REVISIÓN

 

Telómeros y calidad de la dieta

Telomeres and diet quality

 

 

Amelia Marti, Raquel Echeverría, Lydia Morell-Azanza y Ana Ojeda-Rodríguez

Departamento de Ciencias de la Alimentación y Fisiología. Facultad de Farmacia y Nutrición. Universidad de Navarra. Pamplona, Navarra

A. Marti y R. Echeverría han contribuido igualmente en la elaboración de este artículo.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Fundamento: existen pocos estudios que hayan evaluado la relación entre la calidad de la dieta y la integridad telómerica en humanos. Los telómeros son regiones de ADN no codificante que se encuentran en los extremos de los cromosomas, cuya longitud además de indicar la esperanza de vida, indica el estado global de salud. El objetivo de la presente revisión sistemática es recopilar la evidencia existente sobre la relación entre la longitud de los telómeros y la calidad de la dieta para conocer el impacto que algunos nutrientes, alimentos y patrones dietéticos pueden tener sobre la homeostasis telomérica y por lo tanto, sobre la salud en general.
Material y métodos: se realizó una revisión bibliográfica en la base de datos PubMed para identificar los artículos publicados (en inglés o español) hasta diciembre de 2016 que cumplían los siguientes criterios: incluían sujetos humanos; eran estudios transversales; estudios de casos y controles; estudios de cohortes prospectivos o estudios de intervención; que evaluaban la relación de los nutrientes, alimentos o patrones dietéticos con la longitud de los telómeros. La estrategia de búsqueda incluía las siguientes palabras clave: nutrients or food OR food groups OR diet OR dietary pattern OR eating pattern OR dietary habits OR diet type AND telomere attrition OR telomere length. En total, se incluyeron 19 estudios transversales, cinco estudios de casos y controles, cinco estudios de cohortes prospectivos y dos estudios de intervención, incluyendo aquellos artículos que se encontraron por listas de referencias de otras publicaciones.
Resultados: se encontraron asociaciones positivas entre la longitud de los telómeros y la adherencia a la dieta mediterránea y el consumo de verduras y frutas. Los resultados obtenidos para otros nutrientes, alimentos o patrones dietéticos fueron incoherentes, aunque parece que las carnes procesadas, los cereales, el alcohol y las bebidas endulzadas podrían estar asociados con telómeros más cortos.
Conclusiones: la intervención dietética, y en particular la promoción de una dieta de estilo mediterráneo, podría desempeñar un papel en la protección de la integridad telomérica.

Palabras clave: Telómeros. Dieta mediterránea. Estrés oxidative. ADN.

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ABSTRACT

Background: Few studies have evaluated the relationship between diet quality and telomere integrity in humans. Telomeres are regions of non-coding DNA localized at the end of each chromosome whose length, in addition to indicating life expectancy, indicates an overall health status. The objective of this systematic review is to compile the existing evidence on the relationship between telomere length and diet quality to further explore the impact that some nutrients, foods and dietary patterns may have on telomere homeostasis and therefore, in precision nutrition strategies.
Material and methods: A bibliographic review was performed in the PubMed database to identify published articles (in English or Spanish) until December 2016 that met the following criteria: included human subjects; cross-sectional studies; case-control studies; prospective cohort studies or intervention studies; evaluating the relationship of nutrients, foods or dietary patterns on telomere integrity. The search strategy included the following keywords: nutrients or food OR food groups OR diet OR dietary pattern OR eating pattern OR dietary habits OR diet type AND telomere attrition OR telomere length. In total, 19 cross-sectional studies, five case-control studies, five prospective cohort studies, and two intervention studies were included, including those articles that were found for being listed in other publications.
Results: Positive associations were found between telomere length and adherence to the Mediterranean diet and consumption of vegetables and fruits. The results observed for other nutrients, foods or dietary patterns were incoherent although it seems that processed meats, cereals, alcohol and sweetened beverages could be associated with shorter telomeres.
Conclusions: Dietary intervention, and in particular the promotion of a Mediterranean-style diet, may play a role in the protection of telomere integrity.

Key words: Telomere. Mediterranean diet. Oxidative stress. DNA.

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Introducción

Los telómeros son estructuras específicas de ADN no codificante que se encuentran en los extremos de los cromosomas (1). Se trata de repeticiones cortas y repetitivas ricas en guanina. La secuencia primaria y la organización de estas repeticiones es muy conservada en diferentes especies, ya que tales repeticiones suelen contener grupos de tres o más guaninas, y la cadena que los contiene siempre constituye el extremo 3' de los cromosomas (2,3). Para todos los mamíferos, incluidos los seres humanos, los telómeros son secuencias repetitivas de TTAGGG y un complejo proteico asociado denominado shelterina (4-6).

Cuando la célula se divide, se copian todos sus cromosomas, de modo que cada célula hija recibe una copia idéntica de todos los cromosomas (3). Como en cualquier proceso celular, una parte pequeña de ADN telomérico se pierde con cada división celular, acortando las secuencias repetitivas de TTAGGG (1). Esto es debido a que la ADN polimerasa, no es capaz de concluir por completo el proceso de copia (3). Cuando la longitud del telómero llega a un punto crítico en el que la célula ya no puede dividirse, se da el proceso de senescencia o apoptosis. La longitud del telómero puede servir como un reloj biológico medidor de la esperanza de vida (1).

La telomerasa es un complejo ribonucleoproteico capaz de adicionar secuencias teloméricas en los extremos de los cromosomas y en los extremos de los cromosomas rotos, pudiendo estabilizar rupturas dobles del ADN (3,7). Constituye la vía principal de mantenimiento de la longitud de los telómeros. Además, logra evitar que las estructuras protectoras de los telómeros se desgasten y consigue una capacidad de proliferación casi ilimitada. La inhibición de la telomerasa, así como la regulación de la longitud de los telómeros, son una diana atractiva para la terapéutica del cáncer y para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la edad. El gen de la telomerasa probablemente tendrá muchas aplicaciones importantes en el futuro de la medicina y la ingeniería celular (8,9).

El ADN de los telómeros difiere notablemente de otras secuencias de ADN tanto en estructura como en función. Entre sus funciones se encuentran:

- Proteger los extremos de los cromosomas y evitar la fusión intercromosomal. Sin ellos, los cromosomas son inestables (1).

