INTRODUCCIÓN

La obesidad es una enfermedad crónica, progresiva y recurrente. Se asocia a una serie de alteraciones como la resistencia a la insulina y un riesgo cardiovascular elevado. Es la enfermedad endocrino-metabólica más frecuente y en el siglo actual tenemos una creciente epidemia mundial de obesidad (^{1 2 3}-⁴) que mata cada año a 2,8 millones de personas según la Organización Mundial de la Salud (OMS) (⁵). Actualmente hay más de 670 millones de personas con obesidad. Estimaciones futuras plantean que cerca de mil millones de personas sufrirán obesidad para el año 2030 (⁶).

La obesidad como enfermedad produce un gran impacto en la salud en general y deterioro de la salud metabólica en particular. Los estudios epidemiológicos a gran escala han demostrado que la mortalidad por todas las causas aumenta de forma lineal a medida que aumenta el exceso de grasa corporal, debido fundamentalmente a las enfermedades cardiovasculares (ECV) y el cáncer. La reducción del exceso de peso se ha mostrado claramente eficaz para reducir estas complicaciones (⁷). La modificación de los patrones de alimentación y del estilo de vida sigue siendo la piedra angular de la estrategia para perder peso, pero con determinados grados de obesidad es insuficiente para alcanzar los objetivos deseados. Con el descubrimiento de nuevos fármacos antiobesidad (FAO) seguros y eficaces, como los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (AR GLP-1), el futuro del tratamiento de la obesidad como enfermedad pasa por la terapia conductual (dieta y estilo de vida saludable), los fármacos antiobesidad y la cirugía bariátrica (⁸). Los ensayos SCALE demostraron que el tratamiento con 3 mg de liraglutida en personas con obesidad fue eficaz para reducir el peso corporal. Una pérdida ponderal del 5 al 15 % en un período de 6 a 12 meses en personas con obesidad es un objetivo realista y alcanzable, que se traduce en un menor riesgo asociado a la obesidad y en beneficios comprobados para la salud tanto física como mental (⁹). La tendencia de la pandemia de obesidad condiciona una mayor incidencia de formas más graves de esta enfermedad y a edades cada vez más tempranas. La obesidad de grado 3 y la obesidad de grado 4, que se definen según el consenso de la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad por un IMC ≥ 40 kg/m² y ≥ 50 kg/m², respectivamente (¹⁰), se caracterizan por tener un exceso de tejido adiposo, en particular de tejido adiposo visceral (TAV), con serias consecuencias sobre la salud (¹¹), además del incremento del gasto sanitario. Aproximadamente, 400 000 personas en España tienen obesidad grado 3 o 4 (²⁰), siendo más prevalente en mujeres y en la franja de edad de 55 a 60 años (¹²,¹³). A día de hoy, la cirugía bariátrica es el tratamiento más efectivo cuando el IMC es igual o superior a 40 kg/m², ya que comporta una pérdida de peso significativa y sostenida, y una mejora de las comorbilidades relacionadas y la calidad de vida. Sin embargo, la cirugía bariátrica no está exenta de ciertos riesgos, ni es accesible a todos aquellos que la necesitan, especialmente tras la pandemia de COVID, donde las listas de espera quirúrgicas para esta intervención han aumentado de forma significativa.

Los objetivos de este estudio fueron evaluar los cambios que genera una intervención durante 8 meses con liraglutida 3 mg en la pérdida de peso, la composición corporal, los parámetros metabólicos y los niveles en sangre de vitamina D en sujetos con obesidad de grado 3 y 4.

MATERIAL Y MÉTODOS

RESULTADOS

De los 67 pacientes incluidos en el estudio, el 79,1 % (53/67) eran mujeres. La edad media fue de 46,76 años. El 85,07 % de los sujetos estudiados tenían más de 15 años de evolución de la obesidad, un 88,06 % declararon antecedentes familiares de obesidad y el 62,69 % tenían antecedentes familiares de DM2. Por otra parte, el 77,61 % no realizaban ejercicio físico regular, en el 19,4 % dicho ejercicio era escaso y solo el 2,99 % de los pacientes tenían una práctica de ejercicio regular. Con respecto a los hábitos tóxicos, solo el 11,84 % de los sujetos declararon fumar. En cuanto al estado civil, solo un 5,97 % de los sujetos incluidos tenían pareja estable. Estos resultados están representados en la tabla I.

