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INTRODUCCIÓN
Se realizan 9,9 millones de diagnósticos de demencia cada año en el mundo, uno cada tres segundos, y se estima que en 2050 se habrá triplicado el número de personas que viven con esta enfermedad 1. En España, al igual que en otras poblaciones europeas, la prevalencia de demencia en mayores de 75 años es de alrededor del 9% en ambos sexos 2. Debido a esta tendencia y al creciente consumo de recursos al progresar la enfermedad, la demencia es un reto sociosanitario de primer orden, que incluso puede afectar al desarrollo socioeconómico. El coste de las demencias equivale al 1% del producto interior bruto mundial y, si se asume que sus factores de riesgo permanecen estables, en 2030 habrá aumentado un 85% 3.
Hasta ahora no hay un tratamiento farmacológico efectivo para modificar o retrasar el avance de la enfermedad 4. Por ello, muchos esfuerzos se centran en prevenir y tratar sus fases previas. El deterioro cognitivo leve se define como una disminución de la función cognitiva más allá de lo que cabe esperar para el envejecimiento normal, pero sin reunir los criterios diagnósticos de demencia 5. Según Greschwind y cols. 6, el diagnóstico de demencia viene precedido por una disminución de la función cognitiva a lo largo de hasta diez años. Por tanto, el deterioro cognitivo es una fase preclínica del desarrollo de demencia y no una condición asociada al propio envejecimiento, como fue considerado en el pasado.
La fisiopatología de la disfunción neuronal y sus enfermedades asociadas es compleja e insuficientemente conocida, aunque la evidencia acumulada sugiere que hay factores protectores, como la dieta 7,8. El estrés oxidativo desempeña un papel fisiopatológico en el deterioro cognitivo y las enfermedades neurodegenerativas, por lo que los patrones dietéticos o alimentos ricos en antioxidantes podrían contrarrestar esta actividad y proteger la función cognitiva 9. Los frutos secos son una importante fuente de vitaminas antioxidantes y compuestos fenólicos, cuya biodisponibilidad permanece tras su consumo, proporcionando una apreciable carga antioxidante 10. Estudios recientes han mostrado los beneficios del consumo de frutos secos sobre diversas enfermedades crónicas y sus mediadores, como diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión y dislipemia 11,12. También existe evidencia firme de su efecto protector sobre la mortalidad 13,14,15,16. Sin embargo, los estudios que exploran los efectos de los frutos secos sobre la función cognitiva son más escasos y, además, sus resultados no han sido del todo consistentes, por lo que esta asociación parece aún controvertida. Entre 2014 y 2017 se publicaron algunas revisiones de la literatura que sugirieron que el consumo de frutos secos, bayas y otras frutas podía tener un efecto beneficioso sobre los trastornos afectivos y cognitivos 17,18,19,20. No obstante, la mayoría fueron revisiones narrativas que incluyeron un número bastante limitado de estudios. Posteriormente, el interés en esta asociación ha sido creciente y se han publicado un buen número de estudios observacionales y experimentales que han contribuido a aumentar sustancialmente el conocimiento. El objetivo de este trabajo es revisar y sintetizar los estudios del efecto del consumo de frutos secos sobre la función cognitiva en personas adultas.
METODOLOGÍA
DISEÑO DEL ESTUDIO
Se realizó una revisión sistemática de aquellos estudios publicados hasta 2019 que habían evaluado la asociación entre el consumo de frutos secos y la función cognitiva. La revisión se diseñó y llevó a cabo siguiendo las recomendaciones de la colaboración Cochrane y la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 21,22.
SELECCIÓN DE ESTUDIOS: FUENTES DE INFORMACIÓN Y ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA
Se emplearon tres bases de datos electrónicas de la literatura científica: PubMed, Scopus y Web of Science (WOS) en las que se llevó a cabo una búsqueda sistemática de estudios sobre asociación entre el consumo de frutos secos y la función cognitiva en personas adultas. En cada base de datos los términos de búsqueda se introdujeron combinados con los términos booleanos lógicos y truncados para maximizar la recuperación. La secuencia de búsqueda más inclusiva fue "(*nut OR *nuts) AND cogn*". La búsqueda se realizó durante el periodo comprendido entre septiembre de 2018 y diciembre de 2018 por dos investigadores, primero por separado y después de forma conjunta, mediante la revisión del título y los resúmenes de los artículos encontrados.