- Regular la expresión génica a través del silenciamiento transcripcional de genes localizados cerca de los telómeros (10) o localizados lejos de los telómeros (11).

- Proteger el genoma de la degradación nucleolítica y preservar su información (1).

- Proteger de la recombinación innecesaria y reparar (1).

- Actuar como un potente supresor de tumor inicial (12).

- Ayudar a garantizar la correcta segregación de los cromosomas durante la mitosis (1,13).

La función de los telómeros está estrechamente regulada y depende de una longitud mínima de repeticiones teloméricas y de la funcionalidad de los complejos asociados de shelterina (14). Los seis componentes del complejo de shelterina llevan a cabo funciones críticas y distintas que garantizan la estabilidad del telómero (6). Además, se cree que las conformaciones de ADN, tales como el T-loop (bucle) y G-quadruplex (estructura helicoidal rica en guanina), también contribuyen a la función normal de los telómeros (15,16). Por otra parte, la cromatina telomérica puede tener un papel importante en el mantenimiento de los telómeros, en la señalización y en la regulación de la función de los telómeros (17).

La pérdida de la función de protección de los telómeros debido al acortamiento hace que los cromosomas sean susceptibles de fusionarse con otros extremos de cromosomas y que se produzcan roturas de ADN doble cadena, lo cual resulta en reordenamientos cromosómicos que pueden afectar la estabilidad genómica (18). Los telómeros cortos pierden sus marcas epigenéticas y son propensos a recombinaciones (19). Los telómeros alargados que carecen de ADN normal o marcas de metilación de histonas también resultan en un aumento de recombinaciones teloméricas (20). Aunque es la estructura de la cromatina la determinante de la recombinación, los telómeros más largos experimentan recombinaciones con más frecuencia que los más cortos (20,21).

En condiciones normales, la longitud de los telómeros es mantenida dentro de un rango determinado (7). La longitud de los telómeros está regulada epigenéticamente por el ADN y la metilación de las histonas. El estado de metilación de regiones teloméricas y subteloméricas regula la longitud del telómero, probablemente, mediante el control del acceso de las proteínas que alargan los telómeros a las regiones teloméricas (21-23).

La telomerasa se expresa en las células de la línea germinal, así como en las células madre (24). En la mayoría de las células somáticas normales, la telomerasa está inactiva y los telómeros se acortan hasta una longitud crítica en donde las células dejan de dividirse y comienza la senescencia o apoptosis. La expresión de la telomerasa en las células es suficiente para superar la senescencia replicativa para otorgarle la inmortalidad (25).

Se puede considerar que la longitud de los telómeros es un marcador del proceso de envejecimiento, pues estos se van acortando a medida que avanza la edad del individuo (1). Los telómeros más cortos están relacionados con una esperanza de vida más corta y un mayor riesgo de padecer enfermedades (1,26-28). La longitud de los telómeros también se ve influida por el género; los telómeros en las mujeres son más largos en comparación con los hombres (29).

Las diferencias interindividuales en la longitud de los telómeros, que pueden heredarse fácilmente, sugieren que el acortamiento de los telómeros es un proceso modificable. Es por eso que la identificación de factores que interfieran en la longitud del telómero puede tener un impacto en la salud y la longevidad (27-29).

Algunos agentes asociados con estilos de vida específicos (tabaco, adiposidad, estrés, exposición a la polución, dieta, sedentarismo) y al estrés oxidativo, infecciones, enfermedades crónicas e inflamación pueden acelerar el acortamiento de los telómeros, induciendo daños en el ADN o, más específicamente, en telómeros y afectando a la salud o la esperanza de vida del individuo (1,30-36).

La inflamación y la consiguiente proliferación de las células durante la infección y las enfermedades resultan en la pérdida de repeticiones teloméricas debido al aumento de la división celular. La concentración plasmática de la proteína C-reactiva (CRP) se correlaciona negativamente con la longitud de los telómeros (37). El uso de fármacos antiinflamatorios puede reducir el acortamiento de la longitud del telómero si esto se debe a la inflamación (38). La inflamación también se traduce en estrés oxidativo. El estrés oxidativo crónico de bajo nivel puede causar modificaciones oxidativas y roturas de hebras simples de ADN (39). Este tipo de daño se acumula en los telómeros ya que la secuencia telomérica (rica en guanina) es más sensible a los daños de oxidación (40). El daño del ADN telomérico se repara de manera menos eficiente en comparación con la reparación de las regiones codificantes del genoma y, por lo tanto, los telómeros se acortan (41).

Aunque la adhesión a algunos patrones dietéticos como el patrón de dieta mediterránea ha demostrado un efecto beneficioso en la longitud de los telómeros y algunas enfermedades relacionadas con ellos (42,43), otros estudios que examinaron la asociación entre los grupos de alimentos y la longitud de los telómeros han dado lugar a resultados inconsistentes (37,44,45).

Los leucocitos son frecuentemente utilizados para medir la longitud del telómero porque se pueden obtener fácilmente mediante extracción sanguínea y reflejan perfectamente la tasa de acortamiento de las células somáticas (36,46). Sin embargo, no reflejan de manera adecuada el acortamiento de los telómeros en tejidos poco proliferantes como el cerebro, la grasa o el hígado (47).

La genética, el estilo de vida y el envejecimiento son factores fundamentales que afectan a la longitud de los telómeros y la velocidad a la que estos se acortan. Así pues, estos factores son los que están implicados con enfermedades de muy diferente espectro que están relacionadas con los telómeros (48-50). Entre estas enfermedades están las ligadas al envejecimiento: enfermedades de tipo cardiovascular (infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica) (27,36), cirrosis hepática, hipertensión, aterosclerosis, diabetes, cáncer y enfermedades neurodegenerativas (alzhéimer, párkinson) (14,51-54). La longitud de los telómeros predice la mortalidad y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento (49).

