de depósitos de hierro, bajas concentraciones séricas de hierro y Hb, disminución del hematocrito e incremento en la cantidad de plaquetas, ferritina sérica baja y un aumento marcado en la capacidad de transporte del hierro en plasma⁶⁰.

Así mismo, se ha visto que en pacientes críticos con deficiencia de hierro causada por inflamación, existe una respuesta inapropiada del sistema inmunitario, lo que ocasiona un peor pronóstico para los mismos⁶¹. Sería interesante conocer si en la etiología de dicha deficiencia participa la elevación de la hepcidina.

Debido a los efectos en el desarrollo y crecimiento humano, las infecciones y asociación con mortalidad en niños, la repercusión en el rendimiento físico y función cognitiva, la anemia por deficiencia de hierro es una prioridad de la OMS⁵⁹. Una deficiencia de hierro en el período postnatal, tiene como consecuencia importantes alteraciones del Sistema Nervioso Central, ya comentadas al inicio de esta revisión^5,62.

Deficiencia de hierro y factores genéticos

Los descubrimientos en los que se van ampliando las "nuevas proteínas del metabolismo del hierro" han animado una serie de estudios con el fin de identificar las mutaciones de genes que codifican éstas proteínas y con ello, tratar de relacionar las mutaciones con la deficiencia de hierro^63,64.

Como ya se ha indicado, las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE, están involucradas en la hemocromatosis hereditaria. Sin embargo, aún no hay estudios de asociación que evidencen una clara asociación entre polimorfismos o haplotipos y un fenotipo de deficiencia de hierro o anemia ferropénica⁶³. Teóricamente, la presencia de mutaciones que predisponen a sobrecarga de hierro protegerían frente a la anemia. Sin embargo, se ha observado que las mujeres con unas reservas de hierro más bajas presentaban un mayor número de mutaciones en diversos genes del hierro, incluído el HFE, lo que indicaría una alteración compleja de su metabolismo.

En este campo, es preciso mencionar los trabajos preliminares enfocados a la mutación G277S del gen Tf de transferrina. Por sí misma esta mutación no es un factor de riesgo para anemia⁶³, ya que se ha observado que la absorción de hierro se incrementa en el mismo grado en mujeres con deficiencia de hierro que presentan dicha mutación y en las del fenotipo normal, cuando ambos grupos consumen alimentos que contienen pescado como estimulante de la absorción⁶³.

Cuando se realizó la secuencia completa del gen HAMP de la hepcidina en 162 mujeres en edad fértil, únicamente se detectó la mutación 17V, la cual se encontraba en el segmento del péptido líder y sustituye dos aminoácidos bioquímicamente similares, por lo que no parece suficiente para ocasionar cambios funcionales^44,65. Tampoco se ha descrito ninguna mutación del gen HJV en pacientes con deficiencia de hierro.

Recientemente se ha asociado al gen de la matriptasa-2 (TMPRSS6) con la deficiencia de hierro⁶⁶. La matriptasa-2 es una proteasa que regula negativamente la expresión de la hepcidina, al hidrolizar la hemojuvelina (receptor de membrana que estimula la transcripción del gen HAMP de la hepcidina). Los estudios se han realizado en modelos en ratones TMPRSS^+/- y TMPRSS^-/- que muestran una marcada anemia ferropénica y reducción de ferroportina en la membrana basolateral de los enterocitos, lo que conduce a retención del hierro en el endotelio e inhibición de su absorción. No obstante, aún es preciso realizar investigaciones específicas en humanos que padecen anemias.

Hierro y riesgo cardiovascular

Sobrecarga de hierro y riesgo cardiovascular

La eficiencia del hierro Fe²⁺ para ceder electrones y la del hierro Fe³⁺ para aceptarlos, es una característica fundamental para muchas reacciones bioquímicas del organismo. Sin embargo, ésta característica lo convierte también en un peligro potencial, ya que bajo condiciones aerobias, fácilmente puede catalizar la formación de radicales libres nocivos, especies reactivas de oxígeno o más coloquialmente radicales libres¹⁶.

La toxicidad del hierro se basa en la química de Fenton y de Haber-Weiss^16,67, donde pequeñas cantidades del mineral son suficientes para formar radicales hidroxilo (OH·) a partir de superoxido (O₂·-) y peróxido de hidrógeno (H₂O₂), conocidos como intermediarios reactivos de oxígeno (ROS)^16,65.

Cabe mencionar que los ROS se producen inevitablemente por la respiración aerobia y se forman a través de la reducción incompleta de oxígeno molecular en la mitocondria. Así mismo, se pueden generar durante reacciones enzimáticas en otros subcompartimentos de la célula, tales como peroxisomas, retículo endoplásmico o en el citoplasma. También se producen en el borde de la membrana celular a través del complejo NADPH oxidasa, una enzima que se expresa principalmente en neutrofilos y macrófagos, pero también es expresada en otros tipos celulares. La NADPH oxidasa es una herramienta importante para la defensa del organismo¹⁶.

El potencial redox del hierro no sólo cataliza la formación de radicales hidroxilo; también cataliza la formación de especies reactivas orgánicas, tales como ROOs, ROs, RS o RSOOs. Del mismo modo, el hierro hemo (contenga o no hemoproteínas) cataliza la formación de radicales libres, vía formación de intermediarios de oxoferrilo¹⁶.

Finalmente, el hierro ferroso también puede contribuir como reactivo más que como catalizador, para la generación de radicales libres a través de una interacción directa con el oxígeno.

Los radicales libres son especies muy reactivas y promueven la oxidación de proteínas, peroxidación de lípidos de membrana y modificación de ácidos nucleicos.

Un incremento en los niveles de especies reactivas de oxígeno, que va más allá de la capacidad antioxidante del organismo, ocasionando estrés oxidativo, se puede encontrar en ciertas situaciones patológicas como inflamación crónica, reperfusión isquémica causada por una lesión o neurodegeneración^69,16, y en general las enfermedades cardiovasculares⁷⁰.

Un exceso de hierro con actividad redox agrava el estrés oxidativo y acelera la degeneración tisular. Esto se hace evidente en desórdenes hereditarios o sobrecargas secundarias de hierro.

En condiciones fisiológicas, el hierro extracelular se encuentra ligado a la transferrina, que además de transportar el hierro a través del plasma, lo mantiene soluble y "prácticamente" no-tóxico, por no ser capaz de llevar a cabo las reacciones de Fenton y Haber-Weiss. En situaciones de sobrecarga de hierro, se satura la capacidad de unión con la transferrina. Así, el hierro no ligado a transferrina, se internaliza en tejidos, a través de mecanismos poco definidos que originan daño celular¹⁶.