Se incluyeron estudios tanto experimentales como observacionales, redactados en inglés o español, y que consideraron el consumo de cualquier tipo de fruto seco como variable independiente (de forma individual, p. ej., nueces, o como grupo de alimentos) y cualquier dominio de la función cognitiva como variable dependiente (p. ej., atención, lenguaje, entendimiento, razonamiento, resolución de problemas, toma de decisiones, memoria, etc.) 23. Se excluyeron los artículos de revisión, ya fuese narrativa o sistemática, los protocolos de estudios y las actas de conferencias. También se excluyeron los artículos que, aun explorando algún aspecto relacionado con la cognición, incluían como variables de resultado variables no consideradas en nuestra revisión, por ejemplo, expresión de genes o activación de áreas cerebrales medida por técnicas de imagen 24,25. Por último, se excluyeron los artículos con personas menores de 18 años y los experimentos con animales. La Figura 1 muestra el flujo de artículos en esta revisión y la tabla I, sus principales objetivos y características. Se seleccionaron 19 artículos, de los que once fueron observacionales (siete transversales y cuatro prospectivos de cohortes) y ocho experimentales (cinco ensayos clínicos aleatorizados [ECA] y tres ECA cruzados). La mayoría de estudios fueron llevados a cabo en universidades (16 de 19) y todos se publicaron en revistas incluidas en el Journal Citation Reports (JCR) (19 de 19), 15 de ellas en el primer o segundo cuartil de su categoría. Un gran número de investigaciones se realizaron en países europeos (once de 19), especialmente del área mediterránea (ocho de 19), seguido por Estados Unidos de América (cinco de 19).
Tabla I. Características principales de los estudios incluidos en la revisión
ECA: ensayo clínico aleatorizado; Q: cuartil según posición en el Journal Citation Reports.
EXTRACCIÓN Y DESCRIPCIÓN DE LA INFORMACIÓN
La extracción de información de los estudios seleccionados se llevó a cabo por un investigador (LAF) y fue revisada por otro investigador (AL) que trabajó de manera independiente. Se recogieron el nombre del primer autor y título del trabajo, el diseño del estudio y el lugar de realización. Asimismo, se incluyeron el año y la revista de publicación, los objetivos principales y el número de participantes en cada grupo de estudio. El consumo de frutos secos, como variable de exposición, se describió mediante las herramientas empleadas por los investigadores para su medición, además del periodo de consumo en el caso de los estudios longitudinales. La función cognitiva, como variable de resultado, se describió con las pruebas neuropsicológicas realizadas. El riesgo de sesgo de los estudios observacionales se valoró a través de: a) el número y tipo de factores de confusión controlados en el análisis; y b) el sesgo de publicación, que se consideró elevado para los estudios trasversales y moderado para los estudios de cohortes. La calidad de los estudios experimentales se evaluó utilizando la escala Jadad, cuyos valores potenciales oscilan entre cero (muy pobre) y cinco (rigurosa) 26. Adicionalmente, se estimó la calidad global de los estudios a través de la posición que ocupó la revista en la que están publicados en su categoría del JCR.
Por último, debido a la heterogeneidad de los instrumentos de valoración de la función cognitiva utilizados en cada estudio, el efecto del consumo de frutos secos sobre la función cognitiva se sumarizó como la presencia o ausencia de resultados estadísticamente significativos y su valor p.
RESULTADOS
En la Tabla II, Tabla III, Tabla IV se muestran algunas características y los principales resultados de los estudios incluidos en esta revisión; los resultados se presentan por separado en los estudios transversales (muestra conjunta = 16.531) (Tabla II), estudios de cohortes (muestra conjunta = 24.655) (Tabla III) y estudios experimentales (muestra conjunta = 1.570) (Tabla IV). En cinco de los siete estudios transversales (71,4%) se encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre el consumo de frutos secos y algunas de las variables relacionadas con la función cognitiva, como la velocidad visual y de procesamiento 27 y la memoria inmediata 45 o tardía 34 (Tabla II). Si añadimos a estos el análisis trasversal de la situación basal del estudio prospectivo de Nooyens y cols. 38, la asociación aparece en seis de ocho estudios (75%). Además, si eliminamos los estudios de Katsiardanis y cols. 35 y Brouwer-Brolsma y cols. 29, que hicieron un análisis combinando del consumo de frutos secos con otros alimentos (legumbres/semillas y frutas, respectivamente), la asociación protectora se observa en cuatro de cinco (80%). Además, los dos estudios que operacionalizaron la función cognitiva utilizando el diagnóstico de deterioro cognitivo (punto de corte: MMSE < 24 puntos) informaron de un hipotético efecto protector del consumo de frutos secos, De Amicis y cols. 31 en hombres y mujeres y Katsiardanis y cols. 35 solo en hombres. Finalmente, de los dos estudios trasversales en los que no existió asociación, al menos en el de Nurk y cols. 39 se detectó una tendencia lineal no significativa entre un mayor consumo y mejores puntuaciones de los test cognitivos. En estudios de cohortes, solo O'Brien y cols. 40 hallaron una asociación protectora estadísticamente significativa tras seis años de seguimiento (Tabla III). Finalmente, en siete de los ocho ECA (87,5%) se hallaron diferencias en la función cognitiva a favor del grupo que ingirió experimentalmente frutos secos (Tabla IV). Específicamente, en los tres ECA cruzados que se incluyeron en la revisión se encontraron algunas diferencias estadísticamente significativas entre los grupos a favor del grupo experimental (GE) 28,33,41.