Algunas de estas enfermedades pueden aparecer de manera acelerada por factores ambientales y de estilo de vida (55). La genética contribuye al 30-80% de las variabilidades en la longitud de los telómeros (56-58), dejando el 20-70% a factores desconocidos, probablemente factores externos, incluyendo factores ambientales y de estilo de vida. Estos dos últimos factores se pueden modificar potencialmente para tener un impacto positivo en la longitud de los telómeros y contribuir a reducir enfermedades y llevar una vida saludable (59).

Las enfermedades heredadas genéticamente han sido denominadas telomeropatías. Las telomeropatías primarias están causadas por defectos en la maquinaria de mantenimiento de los telómeros (mutaciones en las proteínas que protegen el ADN telomérico, las shelterinas y las que interaccionan con los telómeros). Las telomeropatías secundarias no están causadas por mutaciones en la maquinaria de mantenimiento de los telómeros, sino por fallos que suceden durante la reparación del ADN. Pueden coexistir con factores ambientales y alteraciones genéticas de tejidos específicos que conducen a incrementar el daño y la erosión de los telómeros. Los síntomas de estos trastornos y la edad de inicio son muy variables. Las alteraciones genéticas que aumentan la tasa de erosión de los telómeros e inhiben la reparación normal del ADN tienen un efecto sinérgico en el envejecimiento prematuro y se relacionan con telómeros de una longitud más corta (14).

Entre estas enfermedades se encuentran la fibrosis pulmonar, la insuficiencia de médula ósea (asociada a disqueratosis congénita), disqueratosis congénita, síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson, síndrome de Revesz, mutaciones en RECQ helicasa (síndrome de Werner y síndrome de Bloom), progeria y ataxia telangiectasia (26,60,61). La anticipación se da cuando un desorden genético pasa a la siguiente generación y los síntomas de la enfermedad aparecen de forma más temprana y, además, con mayor severidad (62).

Hay otras muchas más enfermedades asociadas con los telómeros y otras muchas que todavía se están investigando (26,61). El cáncer es una de las enfermedades más estudiadas en su relación con los telómeros y su diana terapéutica (12). Hay más de 200 tipos de cáncer en los seres humanos, resultado de una amplia gama de etiologías y series de eventos. Los síndromes teloméricos heredados muestran que una acción inadecuada de la telomerasa causa con alta frecuencia cánceres hematológicos, carcinomas de células escamosas y tumores gastrointestinales (49). Parece que los individuos con telómeros más cortos pueden tener un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, vejiga, renal, gastrointestinal, cerebral y de cuello (63,64). En el caso del cáncer, la aceleración de la tasa de desgaste telomérica puede llevar a una detención más rápida de la proliferación de células cancerosas, pero también puede estimular la iniciación de los primeros estadios del cáncer debido a la inestabilidad genómica que se produce (14). La telomerasa sigue siendo una diana en la terapéutica del cáncer y por eso se están llevando a cabo numerosos estudios de investigación desde diferentes enfoques (12,65,66). Las células cancerosas tienen una alta actividad de la telomerasa en comparación con la mayoría de las otras células (67), por lo tanto, la inactivación selectiva de la expresión de la telomerasa en las células cancerosas no influye en las células más sanas (65).

En conclusión, la actividad de la telomerasa y la longitud de los telómeros tienen un papel crucial en la enfermedad humana. El cáncer y las enfermedades asociadas al envejecimiento suponen dos puntos extremos diferentes de acortamiento de los telómeros (25). La investigación en el campo de los telómeros y la telomerasa producirá nuevos e importantes conocimientos sobre cómo se regulan las células progenitoras, la forma en la que los tejidos y organismos envejecen y cómo evolucionan los genomas del cáncer (68).

La obesidad es una condición en la cual la acumulación anormal de grasa o el exceso pueden presentar efectos adversos en la salud y disminuir la esperanza de vida. Se da con un aumento del estrés oxidativo e inflamación que afecta a los telómeros. Es por ello que el aumento de peso corporal y la acumulación de tejido adiposo amplifican el riesgo de desarrollar varias enfermedades relacionadas con la edad, como la enfermedad cardiovascular, la diabetes mellitus tipo 2, los trastornos músculo-esqueléticos, las enfermedades respiratorias y ciertos tipos de cáncer (69,70). Los sujetos que presentan obesidad central son los que se asocian con menor tasa de supervivencia, incluso en sujetos con un índice de masa corporal normal (71).

Los telómeros más cortos han sido asociados con un aumento en el índice de masa corporal y la adiposidad, y más recientemente, con el aumento del índice cintura-cadera y la acumulación de grasa visceral. Por otra parte, muchos de los desequilibrios metabólicos de la obesidad (por ejemplo, glucemia, lipemia, etc.) dan lugar a una disfunción de órganos en una forma que se asemeja al proceso de envejecimiento acelerado (69,74).

El estrés oxidativo es responsable de la ruptura de hebras simples de ADN. El ADN telomérico (rico en guanina) es más susceptible al daño oxidativo agudo y tiene menor capacidad de reparación que el ADN genómico. Esto provoca la pérdida de los telómeros y la senescencia replicativa acelerada durante cada ciclo celular (72). El efecto está aumentado en la obesidad, ya que el aumento de la adiposidad agrava los procesos de estrés oxidativo y la liberación de citoquinas inflamatorias (73).

Se sugiere que la obesidad es una anomalía que se caracteriza por un aumento del estrés oxidativo, inflamación, telómeros más cortos y un proceso de envejecimiento apresurado. En un estudio longitudinal con dieta mediterránea (PREDIMED), se mostró por primera vez que una disminución en el riesgo de obesidad está asociado a una longitud telómerica más larga tras una intervención con dieta mediterránea durante cinco años (74). El ritmo de envejecimiento y el equilibrio del peso corporal, por tanto, están interconectados (70).

La restricción dietética puede tener un impacto muy positivo en la salud y la longevidad siempre que no haya malnutrición (1,75). A pesar de que no se han realizado estudios en humanos debido a cuestiones éticas y de tiempo, los estudios en animales han demostrado que una dieta baja en calorías puede prolongar la vida y conducir a una tasa de crecimiento reducida (76-78), con una reducción del estrés oxidativo y el daño al ADN (78). La restricción calórica mantiene a los animales en un estado biológicamente más joven y puede aumentar su esperanza de vida hasta en un 66% (78). El aumento de la esperanza de vida en estudios con roedores se asoció con telómeros significativamente más largos en el riñón (77).