Diversos estudios han investigado el efecto del hierro en la peroxidación lipídica^4,71,72. El hierro podría estar involucrado en la patología aterosclerótica mediante la promoción de la modificación oxidativa de LDL, aumentando así su potencial aterogénico. La peroxidación lipídica, puede incluso dañar las membranas de otras células; con lo cual se incrementa LDL-colesterol (LDL-C), disminuye HDL-colesterol (HDLC) y se altera la presión sistólica sanguínea; por lo que se define como factor de riesgo de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular⁷³.

Hipótesis de hierro

Diversos factores de riesgo se asocian claramente con aterosclerosis: edad, género, dislipemias, tabaquismo, hipertensión, diabetes mellitus, obesidad y estilo de vida sedentario. Sin embargo, se sugiere que la causa de casi la mitad de los casos de aterosclerosis no se define por dichos factores. De ahí que la investigación de los posibles factores de riesgo o protección de enfermedades cardiovasculares sigue siendo motivo de estudio⁷⁴.

En 1981, Jerome Sullivan propuso que la deficiencia de hierro era un posible factor protector contra enfermedades cardiovasculares. Inicialmente, la "hipótesis de hierro" fue formulada para explicar las diferencias entre sexo y riesgo cardiovascular, de modo que la menstruación en las mujeres constituiría un factor que condicionaría un escaso reservorio corporal de hierro y por tanto menor riesgo cardiovascular. Sin embargo, este razonamiento es aún motivo de discusión^75-78.

En 1992, Salonen y cols.⁷⁹, publicaron un estudio prospectivo acerca de la hipótesis del hierro y las enfermedades cardiovasculares. Se encontró que una asociación positiva entre las concentraciones de ferritina sérica, indicador de almacenes de hierro, y determinados factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares. La asociación fue fuerte en hombres con altos niveles de LDL-colesterol sérico, sugiriendo un papel sinérgico de altos depósitos de hierro y altos niveles de LDL-colesterol⁸⁰. Estos hallazgos fueron confirmados por otros investigadores, que muestran que el exceso de hierro estimula la formación de lesiones ateroscleróticas en conejos hipercolesterolémicos⁸¹. Kiechl y cols.⁸², comprobaron en un estudio asintomático de aterosclerosis carotídea evaluado por ecografía dúplex, la existencia de una fuerte correlación entre la aterosclerosis y los depósitos de hierro en hombres y mujeres, los cuales fueron más prominentes cuando se asociaron con hipercolesterolemia.

Por lo tanto, aunque hay pruebas de que la cantidad total de hierro en el cuerpo está relacionada con la enfermedad aterosclerótica, no está claro si es una relación gradual ni la existencia de una relación causa-efecto. Además, los procesos inflamatorios que cursan con ferritina elevada constituirían un factor confundente. No obstante, sí se conoce una clara relación entre sobrecarga de hierro, peroxidación lipídica elevada y cirrosis hepática en enfermos de hemocromatosis hereditaria¹⁶.

Por otro lado, en un estudio epidemiológico de envejecimiento, se ha observado una interesante asociación positiva entre resistencia a la insulina e hiperlipemia y número de eritrocitos. La hiperinsulinemia es en sí misma un factor de riesgo independiente de enfermedades cardiovasculares, debido a la capacidad de la insulina de promover el crecimiento de células vasculares y aterosclerosis. Además, se ha visto in vitro que el efecto de la insulina sobre el crecimiento celular ocurre también en las células eritropoyéticas. Un incremento de la masa eritrocitaria se asocia con enfermedad cardiovascular⁸³. Barberi y cols.⁸³, demostraron in vivo que en la resistencia a la insulina hay un incremento en el número de glóbulos rojos, lo cual contribuye a que las personas con síndrome de resistencia a la insulina, tengan un alto riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.

Deficiencia de hierro y riesgo cardiovascular

Existe gran controversia sobre la susceptibilidad de células para la peroxidación lipídica en la anemia por deficiencia de hierro (Iron Deficiency Anemia, IDA)^84,85.

Por un lado, hay teorías que afirman que la deficiencia de hierro no sólo afecta la producción de hemoglobina, sino que también afecta la producción de otras proteínas que contienen Fe²⁺, tales como citocromos, mioglobina, catalasas y peroxidasas. Se ha indicado que el debilitamiento del sistema de defensa antioxidante, reduce la inmunidad celular y la actividad mieloperoxidasa en pacientes con anemia por deficiencia de hierro. Isler y cols.⁸⁶, determinaron las actividades antioxidantes de las enzimas de los eritrocitos en pacientes con anemia por deficiencia de hierro y las alteraciones de las actividades enzimáticas después de tratamientos oral y parenteral con hierro y tratamiento parenteral con hierro suplementado con vitamina E. Como conclusión, destacaron que en el tratamiento oral con hierro, además de mejorar la anemia, se incrementa el sistema de defensa antioxidante mediante el aumento de la actividad de superóxido-dismutasa, manteniéndose la actividad glutation peroxidasa en niveles normales. De hecho, cuando se precisa tratamiento con hierro vía parenteral, es necesario suplementar con vitamina E para restaurar el estatus antioxidante en este tipo de anemia⁸⁶.

Así mismo, se ha descrito que en pacientes con IDA, los agentes pro-oxidantes incrementan con respecto a los antioxidantes, teniendo como resultado un balance positivo hacia el lado oxidativo⁸⁵.

Aslan y cols.⁸⁵ manifiestaron que el incremento del estrés oxidativo puede ser una causa que contribuye a la patogénesis de la anemia por deficiencia de hierro, y que parece ser un factor importante que induce daño al DNA. A su vez, la relación entre el incremento del estrés oxidativo y daño al DNA en una anemia severa por deficiencia de hierro pueden tener un papel importante en la patogénesis de la misma⁸⁵.

Por el contrario, autores como Díaz-Castro y cols.⁸⁴ afirman que la IDA es un factor que no afecta la estabilidad del DNA o la peroxidación lipídica en ratas. Esto se explicaría por la existencia de una capacidad compensatoria suficiente para mantener elevadas las defensas antioxidantes⁸⁴.

Un estudio de cohortes prospectivo realizado en comunidades de Estados Unidos, evaluó el riesgo de aterosclerosis en la población general, en sujetos cuya edad se encontraba entre 45 y 64 años⁸⁷. Los autores sugirieron que la presencia de anemia constituye un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular. Sin embargo, se trataba de una muestra con bajo riesgo cardiovascular⁸⁸.