Tabla II. Principales resultados de los artículos transversales
CFCA: Cuestionario de Frecuencia de Consumo de Alimentos; SRTT: Serial Reaction Time Task; SDST: Symbol Digit Substitution Test; SDLT: Serial Digit Learning Test; SRT: Simple Reaction Time; Digit Symbol Substitution Test; MoCa: Montreal Cognitive Assessment; MMSE: Mini-Mental State Examination; KOLT: Kendrick Object Learning Test; TMT: Trail Making Test; DST: Digit Symbol Test; BD: Block Design; COWAT: Controlled Oral Word Association Test; RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Test; WMS: Wechsler Memory Scale; WAIS: Wechsler Adult Intelligence Test; LFT: Letter Fluency Test; SDMT: Symbol Digit Modalities Test; SRT: Story Recall Test, subtest del Rivermead Behavioral Memory Tests; IMC: índice de masa corporal; APOE: apolipoproteína E.
Tabla III. Principales resultados de los artículos de cohortes
CFCA: Cuestionario de Frecuencia de Consumo de Alimentos; VLT: Verbal Learning Test; SCWT: Stroop Color and Word Test; LDST: Letter Digit Substitution Test; TICS: Telephone Interview for Cognitive Status; MMSE: Mini-Mental State Examination; IMC: índice de masa corporal.
Tabla IV. Principales resultados de los artículos experimentales
GE: grupo experimental; GC: grupo de control; RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Test; CERAD: Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease; GI: grupo de intervención; GC: grupo de control; DM: dieta mediterránea; MMSE: Mini-Mental State Examination; CDT: Clock Drawing Test; WMS: Wechsler Memory Scale; Rey Osterrieth Complex Figure; BNT: Boston Naming Test; TMT: Trail Making Test; WAIS: Wechsler Adult Intelligence Test; APM: Raven's Progressive Matrices; WGCT: Watson Glaser Critical Thinking Test; RBANS: Repeated Battery for the Assessment of Neuropsychological Status tests; VLR: verbal list recognition.
DISCUSIÓN
Los resultados de esta revisión sistemática sugieren que el consumo de frutos secos mejora la función cognitiva en adultos. No obstante, la heterogeneidad de los enfoques metodológicos, que incluye disparidad en los tipos de estudios y en la forma de medir las variables principales, así como las diferencias en las poblaciones de estudio aconsejan ser cautos con las conclusiones.
Los resultados de los estudios observacionales son contradictorios. A pesar de que en la mayoría de estudios transversales el consumo de frutos secos se asoció con una mejora de la función cognitiva, llamativamente, en los estudios de cohortes incluidos en esta revisión sucedió lo contrario, ya que solo en un estudio se evidenció que el consumo de frutos secos mejoró prospectivamente la función cognitiva de mujeres mayores de 70 años 40.