En la isla Okinawa, en Japón, se ha encontrado una reducción de las tasas de morbilidad y mortalidad, además de poseer un número inusualmente alto de centenarios. La ingesta de estos individuos resulta ser un 20% inferior a la de la población general japonesa y un 40% inferior a la de la población estadounidense en general (79).

La restricción calórica provoca una reducción de la temperatura corporal, que sugiere que puede contribuir a aumentar la esperanza de vida. Por otra parte, también se ha demostrado que la temperatura corporal mejora la salud y la longevidad independiente de una restricción calórica. Además de cambios en la temperatura corporal, pueden suceder cambios en la composición corporal, la regulación hormonal y la expresión de genes, así como reducción en la inflamación (80).

La restricción calórica no siempre aumenta la longevidad, pero puede agregar años de vida saludable, disminuyendo la morbilidad. No hay una sola dieta ampliamente utilizada que sea baja en calorías. Hay muchas dietas bajas en calorías que pueden variar en macronutrientes o micronutrientes clave; por lo tanto, hay estudios con resultados dispares, como cabe esperar. Debido a que cada humano posee diferentes antecedentes genéticos y microbioma, el estado nutricional óptimo puede variar de individuo a individuo (81).

NUTRIENTES

Hay pocos estudios sobre la asociación entre la ingesta de nutrientes y la longitud de los telómeros (82). Es posible que el efecto de los nutrientes en la longitud del telómero esté influenciada por el sexo (54).

Vitaminas

La creciente evidencia vincula las deficiencias de micronutrientes como la vitamina D, el ácido fólico y la vitamina B12 con una serie de enfermedades relacionadas con la edad, incluidas enfermedades neurodegenerativas, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 y osteoporosis. Las deficiencias de estas vitaminas son comunes en las personas de edad avanzada. Teniendo en cuenta el papel de estas vitaminas en la viabilidad celular, la síntesis y la reparación del ADN, se puede especular que sus respectivas deficiencias aceleran el acortamiento de los telómeros y conducen a la inestabilidad genómica (83).

Vitamina B9 o folato

El folato juega un papel importante en el mantenimiento de la integridad del ADN y su metilación, los cuales influyen en la longitud del telómero. En consecuencia, un estado nutricional deficiente en folato resulta en telómeros más cortos debido posiblemente a daños producidos en el ADN (84,85). La deficiencia de folato produce un desequilibrio en los nucleótidos de la célula que puede desestabilizar las horquillas de replicación y causar un acortamiento de los telómeros debido a la incorporación errónea de uracilo (86).

Vitamina B12 o cobalamina

La evidencia acumulada hasta la fecha sugiere que, al igual que el folato, la vitamina B12 juega un papel importante en la estabilidad genómica y que los biomarcadores de daño del ADN son notablemente sensibles a cambios relativamente pequeños en la concentración de esta vitamina. Mediante diversos mecanismos, la vitamina B12 tiene fuertes propiedades antioxidantes y reduce el estrés oxidativo (87). A pesar de que esta vitamina genera grupos metilo para reacciones de metilación, la concentración plasmática de vitamina B12 o la ingesta de vitamina B12 no han demostrado una asociación con la longitud del telómero (85,88). Sin embargo, las mujeres que usan suplementos de vitamina B12 tienen telómeros más largos que las no usuarias (88). Además, las dosis suprafisiológicas de vitamina B12 provenientes de los suplementos pueden inhibir el óxido nítrico sintasa (89) y, potencialmente, reducir la inflamación.

Nicotinamida

El tratamiento de fibroblastos humanos con nicotinamida disminuye el desgaste de los telómeros, al mismo tiempo que aumenta su capacidad replicativa en cultivo (90). La nicotinamida modula la función de proteínas implicadas en el metabolismo del ácido nucleico, la reparación del ADN y el mantenimiento de la integridad del cromosoma (91-96). La incidencia de micronúcleos en linfocitos, que es un indicador de la inestabilidad genómica, está inversamente relacionada con la ingestión dietética de nicotinamida (97). La nicotinamida podría influir en la longitud del telómero a través de múltiples mecanismos que implican la estabilidad del ADN y la regulación de la longitud de los telómeros a través de la función de la poli ADP-ribosa (54).

Vitamina A

La longitud de los telómeros está asociada positivamente con la ingesta dietética de vitamina A y β-caroteno en mujeres que no toman multivitaminas (88). La vitamina A desempeña un papel importante en la respuesta inmune (98). La deficiencia de vitamina A predispone a los individuos a infecciones (99) que pueden conducir al desgaste de los telómeros. En sujetos con deficiencia de vitamina A, la suplementación reduce la concentración plasmática del factor de necrosis tumoral alfa y aumenta la concentración de la citocina antiinflamatoria interleucina-10 (99). La suplementación con vitamina A más allá de los requerimientos de la dieta, como podría ser el caso en los individuos que toman multivitaminas, no parece tener un efecto dosis-dependiente en la longitud de los telómeros (97).

Vitamina D

La deficiencia de vitamina D, afecta hasta un 100% de los sujetos de edad avanzada, especialmente si se encuentran en silla de ruedas o viven en residencias de ancianos (100). La vitamina D contribuye al envejecimiento celular y a la biología de los telómeros. A nivel celular, la vitamina D parece regular la proliferación, senescencia y apoptosis a través de vías genómicas y no genómicas (86). Se sugiere que podría haber una asociación positiva entre la concentración de vitamina D en suero y la longitud de los telómeros en los leucocitos periféricos en las mujeres (101). La forma biológicamente activa de la vitamina D, 1α, 25 dihidroxivitamina D3, posee propiedades inmunosupresoras (98). Esto se refleja en la relación inversa entre la concentración plasmática de la vitamina D y el marcador PCR inflamatorio (102); la longitud de los telómeros se correlaciona negativamente con la concentración plasmática de la PCR (32). La adición de 1α, 25 dihidroxivitamina D3 al medio de cultivo es importante para la proliferación de todos los linajes de células hematopoyéticas (103), lo cual resulta en una reducción de la proliferación de los linfocitos (104). Además, la vitamina D también reduce la expresión de mediadores de la inflamación interleucina-2 (105) y el interferón gamma (106). Estas propiedades antiinflamatorias y antiproliferativas de la vitamina D limitan la renovación de las células, lo que podría resultar en una reducción de la tasa de acortamiento de los telómeros (54).