La deficiencia temporal de hierro sensibiliza la acción de insulina⁸⁹, tal como sucede en pacientes lacto-ovo vegetarianos, donde además de tener incrementada la sensibilidad a insulina, tienen menores reservas de hierro, con respecto a los que consumen carne⁹⁰. Sin embargo, una deficiencia crónica de hierro con anemia, puede acelerar el desarrollo de enfermedad cardiovascular, tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos⁸⁹.

Un estudio realizado por nuestro grupo⁹¹ en una población de neonatos, se encontró una correlación significativa entre los niveles de hierro en plasma y los de HDL-colesterol y apolipoproteína A-1. Cuando la población de neonatos se clasificó en cuartiles para los niveles de hierro en plasma, también se observó que aquellos con niveles más bajos de hierro presentaron niveles más reducidos de HDL-colesterol. En dicho trabajo⁹¹ se sugirió que estos datos son relevantes dado que el estrés oxidativo en el parto es el resultado normal de hiperoxia. Berger y cols.⁹² señalaron que el plasma del neonato a menudo presenta altos niveles de saturación de la transferrina y que los niveles bajos de ceruloplasmina y elevados de ascorbato permitirían al hierro del recién nacido existir en forma reducida. Dado que las HDL poseen un sistema enzimático relacionado con la paraoxonasa^93,94 y limitan la oxidación de las LDL⁷⁰, debe entenderse como un mecanismo protector que se induce en el recién nacido frente a niveles elevados de hierro en plasma.

En cuanto a la relación de anemia y obesidad, diversos estudios en niños y adolescentes muestran correlaciones significativas entre el exceso de adiposidad y deficiencia de hierro^95,96. Aunque la etiología de la relación anemia-obesidad sigue sin conocerse, se han sugerido factores como: rápido crecimiento, incremento del volumen sanguíneo, inicio temprano de la menstruación, dieta deficiente, escasa actividad física y factores genéticos⁹⁶.

Un exceso de grasa, particularmente de distribución visceral, se ha asociado al incremento de citoquinas proinflamatorias e inflamación leve, pero de índole crónica^96-98. En este sentido, se sabe que las citoquinas incrementan la expresión de la hepcidina, lo que ocasiona un bloqueo en la absorción del hierro y tendencia a deficiencia^34,39. No obstante, es preciso profundizar en estos mecanismos y su implicación en la deficiencia de hierro en obesos.

Un estudio realizado en adultos obesos, demostró que las demandas celulares de hierro pueden ser medidas a través del receptor de transferrina y la inflamación a través de la proteína C reactiva. Ambas mediciones, constituyen un buen predictor de los niveles séricos de hierro^96,99.

En un estudio cruzado realizado en 2009, Tussing-Humphreys y cols.⁹⁶ investigaron la relación entre el estatus de hierro y el exceso de adiposidad, inflamación, menarquia, dieta y actividad física en mujeres adolescentes. Se concluyó que las mujeres con mayor peso corporal incrementaron la prevalencia de deficiencia de hierro comparadas con las normopeso.

Una hipótesis propone que la relación entre obesidad y deficiencia de hierro puede ser similar a la relación entre inflamación y anemia, causando un incremento en la producción de hepcidina. Los niveles elevados de hepcidina inducidos por la inflamación pueden reducir la absorción de hierro (figs. 1 y 2) e intensificar el secuestro del mineral por los macrófagos del sistema retículoendotelial. Sin embargo, es preciso incrementar las investigaciones sobre los efectos metabólicos que conlleva dicho secuestro intracelular del hierro^96,99.

Modificación de la biodisponibilidad del hierro en deficiencia y en sobrecarga

Sobrecarga

La quelación es el tratamiento por el cual se elimina suficiente cantidad de hierro para prevenir daño a órganos endocrinos, hígado y corazón por una sobrecarga de hierro⁴¹. Los quelantes se dan principalmente por vía parenteral.

En relación a posibles quelantes de los alimentos, se ha observado que el poder inhibitorio del té en la absorción del hierro puede ser útil para disminuir el acumulo de hierro en pacientes con hemocromatosis, y reducir las secuelas de esta enfermedad. La recomendación a estos pacientes deberá ser consumir té en las comidas principales para que la interacción se produzca con el hierro de los alimentos. Además se evitará ingerir en las mismas componentes que aumenten la absorción del metal. Kaltwasser y cols.¹⁰⁰, demostraron que el consumo de té negro con las comidas, reducía las frecuencias de flebotomías requeridas en el manejo de pacientes con hemocromatosis.

Lo mismo ocurre con el consumo de té verde y otros alimentos que contienen compuestos fenólicos, tales como el vino tinto y el café que condicionan una inhibición en la absorción del hierro no-hemo^101,102. Por lo tanto, se podrían utilizar combinados de inhibidores de la absorción, para paliar los efectos de la sobrecarga de hierro.

Las acciones benéficas del té verde van más allá del secuestro de hierro como complemento en la terapia médica de hemocromatosis. Esto es debido a que dentro de su composición química se encuentran un tipo de polifenoles, las catequinas, que tienen acciones benéficas en la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Se han identificado ocho catequinas diferentes al extraer los polifenoles del té. Principalmente se pueden mencionar: galato epigalocatequina y galocatequina, que constituyen el 51,8% de las catequinas totales del té¹⁰³. Dichas catequinas pueden disminuir el daño celular causado por estrés oxidativo¹⁰⁴. Así mismo, se ha visto que su consumo puede ser útil en el tratamiento de control de peso¹⁰⁴, al incrementar la termogénesis y la oxidación de la grasa¹⁰³ y en el tratamiento de la hipercolesterolemia¹⁰⁴, pues disminuye la absorción intestinal del colesterol al reducir su solubilidad en las micelas. Además los polifenoles del té presentan una fuerte actividad protectora contra la oxidación de las LDL ayudando así en la prevención enfermedades cardiovasculares^103,105.

Deficiencia

La suplementación con hierro es considerada la manera más efectiva de tratar la anemia ferropénica. Sin embargo, el papel de la suplementación en la prevención no es muy claro, debido a inconvenientes económicos, aceptabilidad a largo plazo y efectos secundarios. Por tanto la prevención de anemia a través de la dieta es uno de los principales objetivos de la Organización Mundial de la Salud⁵⁹.