Tabla I. Características sociodemográficas y antecedentes de obesidad de los sujetos participantes en el estudio. 

Los datos se representan como media ± DE o porcentajes (%). AFO: antecedentes familiares de obesidad; OM: obesidad mórbida; OE: obesidad extrema; AFDM2: antecedentes familiares de diabetes de tipo 2.

Tal y como se muestra especificado en la tabla II, en relación a los datos antropométricos, tanto el peso como la CA y el IMC mejoraron de forma significativa tras 8 meses de tratamiento con liraglutida (p < 0,001). Se objetivó un porcentaje de pérdida de peso (PP%) de un 13,04 % y una media de pérdida de peso (PP) de 14,99 kg.

Tabla II. Evolución de los parámetros antropométricos, de composición corporal y bioquímicos antes y después del tratamiento con liraglutida 3 mg durante 8 meses. 

Los datos se representan como media ± DE o porcentajes (%). IMC: índice de masa corporal; CA: circunferencia abdominal; PP (%): porcentaje de pérdida de peso; PP (kg): pérdida de peso en kilogramos; MG: masa grasa; MLG: masa libre de grasa; MM: masa muscular; ACT: agua corporal total; IGV: índice de grasa visceral; c-HDL: colesterol de lipoproteínas de alta densidad; c-LDL: colesterol de lipoproteínas de baja densidad.

Al analizar los datos de composición corporal obtenidos al inicio y final de la intervención se demostró una reducción significativa (p < 0,001) con la MG (% y kg), la MLG (%) y el ACT (%). Sin embargo, al analizar la masa muscular no se evidenció una pérdida significativa tras el tratamiento con liraglutida. Por otra parte, el IGV saludable, que al inicio del estudio se presentaba en solo un 5,7 % de los pacientes, aumentó significativamente y mostró una mejoría significativa (p < 0,001) al final de la intervención, lográndose en el 67,17 % de los pacientes. También las cifras de tensión arterial sistólica y diastólica se redujeron de forma significativa (p < 0,001) al final de la intervención.

En relación a los parámetros bioquímicos, se observó una tendencia a la mejoría, aunque sin alcanzar la significancia estadística. Por otra parte, se observó un aumento significativo (p < 0,001) de los niveles de 25-OH vitamina D al comparar los valores al inicio y final del estudio. Estos datos están representados en la tabla II.

Con el fin de buscar posibles relaciones con la pérdida de peso, realizamos una regresión lineal múltiple donde la variable de respuesta era la diferencia entre el IMC final y el IMC basal (ΔIMC = IMC2 - IMC1). El mejor modelo de regresión indicaba una excelente relación lineal entre ΔIMC y PP%, ΔMLG y Δc-HDL (Ad R2 = 0,887, p < 0,001) (Tabla III).

Tabla III. Modelo de regresión lineal. 

Tal y como se muestra en la tabla IV, se puede observar cómo el PP% fue la más relevante entre las variables explicativas (estimación estándar, -0,97), explicando por sí mismo el 87 % (R = 0,935) de la varianza del modelo.

Tabla IV. Variables del modelo de regresión lineal. 

DISCUSIÓN

El tratamiento de la obesidad, en especial cuando el IMC es superior a 40 kg/m², representa un difícil desafío que los profesionales han de afrontar, no solo por la creciente prevalencia sino también por la dificultad para lograr su remisión a largo plazo. Entre las principales dianas destacan, por un lado, mantener al paciente metabólicamente saludable, disminuyendo en lo posible el riesgo cardiometabólico, previniendo o tratando las complicaciones si ya están presentes, y el otro, restaurar la calidad de vida mermada y mejorar el estado funcional y la autoestima. La meta a conseguir, de un 15 % de reducción del peso, debe ser uno de los propósitos del profesional, recomendando todas las estrategias terapéuticas disponibles en nuestras manos, como ocurre en otras enfermedades crónicas regidas por parámetros de control. Además del peso como variable de control principal, es importante también tener en cuenta los objetivos de los cambios de estilo de vida, la mejoría de la composición corporal y la reducción del perímetro de la cintura.