Vitaminas C y E

Las propiedades antioxidantes de la vitamina C y E son ampliamente reconocidas (107). La ingesta de vitamina C y E, ya sea mediante la dieta o por multivitaminas, se asocia positivamente con telómeros más largos de forma dosis-dependiente en las mujeres (108). El acortamiento dependiente de la edad telomérica y la disminución de la actividad de la telomerasa en cultivos de células pueden frenarse y la vida útil se puede aumentar mediante la adición de concentraciones fisiológicas de vitamina C o de vitamina E al medio de cultivo (109-111). En las células tratadas con vitamina E hubo una reducción en las especies reactivas de oxígeno que pudo limitar el daño oxidativo al ADN telomérico (111). El efecto positivo de la vitamina C en la longitud del telómero también podría ser debido a un mecanismo de eliminación de especies reactivas de oxígeno (109,110).

Minerales

Magnesio

El magnesio es necesario para la actividad catalítica de una amplia gama de enzimas, incluidas las implicadas en la replicación, reparación y síntesis del ADN (112). Se ha demostrado que la ingesta de magnesio en la dieta se relaciona positivamente con la longitud de los telómeros en las mujeres (88). La baja concentración de magnesio en suero también se asocia con una alta concentración del marcador inflamatorio PCR (113). El magnesio puede influir en la longitud de los telómeros, al afectar a la integridad del ADN y la reparación, además de su papel en el estrés oxidativo y la inflamación (112-119).

Zinc

Es posible que el zinc afecte a la longitud del telómero, influyendo en la actividad de la telomerasa, la integridad del ADN, el estrés oxidativo y la susceptibilidad a la infección (54). En los seres humanos se ha demostrado que la deficiencia de zinc en la dieta causa daño en el ADN (120). En los sujetos mayores, el porcentaje de células con telómeros críticamente cortos y la disminución de la longitud de los telómeros se asocian con disminución de la concentración de zinc lábil intracelular y la proteína de unión al zinc metalotioneina en células mononucleares de sangre periférica (121).

La suplementación con zinc puede reducir el estrés oxidativo, la inflamación y la incidencia de infección (122-124). Se ha propuesto el zinc para competir con metales prooxidantes, evitando así la formación de radicales libres (125,126).

Hierro

En contraste con el efecto de otros nutrientes, el uso de suplementos de hierro se asocia con telómeros más cortos (88,127). El hierro es un prooxidante que puede unirse a restos de cisteína de las proteínas y causar la formación de radicales de hidroxilo libres (128). Se ha demostrado que la ingesta de suplementos de hierro aumenta la excreción de radicales libres en las heces en individuos sanos (129). La presencia de telómeros cortos en los consumidores de suplementos de hierro podría deberse a la capacidad de generación de radicales libres y al resultante estrés oxidativo (127). La ingesta en la dieta de hierro o multivitaminas, que contienen menos hierro que los suplementos de hierro, no está asociada negativamente con la longitud de los telómeros (88).

Selenio

El selenio es un micronutriente esencial para los seres humanos, ya que actúa como componente de los aminoácidos selenocisteína y selenometionina. Las selenoproteínas se encargan del transporte de selenio y tienen propiedades antioxidantes/redox y propiedades antiinflamatorias. Cuando los niveles de selenio son bajos, la célula no puede sintetizar las selenoproteínas (130,131). Demasiado selenio es tan perjudicial como muy poco, pues modelos animales muestran una curva de eficacia en forma de "U". Los niveles óptimos de este mineral pueden depender de la forma en que se ingiere, y variar según el genotipo (131).

Otros compuestos bioactivos

Ácidos grasos omega 3

Las propiedades antiinflamatorias y antioxidantes inducidas por los ácidos grasos omega-3 reducen la renovación celular y el daño oxidativo del ADN y, por lo tanto, pueden reducir el acortamiento de los telómeros (54).

Polifenoles

Los polifenoles en el té de semilla de uva tienen propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias. En ratones a los cuales se les administraron polifenoles de semilla de uva a través de la dieta se vieron telómeros más largos en comparación con los controles (54).

Curcumina

Otro componente de la dieta que posee propiedades similares a los polifenoles es la curcumina, el ingrediente activo de la cúrcuma. La curcumina induce la síntesis de la glutatión antioxidante e inhibe la liberación de la quimioquina interleuquina-8 y la activación del factor de transcripción nuclear NF-kappa B, que media la respuesta inflamatoria. Los ratones que fueron alimentados con dietas que contienen curcumina mostraron disminución de daños en el ADN y una tendencia a telómeros más largos en comparación con los animales que fueron alimentados con una dieta de control (54).

Coenzima Q10

La coenzima Q10 es un antioxidante intracelular que protege los fosfolípidos de la membrana, la proteína de la membrana mitocondrial, la lipoproteína de baja densidad y el ADN linfocitario del daño oxidativo inducido por radicales libres. La Coenzima Q10 modifica el estrés oxidativo y podría inhibir el acortamiento de los telómeros y tener el potencial de modificar el riesgo de enfermedad cardiovascular (132).

ALIMENTOS

Todos aquellos alimentos que, como se ha visto antes, puedan tener algún tipo de efecto sobre el estrés oxidativo, las infecciones, enfermedades e inflamación, a su vez, podrían tener algún tipo de impacto sobre la longitud telomérica. El consumo de granos enteros y algunos alimentos a base de vegetales podría mejorar la inflamación (54). Especialmente, puede haber una asociación directa entre la longitud telomérica y el consumo de semillas o productos derivados como legumbres, nueces y café. Esto se explica probablemente por la riqueza en compuestos antioxidantes que se encuentran en la capa externa de la semilla (133).

El consumo de hortalizas, cuando se consideran como un grupo completo o en casos particulares de algunos alimentos ricos en antioxidantes, o algas marinas podría también tener un efecto positivo sobre la longitud telomérica. El consumo de frutas también podría tener cierto impacto en la longitud telomérica por algunos de sus componentes antioxidantes (133).