En pacientes con deficiencia de hierro, el consejo médico consiste en aumentar el consumo de carne, por su contenido en hierro-hemo. Sin embargo, a la población en general se le recomienda un consumo moderado de carne, lo que beneficiaría la salud cardiovascular. Navas-Carretero y cols.¹⁰⁶ en un estudio de absorción en mujeres con deficiencia de hierro, en el que se empleó marcaje con isótopos estables, comprobaron que tomar salmón (muy rico en proteínas y ácidos grasos omega 3) incrementa la absorción de hierro no-hemo proveniente de alimentos ricos en fitatos, por lo que dietas ricas en alimentos de origen animal, no sólo carne, han de ser compatibles con el mantenimiento del estado del hierro, sin perjudicar la salud cardiovascular. No obstante, el consumo de una dieta rica en carne roja frente a pescado azul, no fue capaz de incrementar el estado de hierro en la misma población, probablemente porque tanto la carne como el pescado estimulan la biodisponibilidad de este micronutriente¹⁰⁷. Sí se observó en estas voluntarias una asociación entre un estado de hierro relativamente menor tras consumir la dieta de pescado e incremento en la sensibilidad a la insulina, sin cambios en los marcadores de oxidación (lipoperóxidos)¹⁰⁸.

Por tanto, parece que la intervención dietética no es capaz de incrementar el estado de hierro tan eficazmente como la suplementación o los alimentos enriquecidos en hierro⁶⁰, por lo que se han creado estrategias para prevenir la deficiencia de hierro mediante la fortificación de alimentos con sales ferrosas y férricas. La fortificación ideal debe permitir la adición de altas dosis de hierro en el alimento, sin cambiar sus propiedades físicas, químicas o sensoriales. Así mismo, el hierro adicionado se debe poder absorber efectivamente. Los fortificantes más estudiados han sido bisglicinato-férrico, fumarato ferroso y pirofosfato férrico, siendo éste último el que produce menos cambios en el color o palatabilidad del alimento^109,110. Así mismo, se está estudiando el hierro-hemo proveniente de plantas (leg-hemoglobina) como una nueva fuente de hierro para la fortificación de alimentos. Las leghemoglobinas son hemoglobinas monoméricas presentes en las raíces de legumbres y son un compuesto indispensable para el sistema de fijación de nitrógeno de las plantas^111,112. Proulx y Reddy¹¹² estudiaron si la leg-hemoglobina parcial o totalmente purificada de raíces de soja podía incrementar la biodisponibilidad de hierro, utilizando el modelo celular Caco-2. Los resultados aun no son concluyentes, pero demuestran que la leg-hemoglobina es una línea nueva de investigación que puede proveer hierro biodisponible para la fortificación de alimentos.

La utilización de alimentos funcionales enriquecidos en hierro es una novedosa actividad científica. Sin embargo, aún hacen falta más estudios en éste campo.

Un estudio novedoso realizado por Young y cols.¹¹³ investigaron la relación entre hepcidina sérica y prohepcidina con la absorción del hierro no-hemo en presencia o ausencia de comida, utilizando técnicas de isótopos estables en mujeres sanas. Como resultado, obtuvieron que la hepcidina, aunque no la prehepcidna, estuvo inversamente asociada con la absorción de hierro procedente de suplementos y alimentos enriquecidos en hierro no-hemo.

Esto nos da una idea de que con la manipulación de la dieta y alimentos funcionales se puede incrementar la absorción de hierro. Sin embargo, la difusión de los resultados científicos de las propiedades antioxidantes e hipocolesterolemiantes de una serie de productos que contienen fibra dietética y polifenoles debe tomarse con precaución en colectivos con riesgo elevado de anemia ferropénica, mujeres en edad fértil y niños.

Futuras investigaciones

Teniendo en cuenta la literatura revisada creemos que es necesaria la realización de más investigaciones sobre la relación de la deficiencia o exceso de hierro sobre diversos factores de riesgo cardiovascular. En particular deben programarse estudios donde se analice la influencia de diferentes grados de deficiencia/exceso de hierro sobre los niveles de lipoproteínas aterogénicas (LDL, VLDL, Lp(a)), antiaterogénicas (HDL) y sobre el grado de peroxidación de las mismas.

Dada la falta de información bibliográfica existente, también deben analizarse los efectos de los grados de ferropenia o sobrecarga de hierro sobre trombogénesis, agregación plaquetaria, factores de la coagulación sanguínea y fibrinolisis.

Teniendo en cuenta la relación entre hepcidina, estatus del hierro y procesos inflamatorios, desde esta revisión se insta a investigar sobre las posibles implicaciones del hierro tisular sobre citoquinas y/o adipoquinas. Además, dado que la enfermedad cardiovascular y el síndrome metabólico tienen una base inflamatoria, los estudios futuros deben incidir en las implicaciones que suplementos de hierro o consumo de alimentos enriquecidos en dicho mineral puedan tener en personas anémicas o con deficiencia de hierro sobre los niveles de insulina y/o citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias.

La búsqueda de genes candidatos (p.e. HFE, TRF2, HAMP, HJV, Tf, y TMPRSS6) que expliquen la variabilidad de respuesta interindividual al consumo de suplementos/alimentos enriquecidos en hierro es un tema de enorme actualidad. Con relación al papel de la dieta en la expresión génica (nutrigenómica), futuras investigaciones deben incidir en la acción moduladora de la ingesta de diferentes niveles de hierro, tanto hemo como no-hemo, sobre los genes HFE, TRF2, HAMP, HJV, Tf, y TMPRSS6 u otros, y sus consecuencias sobre la expresión de proteínas codificadas por tales genes. Por último, dado que el hierro tiene relación con el metabolismo y peroxidación de lipoproteínas, parece adecuado sugerir también investigaciones de los efectos del hierro de la dieta sobre genes que codifican proteínas implicadas en el metabolismo lipoproteico (p.e. receptor de LDL) y en la protección/inducción oxidante (p.e. PPARs).

