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Introducción
Debido al aumento progresivo de la actividad industrial, el uso de hidrocarburos aromáticos se ha visto incrementado. En la actualidad se emplean como productos puros o mayoritariamente en forma de mezclas1. Estos compuestos, en concentraciones elevadas o en casos de exposición prolongada representan un riesgo para la salud, por ello se crearon organizaciones como la OIT (Organización Internacional del Trabajo), en la cual se establecen normas y medidas para prevenir lesiones y enfermedades en el ámbito laboral.
Uno de los disolventes más empleado en la industria es el tolueno, también conocido como metilbenceno. El tolueno es un hidrocarburo aromático que forma parte de los compuestos orgánicos volátiles (COVs). Su fórmula molecular es: C6H5CH3 - C7H8. Es incoloro e inflamable, por lo que tiene la capacidad de formar mezclas explosivas con el aire. Es soluble en alcohol, benceno y éter, y muy poco soluble en agua2. La forma de contacto más habitual con este disolvente es inhalada o tópica2. La mayor parte de la absorción se produce a nivel pulmonar y tracto gastrointestinal. Se acumula rápidamente en el cerebro y posteriormente se deposita en otros tejidos en función de su contenido lipídico. La principal ruta metabólica del tolueno es su rápida oxidación a ácido benzoico, que se conjuga con glicina formando ácido hipúrico excretándose por vía urinaria. La concentración de ácido hipúrico en orina se ha utilizado como biomarcador de la exposición a tolueno. No obstante, este metabolito aparece en orina en cantidades significativas por otras causas, como la alimentación o el metabolismo fisiológico. Es por ello que, en Europa, este parámetro no puede emplearse para medir exposición a tolueno cuando las concentraciones en aire en el lugar de trabajo son inferiores a 100 ppm (384 mg/mm3)3. Otra manera de medir la exposición a tolueno es la medición de o-cresoles en orina, que tienen una buena correlación con los niveles de exposición3. El procedimiento para la determinación de la concentración de tolueno en el aire presente en el entorno laboral se realiza mediante la captación con un muestreador por difusión, expuesto durante un periodo de tiempo determinado, y su análisis por cromatografía de gases4.
Las personas pueden estar expuestas a tolueno en entornos laborales o medioambientales, por vertidos o emisiones en aire, agua o suelo2. Por otro lado, puede existir una exposición deliberada a tolueno mediante la inhalación de pegamentos5. En el ámbito laboral se emplea el tolueno como disolvente en la industria de aceites, resinas, lacas, pinturas, barnices, caucho natural y sintético, plantas de impresión de huecograbado, aditivo del petróleo, o como mezcla con otros disolventes3.
El tolueno produce diferentes efectos a nivel de la salud, dependiendo del tiempo y de la concentración de exposición, actuando como depresor del sistema nervioso central (SNC). Como tóxico agudo se asocia con cefalea, mareo, ligera irritación transitoria del tracto respiratorio superior y ocular; y en concentraciones superiores a 800 ppm puede causar irritación inmediata de ojos y tracto respiratorio, somnolencia, mareos, ataxia, incluso coma narcótico3. La inhalación crónica de tolueno afecta principalmente al SNC, sobre todo a la sustancia blanca, causando leucoencefalopatía y psicosis, así como trastornos del comportamiento como son la disminución de la capacidad de memoria, deterioro cognitivo y síntomas depresivos5. La Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades (ATSDR) de Estados Unidos sugiere que su exposición diaria a largo plazo puede causar también alteración en la visión y en la audición6.
En cuanto a los efectos visuales, el tolueno puede producir discromatopsia adquirida, que es una alteración en la percepción de los colores, cuya patogénesis no está completamente definida. Se ha observado que los disolventes orgánicos son responsables de cambios producidos en diferentes partes del sistema visual, incluyendo el cristalino, retina o el nervio óptico7.