Las carnes procesadas podrían inducir mediadores inflamatorios asociados con enfermedades inflamatorias como la diabetes tipo 2, por lo que podrían tener un efecto directo sobre la longitud de los telómeros. Asimismo, las carnes rojas, asociadas desde siempre al aumento de enfermedades cardiovasculares y algunos tipos de tumores, también podrían afectar a la longitud telomérica (54).

El consumo de alcohol, que a menudo se recomienda para la prevención cardiovascular, también lleva mucho tiempo asociado al riesgo de desarrollar enfermedades crónicas como cáncer, enfermedad hepática, pancreatitis y diabetes. Se debe calcular el consumo ideal y el impacto de los diferentes niveles de consumo sobre la longitud de los telómeros (134).

Por último, los datos sobre los productos lácteos y la longitud de los telómeros pueden ser controvertidos. Por ejemplo, el suero de leche ha demostrado aumentar los suministros del antioxidante glutatión, lo que podría resultar beneficioso para la longitud telomérica. Sin embargo, otros productos lácteos son probablemente perjudiciales debido a su alto contenido en grasas saturadas (135).

PATRONES DIETÉTICOS

Es ampliamente reconocido que una dieta nutricionalmente sana es fundamental para la salud y el bienestar humano durante toda la vida (136).

La creciente evidencia sugiere que los beneficios de los alimentos para la salud se atribuyen, más que a componentes aislados, a las interacciones aditivas y sinérgicas de los nutrientes y otros compuestos bioactivos contenidos en sus complejas matrices. Las personas consumen combinaciones de alimentos como comidas, en lugar de como alimentos y nutrientes individuales, por lo que sería de importancia entender la composición nutricional de las comidas y las formas en que diferentes patrones de comida tienen un impacto en la calidad de la dieta (132).

A mayor calidad de la dieta, menor riesgo de muerte por todas las causas, cardiovascular y cáncer. Tener una dieta de calidad se asocia significativa y consistentemente con un riesgo de muerte por las causas antes citadas un 11-28% menor (137).

La dieta mediterránea es un patrón con alta calidad nutricional. Aparte de una mejor calidad de la grasa y de sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes, también se ha demostrado que estar en los niveles más altos de adherencia a un patrón dietético mediterráneo se asocia con un menor riesgo de ingesta inadecuada (138). Las principales características de la dieta mediterránea son el uso habitual del aceite de oliva y la abundancia de alimentos derivados de plantas, que incluyen frutas, verduras, legumbres, nueces y granos enteros, asegurando así un amplio suministro de fibra y antioxidantes, todos ellos agentes protectores del telómero (132).

En consonancia con la evidencia anterior, el aumento de la adherencia a un patrón dietético prudente (caracterizada por un alto consumo de granos enteros, mariscos, legumbres, hortalizas y algas marinas), similar a la dieta mediterránea en muchos aspectos, también a priori podría proteger el telómero (132).

Para el patrón dietético Western, supuestamente insalubre (caracterizado por un alto consumo de grano refinado, carne roja o carne procesada y bebidas endulzadas), no se encontró relación positiva (132).

 

Objetivos

Realizar una revisión sistemática siguiendo los criterios PRISMA (139) sobre la asociación entre la calidad de la dieta y la longitud de los telómeros para poder evaluar el impacto que algunos nutrientes, alimentos y patrones dietéticos pueden tener sobre la longitud telomérica, y por lo tanto, sobre la salud en general.

 

Metodología

Para la realización de esta revisión sistemática, se emplearon los métodos estándar utilizando los elementos de información adecuados según The PRISMA Statement (139). Los artículos relevantes se identificaron mediante una búsqueda específica en la base de datos PubMed, desde diciembre de 1992 hasta noviembre de 2016, para estudios que evaluaron la calidad de la dieta y su asociación con la longitud telomérica.

La estrategia de búsqueda se basó en el empleo de términos relacionados con la calidad de la dieta (nutrients or food OR food groups OR diet OR dietary pattern OR eating pattern OR dietary habits OR diet type), y las implicaciones de estos en los telómeros (telomere attrition OR telomere length) en las diferentes versiones de despiece de los términos y las correspondientes palabras clave presentes en los títulos y resúmenes. Se incluyeron en la búsqueda artículos adicionales identificados por listas de referencias de otras revisiones o estudios relevantes.

El criterio de inclusión para los estudios de esta revisión sistemática se basó en las siguientes condiciones. Los artículos empleados debían: 1) ser búsquedas originales, eliminando cualquier revisión, resumen, editorial, carta o comentario; 2) ser estudios transversales, estudios de casos y controles, estudios de cohortes prospectivos o estudios de intervención; 3) presentar coeficientes ajustados por más de una variable en los estudios observacionales prospectivos o transversales; 4) ser artículos científicos publicados en inglés o español; y 5) ser artículos en humanos. Se excluyeron los estudios ecológicos ya que, debido a las limitaciones inherentes a su metodología, son propensos a la confusión y causalidad inversa.

En primer lugar, se revisaron todos los títulos y resúmenes de los artículos incluidos en la búsqueda final para identificar todos aquellos que cumplían con los criterios de inclusión. Posteriormente, se evaluaron en detalle los artículos pertinentes para su posterior inclusión en el trabajo.

 

Resultados y discusión

Con la estrategia de búsqueda anteriormente citada se registraron, como se indica en la figura 1, 224 artículos. De estos, 98 fueron excluidos por no tratarse de estudios en humanos y otros seis debido a la falta de disponibilidad del texto completo en la base de datos de PubMed, por lo que quedaron 120 artículos. Para facilitar la selección de los artículos adecuados, de entre los 120 artículos, hubo que rechazar 50 porque no tenían presentes los términos clave ni en el título ni en el resumen (abstract) y tres fueron descartados por el idioma, puesto que no se encontraban ni en inglés ni en español. De esta manera quedaron 67 artículos potencialmente relevantes (Fig. 1). Fueron incluidos seis artículos que no se encontraban en la búsqueda realizada, pero que cumplían con los criterios para formar parte de la revisión sistemática tras encontrar su referencia durante la elaboración de la introducción de este trabajo. También se incluyeron aquellos artículos identificados por listas de referencias de otras publicaciones.