Referencias

1. Conrad M, Umbreit J. Pathways of iron absorption. Blood Cells Mol Dis 2002; 29: 336-55.        [ Links ]

2. Nadadur SS, Srirama K, Mudipalli A. Iron transport & homeostasis mechanisms: their role in health & disease. Indian J Med Res 2008; 128: 533-44.        [ Links ]

3. Conrad M, Umbreit J. Iron Absorption and Transport- An Update. Am J Hematol 2000; 64: 287-98.        [ Links ]

4. West AR, Oates PS. Mechanisms of heme iron absorption: current questions and controversies. World J Gastroenterol 2008; 14: 4101-10.        [ Links ]

5. Suárez, Heberto; Cimino, Franco; Bonilla, Ernesto. Hierro en el sistema nervioso central: metabolismo y consideraciones fisio-patológicas. Invest Clín 1985; 26: 247-322.        [ Links ]

6. Guyton A.C y Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 11^a edición: Saunders, 2006.        [ Links ]

7. Oakley AE, Collingwood JF, Dobson J, Love G, Perrott HR, Edwardson JA, Elstner M, Morris CM. Individual dopaminergic neurons show raised iron levels in Parkinson disease. Neurology 2007; 68: 1820-5.        [ Links ]

8. Koziorowski D, Friedman A, Arosio P, Santambrogio P, Dziewulska D. ELISA reveals a difference in the structure of substantia nigra ferritin in Parkinson's disease and incidental Lewy body compared to control. Parkinsonism Relat Disord 2007; 13: 214-8.        [ Links ]

9. Friedman A, Galazka-Friedman J, Bauminger ER, Koziorowski D. Iron and ferritin in hippocampal cortex and substantia nigra in human brain-implications for the possible role of iron in dementia. J Neurol Sci 2006; 248: 31-4.        [ Links ]

10. Fiel MI, Schiano T. A woman with chronic anemia and cholestatic liver disease. Hepatology 2009; 49: 1390-1.        [ Links ]

11. Pikuleva IA. Cholesterol-metabolizing cytochromes P450. Drug Metab Dispos. 2006; 34: 513-20.        [ Links ]

12. Lehninger A, Nelson D, Cox M. Principios de Bioquímica. 3^a Edición. Omega, 2001.        [ Links ]

13. Viguria Padilla F, Miján de la Torre A. La pica: retrato de una entidad clínica poco conocida. Nutr Hosp 2006; 21: 557-66.        [ Links ]

14. Sharp P, Srai SK. Molecular mechanisms involved in intestinal iron absorption. World J Gastroenterol 2007; 13: 4716-24.        [ Links ]

15. Darshan D, Anderson GJ. Liver-gut axis in the regulation of iron homeostasis. World J Gastroenterol 2007; 13: 4737-45.        [ Links ]

16. Papanikolaou G, Pantopoulos K. Iron metabolism and toxicity. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 202: 199-211.        [ Links ]

17. Lönnerdal B. Nutritional roles of lactoferrin. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009; 12: 293-7.        [ Links ]

18. Vidal Miñana MC, Farré Rovira R. Evaluación antropométrica del estado nutricional y estimación de las ingestas de hierro y de vitamina C de mujeres posmenopáusicas y hombres mayores de 45 años. Nutr Hosp 2001; 15: 162-9.        [ Links ]

19. Tako E, Glahn RP, Welch RM, Lei X, Yasuda K, Miller DD. Dietary inulin affects the expression of intestinal enterocyte iron transporters, receptors and storage protein and alters the microbiota in the pig intestine. Br J Nutr 2008; 99: 472-80.        [ Links ]

20. Patterson JK, Rutzke MA, Fubini SL, Glahn RP, Welch RM, Lei X, Miller DD. Dietary inulin supplementation does not promote colonic iron absorption in a porcine model. J Agric Food Chem 2009; 57: 5250-6.        [ Links ]

21. Johnston KL, Johnson DM, Marks J, Srai SK, Debnam ES, Sharp PA. Non-haem iron transport in the rat proximal colon. Eur J Clin Invest 2006; 36: 35-40.        [ Links ]

22. Van Dokkum. The concept of mineral bioavailability. En: Bioavailability of minerals and minor dietary components. Metabolic and technological aspects (MP Vaquero, T García-Arias, A Carbajal, FJ Sánchez-Muniz, eds), Research Signpost, Trivadrum, pp. 1-18, 2003.        [ Links ]

23. Pérez-Granados AM, Navarro MP, Vaquero MP (2003). The frying process. Influence on the bioavailability of dietary minerals. En: Bioavailability of minerals and minor dietary components. Metabolic and technological aspects (MP Vaquero, T García-Arias, A Carbajal, FJ Sánchez-Muniz, eds), Research Signpost, Trivadrum, pp. 95-104.        [ Links ]

24. Vaquero MP. Factores que intervienen en la biodisponibilidad mineral. Prevención de deficiencias. Revista de Nutrición Práctica 1998; 2: 15-23.        [ Links ]

25. Hurrell RF, Reddy MB, Juillerat M, Cook JD. Meat protein fractions enhance nonheme iron absorption in humans. J Nutr 2006; 136: 2808-12.        [ Links ]

26. Huh EC, Hotchkiss A, Brouillette J, Glahn RP. Carbohydrate fractions from cooked fish promote iron uptake by Caco-2 cells. J Nutr 2004; 134: 1681-9.        [ Links ]

27. Armah CN, Sharp P, Mellon FA, Pariagh S, Lund EK, Dainty JR, Teucher B, Fairweather-Tait SJ. L-alpha-glycerophosphocholine contributes to meat's enhancement of nonheme iron absorption. J Nutr 2008; 138: 873-77.        [ Links ]

28. Fernández R, Phillips SF. Components of fiber impair iron absorption in the dog. Am J Clin Nut 1989; 35: 107.        [ Links ]

29. Vaquero MP, Pérez-Olleros L, García-Cuevas M, Veldhuizen. Ruíz-Roso B, Requejo A. Absorción de minerales de dietas que contienen fibra natural de algarrobas comparada con celulosa, pectina y varias combinaciones de estas fibras. Foof Sci Tech Int. 2000; 6: 463-71.        [ Links ]

30. Bocanegra A, Nieto A, Blas B, Sánchez-Muniz FJ. Diets containing high percentage of Nori or Konbu algae are well accepted and efficiently used by growing rats but induce different degrees of histological changes in the liver and bowel. Food Chem. Toxicol 2003; 41: 1473-80.        [ Links ]

31. Bocanegra A, Bastida S, Ródenas S, Benedí J, Sánchez-Muniz FJ. Characterisitics and nutricional and cardiovascular-heath properties of seaweeds. J Med Food 2009; 12: 236-58.        [ Links ]

32. Bocanegra A, Nieto A, Bastida S, Benedí J, Sánchez-Muniz FJ. A Nori, but not a Konbu, dietary supplement decreases the cholesterolaemia, liver fat infiltration and mineral bioavailability in hypercholesterolemic growing Wistar rats. Br J Nutr 2008; 99: 272-80.        [ Links ]

33. Lynch SR. Iron. In: Sadler MJ, Strain JJ, Caballero B, eds. Encyclopedia of Human Nutrition, Academic Press, vol. 2, pp. 1153-9, Londres, 1998.        [ Links ]