El uso de fármacos antiobesidad tiene efectos beneficiosos sobre el peso y la composición corporal. Los estudios SCALE valoraron la pérdida de peso en sujetos con obesidad y sin diabetes, aunque con un IMC ≤ 40 kg/m² (¹⁹). En nuestro estudio se incluyeron pacientes con obesidad y un IMC ≥ 40 kg/m², y se observó una considerable reducción del peso corporal (kg) y el IMC (kg/m²), y también una disminución significativa de la CA (cm) con un PP% de alrededor del 13 %.

Esta pérdida de peso fue principalmente resultado de una importante reducción de la masa grasa. La liraglutida a dosis de 3 mg, inyectada una vez al día por vía subcutánea, demostró inducir una reducción significativa del peso corporal a expensas principalmente de la masa grasa total y la masa grasa visceral, con una pérdida de peso significativa a lo largo de todo el estudio (± 15 kg), y solo hubo una discreta disminución no significativa de la masa muscular (2 kg). El mantenimiento de la MM y su funcionalidad tiene una destacable importancia para prevenir la recuperación ponderal tras la intervención. El estudio de los efectos sobre la composición corporal a medio y largo plazo es importante a la hora de decidir qué tratamiento indicar a un paciente con obesidad, en particular cuando el IMC es superior a 40 kg/m². Existen estudios que demuestran que la liraglutida es efectiva y segura en el tratamiento de pérdida de peso de los sujetos con obesidad, pero existe poca información sobre la modificación de la composición corporal para poder valorar objetivamente cómo influye este tratamiento en los diferentes compartimentos del cuerpo humano (²⁰).

En relación a la masa magra y la probabilidad de que los sujetos con IMC superior a 40 kg/m² se sometan a cirugía bariátrica, se ha visto que, independientemente de la técnica quirúrgica realizada, se puede producir una rápida pérdida de peso que incluya una disminución de la masa magra superior al 20 %, con el impacto negativo que pueda generar esta pérdida a corto plazo, así como en la recuperación ponderal posintervención (²¹-²³). Por tanto, es imprescindible el abordaje nutricional con la finalidad de preservar dicha masa muscular. Conservar la masa magra en un tratamiento de pérdida de peso se ha convertido en un objetivo indispensable para evitar la recuperación del peso, mejorar el estado de insulinorresistencia, producido no solo por el depósito de grasa a nivel del hígado sino también por el depósito de grasa a nivel del compartimento muscular (mioesteatosis), y por tanto evitar un deterioro de la salud metabólica que favorece el desarrollo de la enfermedad del hígado graso asociado al metabolismo, la DM2, la enfermedad cardiovascular, las neoplasias y las enfermedades neurodegenerativas (²²-²⁴). En nuestro estudio se demostró una mínima pérdida de masa muscular no significativa al final de la intervención, dato destacable si finalmente los sujetos estudiados deciden someterse a la cirugía bariátrica.

Como han demostrado otros estudios realizados con liraglutida en personas con obesidad (²⁵), además de la pérdida de peso, en nuestro estudio se observó también una disminución significativa en las cifras de tensión arterial sistólica y diastólica y de los niveles de glucosa en ayunas, así como también una mejoría del perfil lipídico (²⁶).