En cuanto a los efectos auditivos, el Instituto Nacional de Seguridad y Salud en el Trabajo informó del potencial ototóxico que tiene este compuesto y el daño que puede ocasionar en las células ciliadas externas8. Además, hay estudios que evidencian un patrón de daño en el órgano de Corti, afectando inicialmente las frecuencias medias y posteriormente las agudas9. Otro factor importante es el sinergismo entre el ruido y los disolventes, como el tolueno, cuyo efecto puede aumentar con el ruido incluso a umbrales seguros por debajo de 85 dB establecidos según la normativa8.
Además de los efectos a nivel neurológico, se han notificado otros efectos a nivel sistémico como efectos cardiovasculares (sobre todo arritmias), alteraciones hematológicas (leucopenia), alteraciones hepáticas (hepatomegalia) y efectos a nivel renal (acidosis metabólica2.
Debido a los efectos en la salud de relevante importancia que tienen determinados agentes químicos como el tolueno, se hace necesaria la aplicación de normativas para la protección de los trabajadores, como el Real Decreto 374/2001, que tiene por objeto, en el marco de la Ley 31/1995, de 8 de noviembre, de Prevención de Riesgos Laborales, “establecer las disposiciones mínimas para la protección de los trabajadores contra los riesgos derivados o que puedan derivarse de la presencia de agentes químicos en el lugar de trabajo o de cualquier actividad con agentes químicos”10. Para garantizar dicha protección se han establecido niveles de exposición profesional. El valor límite de exposición diaria a tolueno (VLA- ED) es de 50 ppm (192 mg/m3), y su valor de exposición de corta duración (VLA-EC) es de 100 ppm (384 mg/m3). Por otra parte, en España, la comercialización del tolueno está limitada, así como su utilización bajo la orden PRE/2743/2006 de 5 de septiembre, por la que se modifica el anexo I del Real Decreto 1406/1989 del 10 de noviembre11.
Aunque los efectos del tolueno sobre la salud se conocen a priori, son pocos los estudios que analizan la relación entre la exposición ocupacional a tolueno y sus efectos a largo plazo de manera específica, ya que, en muchos casos, los trabajadores están expuestos a mezclas de distintas sustancias y a diversos factores que influyen en la obtención de resultados claros (edad, sexo, consumo de alcohol y tabaco, enfermedades previas, ruido…). Por todo ello se realiza el presente estudio que pretende recoger los efectos neurológicos de la exposición laboral a tolueno que existen actualmente en la literatura científica.
Métodos
Búsqueda bibliográfica
Con el fin de localizar la mejor evidencia científica disponible, se consultaron las principales fuentes de información relacionadas con ciencias de la salud. Dicha búsqueda, se realizó en las siguientes bases de datos: MEDLINE, EMBASE, COCHRANE Library, WOS, SCOPUS, IBECS y LILACS.
Se diseñaron diversas estrategias de búsqueda para la identificación de estudios utilizando terminología libre y controlada, adaptando cada término al tesauro propio de cada base. Para la búsqueda, se emplearon los descriptores y ecuaciones que se recogen en el Anexo I. Se llevó a cabo también una revisión manual de las referencias bibliográficas de los documentos encontrados, para localizar estudios no identificados con la búsqueda electrónica. Se utilizó el gestor bibliográfico Zotero (versión 5.0).
Criterios de inclusión
La recuperación de estudios que relacionaban la exposición ocupacional a tolueno con síntomas neurológicos se realizó de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión:
Población: hombres y mujeres trabajadoras
Intervención: exposición laboral a tolueno
-
Medidas de resultado: efectos neurológicos producidos por la exposición a tolueno evaluados con distintas herramientas de medida (Tabla 1):
Idioma: estudios en inglés y español
Fecha de publicación: entre enero de 2000 a diciembre de 2021
Tabla 1: Herramientas de medida utilizadas en los estudios.