34. Ganz T. Molecular control of iron transport. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 394-400.        [ Links ]

35. Mckie AT. The role of Dcytb in iron metabolism: an update. Biochem Soc Trans 2008; 36: 1239-41.        [ Links ]

36. Piperno A, Mariani R, Trombini P, Girelli D. Hepcidin modulation in human diseases: from research to clinic. World J Gastroenterol 2009; 15: 538-51.        [ Links ]

37. Weinstein D, Roy CN, Fleming MD, Loda MF, Wolfsdorf JI, Andrews NC. Inappropiate expresion of hepcidin is associated with iron refractory anemia: implication for the anemia chronic disease. Blood 2002; 100: 3776-81.        [ Links ]

38. Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH, MacDonald MLE, Franchini PL, Dubé MP y cols. Mutations in HFE2 cause iron overload in chromosome 1q-linked juvenile hemochromatosis. Nat Genet 2004; 36: 77-82.        [ Links ]

39. De Domenico I, Nemeth E, Nelson JM, Phillips JD, Ajioka RS, Kay MS, Kushner JP, Ganz T, Ward DM, Kaplan J. The hepcidin-binding site on ferroportin is evolutionarily conserved. Cell Metab 2008; 8: 146-56.        [ Links ]

40. Vaiopoulos G, Papanikolaou G, Politou M, Jibreel I, Sakellaropoulos N, Loukopoulos D. Arthropathy in juvenile hemochromatosis. Arthritis Rheum 2003; 48: 227-30.        [ Links ]

41. Beutler E, Hoffbrand AV, Cook JD. Iron deficiency and overload. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2003; 40-61.        [ Links ]

42. Online Mendelian Inheritance in Man Database (OMIMD). En línea [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/] 20 de mayo de 2009.        [ Links ]

43. Wolff F, Carreño N, Armas M, Caravallo A. Hemocromatosis Hereditaria. Complicaciones Reumatológicas. Reumatología 2004; 20: 139-48.        [ Links ]

44. Arroyo E, Vaquero MP. Detección de mutaciones y su implicación en estados patológicos del metabolismo del hierro. En: Vaquero MP, ed. Genética, nutrición y enfermedad. Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Instituto Tomás Pascual Sanz, Edimsa, pp. 147-156, Madrid, 2008.        [ Links ]

45. Camaschella C, Roetto A, Cali A, De Gobbi M, Garozzo G, Carella M y cols. The gen TfR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22. Nat Genet 2000; 25: 14-15.        [ Links ]

46. Feder JN, Gnirke A, Thomas W y cols. A novel MHC class Ilike gene is mutated in patiens with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996; 13: 399-408.        [ Links ]

47. Merryweather-Clarke AT, Pointon M, Jouanolle AM y cols. Geography of HFE C282Y and H63 mutations. Genet Test 2000; 4: 183-98.        [ Links ]

48. Beutler L, Beutler E. Hematogically important mutations: iron storage diseases. Blood Cells Mol Dis 2004; 33: 40-44.        [ Links ]

49. Delatycki MB, Allen KJ, Gow P, MacFarlane J, Radomski C, Thompson J, Hayden MR, Goldberg YP, Samuels ME. A homozygous HAMP mutation in a multiply consanguineous family with pseudo-dominant juvenile hemochromatosis. Clin Genet 2004; 65: 378-83.        [ Links ]

50. Lanzara C, Roetto A, Daraio F, Rivard S, Ficarella R, Simard H, Cox TM, Cazzola M, Piperno A, Gimenez-Roqueplo AP, Grammatico P, Volinia S, Gasparini P, Camaschella C. Spectrum of hemojuvelin gene mutations in 1q-linked juvenile hemochromatosis. Blood 2004; 103: 4317-21.        [ Links ]

51. Lee PL, Beutler E, Rao SV, Barton JC. Genetic abnormalities and juvenile hemochromatosis: mutations of the HJV gene encoding hemojuvelin. Blood 2004; 103: 4669-71.        [ Links ]

52. Majore S, Binni F, Pennese A, De Santis A, Crisi A, Grammatico P. HAMP gene mutation c.208T > C (p.C70R) identified in an Italian patient with severe hereditary hemochromatosis. Hum Mutat 2004; 23 (4): 400.        [ Links ]

53. Aleo Luján E, Gil López C, González Fernández FA, Villegas Martínez A, Valverde Moreno F. Receptor sérico de transferrina en niños sanos. Valor diagnóstico en la anemia infecciosa y en la ferropénica. An Pediatr (Barc) 2004; 60: 428-35.        [ Links ]

54. Trinder D, Baker E. Tranferrin receptor 2: a new molecule in iron metabolism. Int J Biochem Cell Biol 2003; 35: 292-6.        [ Links ]

55. Hofmann WK, Tong XJ, Ajioka RS, Kushner JP, Koeffler HP. Mutation analysis of transferrin-receptor 2 in patients with atypical hemochromatosis. Blood 2002; 100: 1099-100.        [ Links ]

56. Mattman A, Huntsman D, Lockith G y cols. Tranferrin receptor 2 (TFR2) and HFE mutational analysis non C_282Y iron overload. Identification of a novel mutation. Blood 2002; 100: 1075-7.        [ Links ]

57. Piperno A, Roetto A, Mariani R, Pelucchi S, Corengia C, Daraio F, Piga A, Garozzo G, Camaschella C. Homozygosity for transferrin receptor-2 Y250X mutation induces early iron overload. Haematologica 2004; 89: 359-60.        [ Links ]

58. Lee PL, Halloran C, West C, Beutler E. Mutation analysis of the transferrin receptor-2 gene in patients with iron overload. Blood Cells Mol Dis 2001; 27: 285-9.        [ Links ]

59. Organización Mundial de la Salud (OMS). En línea [http://www.who.int/es/] 20 de mayo de 2009.        [ Links ]

60. De Paz R, Hernández-Navarro R. Manejo, prevención y control de síndrome anémico secundario a deficiencia férrica. Nutr Hosp 2005; 20: 364-7.        [ Links ]

61. Muñoz M, Romero A, Morales M, Campos A, García-Erce JA, Ramírez G. Iron metabolism, inflammation and anemia in critically ill patients. A cross-sectional study. Nutr Hosp 2005; 20: 115-20.        [ Links ]

62. Connor JR, Menzies SL. Relationship of iron to oligodendrocytes and myelination. Glia 1996; 17: 83-93.        [ Links ]