En relación a la vitamina D, se observó un incremento significativo de sus niveles séricos al final de la intervención. La deficiencia de vitamina D se ha convertido en una pandemia global que afecta al género humano en su totalidad y a los sujetos con obesidad en particular, provocando un gran impacto en la salud de los individuos con dicho déficit. De hecho, existe una relación inversa entre el contenido de grasa corporal y los niveles séricos de 25OHD (²⁷), tal y como se demostró en este estudio. Vimeswaran et al., han demostrado que un IMC más alto conduce a niveles más bajos de vitamina D, y los efectos de 25OHD en el IMC probablemente sean pequeños (²⁸). Podemos afirmar también que la vitamina D es más baja en las personas con obesidad que en los sujetos sin obesidad. Esto se debe más a un modelo volumétrico dilucional que a un problema de síntesis cutánea, exposición al sol o ingesta dietética deficiente. La 1,25(OH)₂-D es una vitamina liposoluble y se distribuye por el tejido adiposo y muscular, el hígado y el suero. Todos estos compartimentos aumentan de volumen en la obesidad, por lo que los niveles séricos más bajos de estos sujetos probablemente reflejen un efecto de dilución volumétrica mientras que las reservas corporales en el tejido graso de vitamina D pueden ser adecuadas (²⁹). A pesar de menores niveles de 25OH vitamina D, los adultos con obesidad no tienen mayor recambio óseo ni menor densidad mineral ósea (DMO). Cabe destacar que los pacientes sometidos a cirugía bariátrica tienen niveles bajos de vitamina D, pero también disminución de sus reservas, por lo que tienen pérdida ósea y disminución de la DMO después de la cirugía. Estos cambios importantes en el metabolismo óseo llevan a un aumento del riesgo de fracturas. La evaluación del riesgo de fracturas debe formar parte de la evaluación del paciente que se va a someter a cirugía bariátrica (³⁰). Sin embargo, todavía no está claro que la suplementación con vitamina D muestre beneficios sobre el perfil metabólico adverso de las personas que conviven con la obesidad (²⁹). Por otra parte, en nuestro trabajo, este incremento de la vitamina D se debió fundamentalmente a la disminución de la masa grasa generada por la pérdida de peso que se produjo con el tratamiento con liraglutida.

Sabemos que nuestro estudio tiene limitaciones. En España, los tratamientos contra la obesidad no son reembolsados por el sistema nacional de salud y, por tanto, las personas que acuden a una clínica de adelgazamiento pueden tener un estatus sociocultural más alto y dar lugar a un sesgo de selección. Sin embargo, aportamos datos, no solo antropométricos sino de composición corporal, del efecto de la liraglutida a dosis de 3 mg en pacientes con un IMC superior a 40 kg/m², grupo de población poco representado en los ensayos clínicos. Nuestro estudio muestra la eficacia y la seguridad de la liraglutida en los pacientes con IMC superior a 40 kg/m², y podría plantearse una alternativa beneficiosa en cuanto a una pérdida ponderal significativa y la adopción de hábitos de vida saludables en espera de una cirugía bariátrica, especialmente desde que las listas de espera de este tipo de cirugías se han incrementado desde la pandemia de COVID.

Los efectos adversos considerados “muy frecuentes” que se presentaron durante los 8 meses de tratamiento con liraglutida fueron náuseas, estreñimiento, cansancio y, con menor frecuencia, eructos, diarrea y gases. Dichos efectos adversos disminuyeron con el tiempo y en ningún caso impidieron alcanzar la dosis máxima de 3 mg y concluir los 8 meses de tratamiento.

CONCLUSIONES

El tratamiento con liraglutida fue seguro y eficaz en los participantes con IMC superior a 40 kg/m². La liraglutida tuvo un impacto positivo en la pérdida de peso y mejoró significativamente la composición corporal, así como otros factores de riesgo cardiovascular y los niveles séricos de vitamina D. Los efectos adversos fueron leves y limitados en el tiempo. Sin embargo, son necesarios más estudios para evaluar la eficacia y seguridad a más largo plazo en estos grados de obesidad.

Cumplimiento de normas éticas:

todos los involucrados en estudios realizados con participantes humanos estuvieron de acuerdo con los estándares éticos del comité de investigación institucional y/o nacional y la declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores o estándares éticos comparables.