El análisis de los efectos del consumo de frutos secos mediante los estudios observacionales tiene algunas fortalezas, la más importante de ellas su capacidad de aproximar su consumo habitual en condiciones reales, evitando la artificial estandarización a la que obligan los ECA. Otra importante fortaleza de los estudios de cohortes incluidos en esta revisión fue que el tiempo mínimo de seguimiento fue de cinco años, tiempo suficiente para que se manifestaran los potenciales efectos positivos de los frutos secos sobre la función cognitiva. Además, en la mayoría de estudios observacionales se ajustó por un apreciable número de confusores (en cinco de los siete transversales y en cuatro de los cuatro de cohortes), incluidos algunos socioeconómicos, conductuales y clínicos. Este aspecto es muy importante, ya que en poblaciones muy diferentes se ha observado una asociación entre el consumo de frutos secos y un mayor nivel socioeconómico y educativo y, en general, mejores conductas e indicadores de salud 46,47,48,49. Sin embargo, tratar de generar evidencia utilizando estudios observacionales también está sujeto a limitaciones, ya que estos estudios tienen mayor riesgo de sesgo y dificultad para establecer causalidad. Las limitaciones suelen ser mayores en los estudios transversales porque no pueden establecer convenientemente la dirección temporal de la asociación. Por esta razón, podría existir un mayor sesgo de publicación en los estudios transversales que en los de cohortes 50, reportando los primeros resultados más significativos para tener el mismo éxito de difusión que los segundos, lo que explicaría las diferencias en los resultados según tipo de estudio. Además, los estudios transversales podrían tener una tendencia a sesgar los resultados positivamente, especialmente en las investigaciones que utilizaron como variable dependiente el diagnóstico de deterioro cognitivo 31,35. El deterioro cognitivo se asocia frecuentemente con algún grado de disfagia orofaríngea 51, por lo que las personas mayores con deterioro cognitivo suelen recibir el consejo de evitar el consumo frutos secos 52, lo que llevaría a interpretar erróneamente que el consumo de frutos secos es protector. Es decir, es posible que el deterioro cognitivo se asocie con menor consumo de frutos secos para evitar el riesgo de atragantamiento, y no al revés.
En casi todos los ECA se encontraron asociaciones estadísticamente significativas en dominios de la función cognitiva a favor de los GE, que fueron suplementados con una amplia gama de frutos secos, durante tiempos muy variables (de 21 días a 6,5 años) y en personas con diferentes edades. Además, si solo se consideran los estudios experimentales con sujetos enfermos o con algún deterioro cognitivo para reducir en ellos la progresión patológica 30,32, los resultados fueron todavía más robustos (diferencias más grandes entre los grupos), a pesar del pequeño tamaño muestral (n = 31 y n = 44).
En general, la calidad metodológica de los ECA incluidos fue moderadamente buena. Sin embargo, en los ECA con dietas o alimentos la intervención es difícil de enmascarar, por lo que pueden tener más riesgo de que suceda un efecto Hawthorne de tipo diferencial, es decir, las personas del GE pueden comportarse de forma diferente al intuir que forman parte del grupo que hipotéticamente recibe el tratamiento. Esta limitación puede superarse realizando ECA cruzados o utilizando productos que dificulten identificar el alimento ensayado. En esta revisión se incluyeron tres ECA cruzados 28,33,41 y todos hallaron beneficios del consumo de frutos secos en algún dominio de la cognición. De estos ECA, el de Pribs y cols. 41 tuvo un diseño muy demostrativo porque, además de cruce de los grupos y el consiguiente periodo de estabilización o lavado, utilizó un preparado alimenticio para introducir los frutos secos de forma menos evidente para los sujetos: al grupo de control les proporcionaron rebanadas de pan de plátano y al GE el mismo pan, pero con nueces molidas.
Finalmente, se debe tener en cuenta que el ensayo PREDIMED aportó tres publicaciones independientes a esta revisión 36,37,44. En la primera 36, una dieta mediterránea suplementada tanto con aceite de oliva (n = 224) como con 30 g/d de frutos secos (n = 166) mejoró la función cognitiva global respecto a una dieta saludable control (n = 132). No obstante, en el grupo control se produjo un mayor número de pérdidas que en los dos grupos experimentales, por lo que en una segunda publicación 37 se realizó un nuevo análisis con 285 personas seleccionadas aleatoriamente entre las retenidas (95 de cada GE y 95 del grupo control). En este nuevo análisis, las asociaciones entre los frutos secos y la función cognitiva se limitaron al dominio de atención. En la tercera publicación 44 se usó una submuestra del mismo estudio (447 sujetos del centro PREDIMED de Barcelona Norte) y se encontraron efectos favorables de los frutos secos en el indicador sintético de memoria.