63. Sarriá B, López-Parra AM, Navas-Carretero S, Pérez-Granados AM, Baeza C, Arroyo-Pardo E, Vaquero MP. Hepcidin, Transferrin (exon 7) and Hemochromatosis genotyping suggests that haplotype block analysis is the best strategy for predicting iron deficiency phenotype in women. Nutr Res 2007; 27: 672-8.        [ Links ]

64. Navas-Carretero S, Baeza C, López-Parra AM, Tirado M, Arroyo-Pardo E, Vaquero MP. Ingesta de nutrientes y presencia de mutaciones en genes implicados en la deficiencia de hierro en un grupo de mujeres trabajadoras de la Comunidad de Madrid. Nutr Hosp 2008; 1: 144-5.        [ Links ]

65. Sarriá B, Navas-Carretero S, Lopez-Parra AM, Perez-Granados AM, Arroyo-Pardo E, Roe MA, Teucher B, Fairweather-Tait SJ, Vaquero MP. The G277S transferrin mutation does not affect iron absorption in iron deficient women. Eur J Nutr 2007; 46: 57-60.        [ Links ]

66. Ramsay AJ, Hooper JD, Folgueras AR, Velasco G, López-Otín C.Matriptase-2 (TMPRSS6): a proteolytic regulator of iron homeostasis. Haematologica 2009; 94: 840-9.        [ Links ]

67. Kruszewski M. Labile iron pool: the main determinant of cellular response to oxidative stress. Mutat Res 2003; 531: 81-92.        [ Links ]

68. Brewer GJ. Iron and copper toxicity in diseases of aging, particularly atherosclerosis and Alzheimer's disease. Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232: 323-35.        [ Links ]

69. Ischiropoulos H, Beckman JS. Oxidative stress and nitration in neurodegeneration: cause, effect, or association? J Clin Invest 2003; 111: 163-9.        [ Links ]

70. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-26.        [ Links ]

71. Bartzokis G, Lu PH, Tishler TA, Fong SM, Oluwadara B, Finn JP, Huang D, Bordelon Y, Mintz J, Perlman S. Myelin breakdown and iron changes in Huntington's disease: pathogenesis and treatment implications. Neurochem Res 2007; 32: 1655-64.        [ Links ]

72. Crichton RR, Wilmet S, Legssyer R, Ward RJ. Molecular and cellular mechanisms of iron homeostasis and toxicity in mammalian cells. J Inorg Biochem 2002; 91: 9-18.        [ Links ]

73. Edison ES, Bajel A, Chandy M. Iron homeostasis: new players, newer insights. Eur J Haematol 2008; 81: 411-24.        [ Links ]

74. Meyers DG. The iron hypothesis:does iron play a role in atherosclerosis? Transfusion 2000; 40: 1023-9.        [ Links ]

75. Sullivan JL. Iron and the sex difference in heart disease risk. Lancet 1981; 1: 1293-4.        [ Links ]

76. Sullivan JL. Macrophage iron, hepcidin, and atherosclerotic plaque stability. Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232: 1014-20.        [ Links ]

77. Sullivan JL. Iron in arterial plaque: A modifiable risk factor for atherosclerosis. Biochim Biophys Acta 2009; 1790: 718-23.        [ Links ]

78. Fanchini M, Targher G, Montagnana M, Lippi G., Iron and thrombosis. Ann Hematol 2008; 87: 167-173.        [ Links ]

79. Salonen JT, Nyyssonen K, Korpela H, Toumiletto J, Seppanen R, Salonen R. High stored iron levels are associated with excess risk of myocardial infarction in Eastern Finnish men. Circulation 1992; 86: 803-811.        [ Links ]

80. Lauffer Rb. Iron stores and the international variation in mortality from coronary artery disease. Med Hypotheses 1991; 35: 96-102.        [ Links ]

81. Sullivan JL. Heterozygous hemochromatosis as a risk factor for premature myocardial infarction. Med Hypotheses 1990; 31: 1-5.        [ Links ]

82. Kiechl S, Aichner F, Gerstenbrand F, Egger G, Mair A, Rungger G y cols. Body iron stores and presence of carotid atherosclerosis: results from the Bruneck Study. Arterioscler Thromb 1994; 14: 1625-30.        [ Links ]

83. Barbieri M, Ragno E, Benvenuti E, Zito GA, Corsi A, Ferrucci L, Paolisso G. New aspects of the insulin resistance syndrome: impact on haematological parameters. Diabetologia 2001; 44: 1232-7.        [ Links ]

84. Díaz-Castro J, Alférez MJ, López-Aliaga I, Nestares T, Granados S, Barrionuevo M, Campos MS. Influence of nutritional iron deficiency anemia on DNA stability and lipid peroxidation in rats. Nutrition 2008; 24: 1167-73.        [ Links ]

85. Aslan M, Horoz M, Kocyigit A, Ozgonül S, Celik H, Celik M, Erel O. Lymphocyte DNA damage and oxidative stress in patients with iron deficiency anemia. Mutat Res 2006; 601: 144-149.        [ Links ]

86. Isler M, Delibas N, Guclu M, Gultekin F, Sutcu R, Bahceci M, Kosar A. Superoxide dismutase and glutathione peroxidase in erythrocytes of patients with iron deficiency anemia: effects of different treatment modalities. Croat Med J 2002; 43: 16-9.        [ Links ]

87. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study: design and objectives. The ARIC investigators. Am J Epidemiol 1989; 129: 687-702.        [ Links ]

88. Sarnak MJ, Tighiouart H, Manjunath G, MacLeod B, Griffith J, Salem D, Levey AS. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease in The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 27-33.        [ Links ]

89. Liu Q, Sun L, Tan Y, Wang G, Lin X, Cai L. Role of iron deficiency and overload in the pathogenesis of diabetes and diabetic complications. Curr Med Chem 2009; 16: 113-29.        [ Links ]

90. Hua NW, Stoohs RA, Facchini FS. Low iron status and enhanced insulin sensitivity in lacto-ovo vegetarians. Br J Nutr 2001; 86: 515-9.        [ Links ]

91. Batida S, Vaquero MP, Veldhuizen M, Sánchez-Muniz FJ. Selected trace elements and minerals in cord blood: association with lipis and lipoproteins at bith. Acta Paediatr 2000; 89: 1201-6.        [ Links ]

92. Berger HM, Mimby S, Gutteridge JMC. Ferrous ions detected in iron-overloaded cord blood plasma from preterm and term babies: implications for oxidative stress. Free Rad Res 1995; 22: 555-9.        [ Links ]