 

 

Como parte del criterio de selección, se excluyeron los artículos que ya eran revisiones o metaanálisis (10), aunque algunos de ellos se tuvieron en cuenta para la posterior discusión y conclusión, así como para obtener referencias de artículos que por diferentes razones no se encontraban dentro de la búsqueda elegida, aun siendo útiles y cumpliendo con los criterios de selección.

En esta revisión se identificaron 19 estudios transversales, cinco casos clínicos, cinco estudios observacionales prospectivos y dos estudios de intervención que evaluaron la asociación de algún nutriente, alimento o patrón dietético con la longitud de los telómeros (Tablas I-IV). Esta revisión se limita a los estudios que se publicaron en inglés y español, por lo que pueden estar predispuestos a un sesgo de publicación. El estudio más antiguo de todos los incluidos data de 2009; el más reciente de todos ellos se publicó en 2016. La reciente investigación en este campo puede ser debida al creciente interés y preocupación que suscitan la alimentación y al avance tecnológico y científico, que posibilita avanzar en conocimientos sobre nutrigenética.

La falta de homogeneidad en todos los artículos incluidos en esta revisión sistemática hace muy complicado establecer comparaciones. Se han incluido todos aquellos artículos sobre nutrientes (no provenientes de suplementos), alimentos y patrones dietéticos en los que se estudiaba la relación con la longitud del telómero.

En esta revisión de 31 artículos, seis estudiaban únicamente el efecto de los nutrientes; nueve, el efecto de los alimentos o grupos de alimentos; y ocho, el efecto de los patrones dietéticos. Un total de tres estudios estudiaron la asociación del alcohol con la longitud de los telómeros y los cinco estudios restantes evaluaban nutrientes, alimentos y patrones dietéticos de forma compartida.

En términos generales, se sugiere que aquellos nutrientes, alimentos y patrones dietéticos que son conocidos como beneficiosos o perjudiciales para la salud cardiovascular y el riesgo de otras enfermedades crónicas relacionadas con la edad también podrían tener los mismos efectos sobre la longitud de los telómeros.

Las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de los componentes de los alimentos podrían ayudar a prevenir enfermedades crónicas y podrían aumentar la salud y la esperanza de vida, modificando la longitud de los telómeros (147). Así, la ingesta de grasa total y grasa saturada (y alimentos que las contengan) se refiere a menor LTL (141,142,146,149).

Existe sólida evidencia de que existe un vínculo entre los antioxidantes de la dieta (en particular, granos, semillas y verduras) y la longitud de los telómeros (143,145,150,151,157,160). La ingesta de carnes rojas, carnes procesadas y bebidas azucaradas se relaciona con telómeros más cortos, pero se requieren más estudios para aprobar estos resultados (141,151,165). Únicamente en un estudio, el abuso en el consumo de alcohol se asoció con telómeros acortados que sugirieron un envejecimiento prematuro a nivel celular (159). En otro artículo, se sugiere, además, que existe una relación inversa gradual y altamente significativa entre el consumo de alcohol y LTL en edades más avanzadas (162). Sin embargo, el consumo de alcohol en un total de tres estudios no se relacionó con una menor longitud telomérica (37,140,163). Hay que tomar estos resultados con precaución puesto que las dosis y las condiciones de consumo de alcohol pudieron ser diferentes en cada estudio.

La adhesión a patrones dietéticos que incluyen un consumo elevado de una amplia variedad de alimentos vegetales y bajo consumo de alimentos altamente procesados, como la dieta mediterránea, parece ser la forma más evidente de prevenir el desgaste de los telómeros (42,46,152,167). Cabe señalar que solo tres de los estudios con resultados significativos en relación con la asociación entre los patrones dietéticos y TL evaluaron la calidad de la dieta (147,156,164).

La adhesión a la dieta mediterránea se asoció positivamente con la longitud de los telómeros, salvo en un estudio en el cual no se encontró asociación positiva en toda la población (americanos, africanos y latinos). Se han realizado estudios en diferentes países con diferentes etnias y por ello los resultados no pueden tampoco generalizarse. Puede ser que exista un mayor efecto del envejecimiento en ciertas etnias que deje "menos espacio" al estilo de vida y a otros factores ambientales para modular la LTL. Además, se ha demostrado que la inflamación subyacente o el estado oxidativo pueden diferir entre diferentes grupos étnicos (152). Por lo tanto, estos factores pueden haber contribuido a la variación de los resultados entre los estudios mencionados.

Muchos de los artículos incluidos, aún evaluando los mismos factores dietéticos, encontraron resultados diferentes. Estos posibles resultados contradictorios pueden deberse a que la TL está bajo control genético y muestra variación interindividual desde el nacimiento (168). De todos estos artículos incluidos, se encuentra un número limitado de ellos con resultados significativos. Los estudios relativos a los efectos de los alimentos o los grupos de alimentos en la TL han producido los resultados más incoherentes. Sin embargo, la mayoría de los estudios que obtuvieron resultados significativos tuvieron mayor calidad en su diseño. Por ejemplo, en tres estudios (145,146,152), la ingesta de vegetales se asoció con telómeros más largos especialmente en mujeres, pero en otros, estos resultados no fueron aprobados (37,42,140-143,153,158,165). En dos estudios, la ingesta de grasas y aceites y alimentos que contenían grasa se relacionó negativamente con la TL en las mujeres (142,149). Sin embargo, en otro estudio, los telómeros más cortos se encontraron cuando la ingesta total de grasa era alta en hombres pero no en mujeres (146). Los resultados diferentes encontrados entre hombres y mujeres podrían explicarse por diferencias biológicas ligadas a hormonas y a otras como las características demográficas, socioeconómicas o de estilo de vida (147). Como muchos de los estudios utilizaron poblaciones específicas como mujeres, los resultados pueden no ser generalizables a otros grupos.

