EDITORIAL

---

MODELOS ANIMALES DE OJO SECO

ANIMAL MODELS OF DRY EYE

BARABINO S, MD¹

El síndrome de ojo seco o queratoconjuntivitis sicca (QCS) afecta a diez millones de personas en todo el mundo y representa una de las afecciones oculares más comunes (1). El abordaje tradicional para tratar el ojo seco se centra en la sustitución con lágrimas artificiales o en la conservación de las lágrimas del paciente mediante oclusión del sistema de drenaje lagrimal, ya que tradicionalmente se ha considerado que la QCS estaba causada únicamente por una inadecuada cantidad o calidad de la película lagrimal. Estas terapias han demostrado reducir los síntomas y signos del ojo seco y mejorar la visión borrosa resultante, pero pueden ser consideradas paliativas. De hecho, aun cuando no se conoce actualmente qué es lo que desencadena el mecanismo patogénico que lleva al ojo seco, creciente evidencia sugiere que la QCS crónica es una enfermedad multifactorial compleja caracterizada por un proceso inmune e inflamatorio que afecta a la glándula lagrimal y a la superficie ocular.

Los modelos animales de ojo seco, incluidos los modelos genéticos murinos, que simulan el síndrome de Sjögren, el síndrome no-Sjögren y el ojo seco evaporativo, han contribuido notablemente a nuestro conocimiento de los mecanismos patogénicos implicados en las diferentes formas de QCS. El desarrollo de los modelos murinos de síndrome de Sjögren, que representan la forma clásica de deficiencia exocrina asociada a la QCS, ha sido de gran ayuda para demostrar la existencia de un infiltrado inflamatorio crónico en las glándulas lagrimales y salivares con un predominio celular del tipo T CD4+ con un aparente defecto en la apoptosis mediada por Fas, que convierte en lesiva su infiltración en el tejido glandular. Más aún, la observación en estos modelos de que las células acinares de la glándula lagrimal pueden expresar moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, catepsinas B y D y proteínas de la partícula ribonucleoproteica La/SSB proporciona alguna base (pero no una prueba definitiva) a la tesis de que estas células pueden estar implicadas en la presentación aberrante de auto-antígenos y que por tanto puedan ser potencialmente capaces de provocar «priming» de células T autorreactivas. Los modelos animales han sido muy útiles también en el estudio del ojo seco no-Sjögren. Por ejemplo, la primera evidencia objetiva en apoyo a la hipótesis de que la oclusión del orificio ductal de la glándula de Meibomio es un rasgo característico del ojo seco asociado a meibomitis se consiguió mediante un modelo de conejo en el que los orificios de las glándulas de Meibomio eran cerrados individualmente mediante cauterización. Los modelos animales de ojo seco han sido utilizados además para desarrollar y probar nuevas estrategias terapéuticas para la QCS. Los perros que espontáneamente desarrollan QCS han sido ampliamente estudiados para desarrollar intervenciones terapéuticas para las poblaciones tanto clínica como veterinaria, como se hizo en los ensayos sobre la aplicación tópica de ciclosporina A.

Al revisar las posibilidades y limitaciones de todos los modelos animales de ojo seco (2), nos hemos dado cuenta de que la mayoría de ellos se han centrado en algunos aspectos del ojo seco sin considerarlo como una enfermedad de la unidad funcional constituida por la glándula lagrimal y la superficie ocular. Por ejemplo, los modelos en ratón proporcionaban un buen número de datos sobre la inflamación de la glándula lagrimal, pero la producción de lágrima y sus consecuencias sobre el epitelio de la superficie ocular de estos ratones han sido pobremente estudiados y no han sido nunca demostrados de forma definitiva. En mi opinión, en el futuro el estudio de modelos animales debería incluir los cambios anatómicos y funcionales de la glándula lagrimal y de la superficie ocular. Para conseguir esto, una dificultad considerable es la falta de técnicas estandarizadas para estudiar la película lagrimal y la superficie ocular en animales. Las pruebas clínicas utilizadas habitualmente en humanos para diagnosticar la QCS, tales como el test de Schirmer y la tinción de la superficie ocular con fluoresceína y rosa de Bengala, por nombrar unas pocas, han sido utilizadas en perros y conejos debido a que su superficie ocular está ampliamente expuesta, pero no se han establecido procedimientos estándar para estas pruebas. En ratones, el tamaño del globo no permite el uso de estas pruebas sin modificaciones, pero, una vez más, no hay un estándar establecido. Nosotros hemos llevado a cabo recientemente una revisión de los usos y limitaciones de las pruebas sobre la película lagrimal y la superficie ocular en modelos animales (3), pero es necesario hacer mucho más en este campo. Al igual que los expertos en ojo seco se han reunido recientemente en el Encuentro sobre Ojo Seco que ha tenido lugar en Puerto Rico en 2004 y han proporcionado estándares y directrices para estudiar la QCS en humanos, debería usarse un abordaje similar para los modelos animales de ojo seco.

Un aspecto crítico de la QCS para ser estudiado con más profundidad es el papel del APC profesional (derivado de médula ósea) de la superficie ocular en la activación de las células T. Tal como demostraron Hamrah et al. (4), la córnea está dotada de diferentes subpoblaciones de células CD45+ derivadas de la médula ósea (en su mayoría monocitos CD11b+), que aumentan en número y adquieren un fenotipo activado (elevada expresión de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad clase II) en la inflamación de la superficie ocular. Datos preliminares de nuestro laboratorio (Rashid S, Barabino S, Dana R. Changes in corneal endowment of immune cells in novel dry eye model. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: E-3585) han demostrado que, en un modelo experimental de ojo seco, la córnea muestra un incremento significativo de monocitos CD45+ CD11b+, hecho que sugiere que no sólo la conjuntiva sino también la córnea juega un papel clave en la inmunopatogenia de la QCS. Debido a que el estudio de las células inmunitarias en humanos está limitado a la conjuntiva, los modelos animales jugarán un importante papel en este campo.

En conclusión, los modelos animales de ojo seco existentes imitan diferentes mecanismos patogénicos de la QCS, pero por el momento ninguno de ellos parece reflejar de forma precisa la complejidad y cronicidad de esta frecuente y debilitante condición. A pesar de su pequeño tamaño, la avanzada inmunogenética murina y la extensa disponibilidad de reactivos y de cepas transgénicas formidables, hacen del ratón un modelo muy atractivo. Nuevos estudios que incorporen tanto los factores intrínsecos (inmunitario, endocrino, neuronal) como los extrínsecos (ambientales) en la patogenia del ojo seco en el ratón ofrecerán importantes avances en este campo. Es esencial un continuo esfuerzo para estandarizar las pruebas de estudio de la película lagrimal y la superficie ocular si se quiere optimizar el uso de modelos animales en los estudios de ojo seco.

---

1 Departamento de Neurociencias, Oftalmología y Genética de la Universidad de Génova. Génova. Italia. 
E-mail: barabino@vision.eri.harvard.edu

 

REFERENCES

1. Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, Dana MR. Prevalence of dry eye syndrome among US women. Am J Ophthalmol 2003; 136: 318-326.

2. Barabino S, Dana MR. Animal models of dry eye: a critical assessment of opportunities and limitations. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: 1641-1646.

3. Barabino S, Chen W, Dana MR. Tear film and ocular surface tests in animal models of dry eye: uses and limitations. Exp Eye Res 2004; 79: 613-621.

4. Hamrah P, Huq SO, Liu Y, Zhang Q, Dana MR. Corneal immunity is mediated by heterogeneous population of antigen-presenting cells. J Leukoc Biol 2003; 74: 172-178.