Los efectos positivos de los frutos secos sobre la cognición también han sido probados en otras muestras humanas y animales, lo cual proporciona cierta consistencia a los hallazgos en adultos. Así, Kim y cols. 53 hallaron que el consumo de frutos secos se asoció con la atención (p < 0,01) en 317 personas de entre seis y 18 años. Por otro lado, los experimentos con animales apuntan en la misma dirección. Por ejemplo, Batool Z y cols. 54 evidenciaron una mejora de la memoria, evaluada mediante pruebas de laberintos, en ratas a las que se les había administrado suplementos de solución de almendras durante 28 días. Adilijiang y cols. 55 administraron dos dosis de extracto de Areca catechu en la dieta durante ocho semanas a ratones macho con una desmielinización inducida por cuprizona y observaron una mejora significativa en la memoria espacial. Finalmente, la administración de nueces combinadas con dieta estándar en ratas macho durante cuatro semanas también produjo una mejora significativa en la memoria y el aprendizaje en ratas macho con amnesia inducida por escopolamina 56.
Aunque no existe un mecanismo de acción universal por el que los frutos secos tienen un hipotético papel positivo en el envejecimiento saludable, diferentes mecanismos podrían explicar los beneficios de los frutos secos sobre la cognición 16,17,18,19. La neurogénesis en la etapa adulta tiene un rol crucial en la reparación de los daños producidos por el envejecimiento y, por tanto, en el mantenimiento de la función cognitiva. Existen factores intrínsecos y extrínsecos que actúan sobre la neurogénesis. Entre los primeros se encuentran el estrés oxidativo y la neuroinflamación 57. Los frutos secos constituyen una importante fuente de antioxidantes (tales como la vitamina E o el selenio). Algunas investigaciones in vitro han concluido que los frutos secos reducen el daño en el ADN producido por los radicales libres 58,59. En Resumen, la ingesta de frutos secos podría contrarrestar los efectos nocivos de los radicales libres a nivel cerebral. Entre los factores extrínsecos de la neurogénesis se encuentra la dieta 57. Varios nutrientes han demostrado un impacto positivo sobre la neurogénesis, como algunos fitoquímicos (p ej., resveratrol, polifenoles, sulforafano, ácido salviónico, etc.) y los ácidos grasos polinsaturados, y los frutos secos son ricos en estos últimos. Una revisión sistemática mostró que la ingesta de ácido docosahexanoico se asoció a una mejora de varios dominios de la memoria, que es un posible vínculo entre la neurogénesis en el adulto y la mejora en la función cognitiva 60. Finalmente, también está el evidente efecto positivo que tienen los frutos secos sobre las enfermedades y factores de riesgo cardiovasculares 17, que a su vez se asocian al envejecimiento y al deterioro cognitivo, principalmente por su efecto sobre la reducción del flujo sanguíneo cerebral.
Esta revisión sistemática tiene algunas limitaciones. Primero, aunque se han incluido las bases de datos que compilan el mayor número de artículos científicos, no se han contemplado todas las bases de datos existentes ni la literatura gris. Segundo, aunque no se ha realizado una evaluación exhaustiva de la calidad de los estudios, se ha estimado a través de la posición de la revista en su categoría del JCR, del riesgo de sesgo de los estudios observacionales y de la puntuación de los ECA según la escala Jadad. Y tercero, dada la heterogeneidad de los estudios, no se han proporcionado resultados concretos de cada estudio para facilitar su interpretación, ni se ha podido reconducir una métrica común que permitiera su comparación.
En conclusión, nuestros resultados sugieren que el consumo de frutos secos tiene efectos beneficiosos sobre la función cognitiva en personas adultas. Además, los efectos parecen independientes del tipo de fruto seco, la cantidad ingerida, la edad y el estado basal de los consumidores. Sin embargo, dado que al riesgo de sesgo de los estudios se añaden algunas inconsistencias en los resultados, la baja precisión de algunos resultados (muchos ECA tienen pequeño tamaño muestral), el sesgo de publicación o la evidencia indirecta de varios estudios (p. ej., algunos ECA mezclan consumo de frutos secos con otros alimentos o patrones), la calidad de la evidencia generada es moderadamente baja. Por esta razón, antes de recomendar el consumo de nueces como una estrategia terapéutica eficaz para prevenir y/o tratar el deterioro de la función cognitiva, continúan siendo necesarios estudios prospectivos y también experimentales bien diseñados (ensayos aleatorizados, cruzados y enmascarados) para mejorar el nivel de evidencia y explorar el potencial efecto diferencial de los distintos tipos de frutos secos en distintas poblaciones. También es necesario comprender mejor los mecanismos fisiológicos de esta asociación.