Las concentraciones más altas de 25-hidroxivitamina D en plasma no se asociaron con telómeros más largos en adultos jóvenes (154). Sin embargo, no se estudió su efecto en otra cohorte de edad que no fuera en población joven. En uno de los estudios transversales, tal y como el autor sugiere, puede haber un sesgo de supervivencia puesto que la muestra de población utilizada presentaba una edad de 77 años, que es superior al límite de edad para obtener una evaluación fiable de la TL (46). Por ello, puede suceder que tanto este sesgo de supervivencia como el uso de una población específica conlleven que la asociación con la longitud de los telómeros no sea fiable y por consiguiente, tampoco generalizable a otros grupos.

Otro posible motivo de heterogeneidad en los resultados podría ser que se emplearon diferentes métodos de cocción, así como diferentes tipos y diferentes cantidades de alimentos en las poblaciones estudiadas. Algunos estudios mostraron asociaciones positivas entre la ingesta de vegetales y TL, y esto podría ser debido a una mayor ingesta en comparación con las otras poblaciones estudiadas. Además, es incierto si la asociación entre la ingesta de grasas y aceites en la LTL en algunas poblaciones fue el resultado de la ingesta de grasa o el resultado de las sustancias producidas durante la fritura.

Además de que muchos artículos estudiaron factores diferentes, también disponían de un número muy variado de factores de confusión y, a pesar de haber sido controlados y estar ajustados por muchas variables, podría existir confusión residual o un ajuste imperfecto, o puede que algunas variables de confusión no se hayan controlado.

Los telómeros son altamente sensibles al estrés oxidativo debido a su contenido de nucleótidos de guanina y a la inflamación crónica, así como al aumento de la resistencia a la insulina e inflamación. Dado que algunos factores dietéticos estudiados presentan efectos sobre la resistencia a la insulina, la inflamación crónica y el estrés oxidativo, se podría explicar por qué se encontraron asociaciones entre estos factores y LTL. Por ejemplo, la ingesta de bebidas azucaradas conduce a una alta carga glucémica, lo que aumenta la resistencia a la insulina, la inflamación y el estrés oxidativo. Además, una gran variedad de alimentos tienen propiedades antioxidantes, así como el ácido fólico, que puede tener un papel importante en la metilación del ADN. Las carnes procesadas podrían inducir mediadores inflamatorios debido a su alto contenido en grasa y proteínas (168).

Además de que existe la posibilidad de error de medida porque los participantes en la mayoría de los estudios autoinformaron sobre su ingesta dietética, habría que considerar el riesgo de sesgo que se esconde tras posibles conflictos de interés de los artículos estudiados. Por lo tanto, los resultados y conclusiones deben interpretarse con cautela.

Más de la mitad de los estudios incluidos en esta revisión sistemática fueron transversales, por lo que se ve limitada la capacidad de hacer inferencias sobre la naturaleza temporal de la asociación entre los factores dietéticos estudiados y los efectos sobre la longitud del telómero. Por lo tanto, se necesita más investigación para entender la naturaleza de esta asociación y realizar más de una medida de TL para poder establecer una estimación de la tasa de desgaste de los telómeros a lo largo del tiempo. Por lo tanto, se deberían realizar más estudios de cohortes con un tamaño de muestra adecuado para que puedan considerarse la causa y el efecto.

 

Conclusión

La longitud de los telómeros de las células circulantes (en su mayoría leucocitos) ha surgido como un marcador de envejecimiento biológico simple y fiable. La intervención dietética puede ser considerada como una herramienta poderosa para prevenir, o al menos retrasar, enfermedades crónicas y ayudar a mantener muchas de las condiciones relacionadas con la edad, la inflamación, el estrés oxidativo y la apoptosis.

Esta revisión sistemática apoya los beneficios para la salud de la adherencia a la dieta mediterránea. Se encontraron asociaciones positivas con la longitud de los telómeros en las verduras y las frutas. Los resultados obtenidos para otros factores dietéticos fueron incoherentes aunque parece que las carnes procesadas, cereales, alcohol y bebidas endulzadas podrían estar asociados con telómeros más cortos.

Se deben seguir realizando más estudios para confirmar o disipar los vínculos sugeridos entre la nutrición y la longitud de los telómeros. Como ya se ha comentado en la discusión, está justificada la necesidad de realizar estudios de seguimiento utilizando mediciones repetidas de la longitud de los telómeros, ya que se cree que la tasa a la que se acortan los telómeros es un biomarcador del envejecimiento aún mejor que medir la longitud de los telómeros una sola vez. Además, también se deberían seguir realizando estudios sobre nuestros antecedentes genéticos para así poder explicar las variaciones que existen entre algunos patrones dietéticos y la longitud de los telómeros. Asimismo, se deben seguir realizando futuros estudios que consigan disipar las dudas sobre las posibles interacciones entre genes, dieta y sexo.

Una dieta de baja calidad, es decir, rica en grasas y azúcares y alimentos procesados, produce especies reactivas de oxígeno, que causan directamente roturas del ADN y conducen al desgaste de los telómeros y a enfermedades asociadas al envejecimiento. La adhesión a patrones dietéticos que incluyen un consumo elevado de una amplia variedad de alimentos vegetales y bajo consumo de alimentos altamente procesados, como la dieta mediterránea, parece ser la estrategia más prometedora para evitar el desgaste de los telómeros y prevenir enfermedades crónicas relacionadas con el envejecimiento. La dieta mediterránea está asociada con una disminución en la liberación de radicales libres y una reducción en el estrés oxidativo, debido a los efectos protectores tanto de la grasa monoinsaturada como de sus antioxidantes. Además, la dieta mediterránea puede proteger contra la senescencia de las células endoteliales, y contra el acortamiento de los telómeros y la apoptosis celular. Todos estos mecanismos pueden estar implicados en un aumento de la esperanza de vida y una menor incidencia de las enfermedades asociadas con el envejecimiento.

Por lo tanto, las estrategias de promoción de la salud deben priorizar la promoción de la dieta mediterránea.

 

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Dirección para correspondencia:
Amelia Marti del Moral.
Departamento de Ciencias de la Alimentación y Fisiología.
Facultad de Farmacia y Nutrición.
Irunlarrea, 1.
31008 Pamplona, Navarra.
e-mail: amarti@unav.es

Recibido: 06/04/2017
Aceptado: 09/05/2017