93. Canales A, Sánchez-Muniz FJ. Paraoxonasa ¿Algo más que un enzima? Med Clin (Barc) 2003; 12: 537-48.        [ Links ]

94. Nus M, Sánchez-Muniz FJ, Sánchez-Montero JM. Arilesterasa. Aspectos metodológicos y funcionales de una enzima clave en la enfermedad cardiovascular. Parte I. An R Acad Nac Far 2007; 74: 5-27.        [ Links ]

95. Nead KG, Halterman JS, Kaczorowski JM, Auinger P, Weitzman M. Overweight children and adolescents: a risk group for iron deficiency. Pediatrics 2004; 114: 104-8.        [ Links ]

96. Tussing-Humphreys LM, Liang H, Nemeth E, Freels S, Braunschweig CA. Excess adiposity, inflammation, and irondeficiency in female adolescents. J Am Diet Assoc 2009; 109: 297-302.        [ Links ]

97. Mohamed-Ali V, Pinkney JH, Coppack SW. Adipose tissue as an endocrine and paracrine organ. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22: 1145-58.        [ Links ]

98. Sharma AM. Adipose tissue: a mediator of cardiovascular risk. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26 (Suppl. 4): S5-7.        [ Links ]

99. Yanoff LB, Menzie CM, Denkinger B, Sebring NG, McHugh T, Remaley AT, Yanovski JA. Inflammation and iron deficiency in the hypoferremia of obesity. Int J Obes (Lond) 2007; 31: 1412-9.        [ Links ]

100. Kaltwasser JP, Werner, Schalk K, Hansen C, Gottschalk R, Seidlc C. Clinical trial on the effect of regular tea drinking on iron accumulation in genetic haemochromatosis. Gut 1998; 43: 699-704.        [ Links ]

101. Samman S, Sandström B, Toft MB, Bukhave K, Jensen M, Sørensen SS, Hansen M. Green tea or rosemary extract added to foods reduces nonheme-iron absorption. Am J Clin Nutr 2001; 73: 607-12.        [ Links ]

102. Kim EY, Ham SK, Shigenaga MK, Han O. Bioactive dietary polyphenolic compounds reduce nonheme iron transport across human intestinal cell monolayers. J Nutr 2008; 138: 1647-51.        [ Links ]

103. Hernández-Figueroa T, Rodríguez-Rodríguez E, Sánchez-Muniz FJ. El té verde ¿una buena elección para la prevención de enfermedades cardiovasculares? ALAN 2004; 54: 380-94.        [ Links ]

104. Butt MS, Sultan MT. Green tea: nature's defense against malignancies. Crit Rev Food Sci Nutr 2009; 49: 463-73.        [ Links ]

105. Schneider C, Segre T. Green tea: potential health benefits. Am Fam Physician 2009; 79: 591-4.        [ Links ]

106. Navas-Carretero S, Pérez-Granados AM, Sarriá B, Carbajal A, Pedrosa MM, Roe MA, Fairweather-Tait SJ, Vaquero MP. Oily fish increases iron bioavailability of a phytate rich meal in young iron deficient women. J Am Coll Nutr 2008; 27: 96-101.        [ Links ]

107. Navas-Carretero S, Pérez-Granados AM, Schoppen S, Sarriá B, Carbajal A, Vaquero MP. Iron status biomarkers in iron deficient women consuming an oily fish versus a red meat diet. J Physiol Biochem 2009; 65 (2).        [ Links ]

108. Navas-Carretero S, Pérez-Granados AM, Schoppen S, Vaquero MP. An oily fish diet increases insulin sensitivity compared to a red meat diet in young iron-deficient women. Br J Nutr 2009; 19: 7.        [ Links ]

109. Navas-Carretero S, Pérez-Granados AM, Sarriá B, Vaquero MP. Iron absorption from meat pate fortified with ferric pyrophosphate in iron-deficient women. Nutrition 2009; 25: 20-4.        [ Links ]

110. Navas-Carretero S, Pérez-Granados AM, Sarriá B, Vaquero MP. A comparative study of iron bioavailability from cacao supplemented with ferric pyrophosphate or ferric fumarate in rats. Ann Nutr Metab 2007; 51: 204-7.        [ Links ]

111. Kundu S, Trent III JT, Hargrove MS. Plants, humans and hemoglobins. Trends Plant Sci 2003; 8: 387-93.        [ Links ]

112. Proulx AK, Reddy MB. Iron Bioavailability of Hemoglobin from Soy Root Nodules using Caco-2 cell culture model. J Agric Food Chem 2006; 54: 1518-22.        [ Links ]

113. Young MF, Glahn RP, Ariza-Nieto M, Inglis J, Olbina G, Westerman M, O'Brien KO. Serum hepcidin is significantly associated with iron absorption from food and supplemental sources in healthy young women. Am J Clin Nutr 2009; 89: 533-8.        [ Links ]

114. Moreiras O, Carbajal A, Cabrera L, Cuadrado C. Ingestas recomendadas de energía y nutrientes para la población española (Revisadas 2006). Departamento de Nutrición. Universidad Complutense de Madrid (pp. 227-230). En: Tablas de composición de alimentos. Ediciones Pirámide (Grupo Anaya, S. A.). 13^a edición revisada y ampliada. 2009 (295 pp) (ISBN: 978-84-368-2273-1).        [ Links ]

115. Institute of Medicine. Iron. En: Food and Nutrition Board Institute of Medicine, ed. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. National Academy Press, pp. 290-393, Washington, 2001.        [ Links ]

116. Swinkels DW, Janssen MC, Bergmans J, Marx JJ. Hereditary hemochromatosis: genetic complexity and new diagnostic approaches. Clin Chem 2006; 52: 950-68.        [ Links ]

117. Aronow WS, Ahn C. Three-year follow-up shows no association of serum ferritin levels with incidence of new coronary events in 577 persons aged > or = 62 years. Am J Cardiol 1996; 78: 678-9.        [ Links ]

118. Moore M, Folsom AR, Barnes RW, Eckfeldt JH. No association between serum ferritin and asymptomatic carotid atherosclerosis. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Epidemiol 1995; 141: 719-23.        [ Links ]

Dirección para correspondencia:
M.^a P. Vaquero.
Departamento de Metabolismo y Nutrición.
ICTAN. Instituto del Frío.
Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).
C/ José Antonio Novais, 10.
28040 Madrid. Spain.
E-mail: mpvaquero@if.csic.es

Recibido: 2-XI-2009.
Aceptado: 14-XI-2009.