| HERRAMIENTAS DE MEDIDA | DESCRIPCIÓN | |
|---|---|---|
| a) | EUROQUEST (Cuestionario) | Mide síntomas inespecíficos como: neurológicos periféricos y cerebelosos, afectivos y cognitivos, de ansiedad, evaluación subjetiva de salud e irritación de mucosas. |
| EURONES (Test psicométrico) | Aborda una amplia gama de funciones neuroconductuales como la atención, el aprendizaje, el control, la memoria visual a corto plazo y de trabajo, el rendimiento de la destreza manual y el nivel de vocabulario. Las pruebas son:
-Digit Span Forward (DSF)/Digit Span Backwards (DSB): mide la memoria a corto plazo y la atención, mediante el cálculo de retención de dígitos hacia delante y hacia atrás. A mayor puntuación indica mejor memoria a corto plazo y atención. -Finger tapping (FT): mide la velocidad motora evaluando el número de veces que los sujetos pueden pulsar una tecla utilizando el dedo índice de su mano dominante y no dominante. A mayor número de pulsaciones de las teclas, la destreza será mejor. -Symbol Digit (SD): mide el tiempo en milisegundos (ms) que se tarda en convertir símbolos con forma de figuras geométricas en números, según una clave establecida. A mayor tiempo indica mayor lentitud motora y disminución de la atención. -Simple Reaction Time (SRT): mide el tiempo de respuesta motora ante un estímulo visual. A mayor tiempo de respuesta indica menor capacidad de reacción. -Selective Attention Test (SAT): mide el tiempo de latencia de discriminación de estímulos visuales relevantes frente a otros irrelevantes presentados en un mismo campo visual. A mayor velocidad de respuesta indica mejor capacidad de atención. -Switching Attention: mide la velocidad de respuesta y la atención. Se realiza mediante 3 pruebas de dificultad creciente, en las cuales el paciente debe reaccionar ante estímulos cambiantes presentados en una pantalla (lado izquierdo/derecho combinado con flechas y cuadrados). A mayor puntuación indica mejor nivel de atención y de velocidad de respuesta. |
|
| Batería de pruebas neuromotoras | Calcula los siguientes parámetros de balanceo, con los ojos abiertos y cerrados: balanceo transversal (mm), balanceo sagital (mm) y área de balanceo (mm2). También calcula los cocientes de Romberg para las oscilaciones transversales y sagitales, y el área de oscilación. El análisis de la frecuencia de la intensidad del temblor de cada mano se realiza con el método de la transformada rápida de Fourier. A mayor número y área de balanceo indica peor equilibrio. A mayor frecuencia (Hz) indica un aumento de la intensidad del temblor. | |
| b) | Test de Lanthony D-15 desaturado | Test utilizado para evaluar la posible presencia de discromatopsia adquirida. Son 15 fichas que se ordenan de mayor a menor según la tonalidad del color. Las fichas de esta prueba tienen mayor desaturación (poseen un tono más claro), por lo que permite al evaluador determinar si el sujeto tiene o no la capacidad de discriminar entre variaciones sutiles de color, y, por lo tanto, puede identificar grados más bajos de discromatopsia que no puedan ser reconocidos por otras pruebas (ej: Farnsworth). Posteriormente, según los resultados obtenidos se calcula el Índice de Confusión de Color (CCI). Si el orden de las fichas es correcto, el CCI es igual a 1, y aumenta su valor a mayor número de errores que se hayan realizado ordenando dichas fichas. |
| Índice de Confusión de Color (CCI) | Índice de valoración cuantitativa de la capacidad de discriminación del color. El resultado perfecto (sin errores) es = 1. Los errores aumentan el valor, por lo que, a mayor CCI, existen mayores errores en la visión del color. | |
| Índice de Confusión Total (TOTCI) | Índice de valoración cuantitativa de la visión del color que tiene la misma interpretación que el CCI. | |
| c) | Audiometría de tonos puros | Método de exploración que permite cuantificar las pérdidas auditivas para las distintas frecuencias. A través de la audiometría se determina la intensidad mínima a la que el trabajador percibe el tono puro para la frecuencia estudiada (umbral auditivo). Esta prueba se representa mediante un gráfico en el que las frecuencias (Hz) se colocan en el eje horizontal y la intensidad (dB) en el eje vertical. |
Criterios de exclusión
Estudios con información de mezcla de disolventes sin resultados aislados de tolueno.
Estudios sin distinción entre exposición ocupacional y no ocupacional.
Estudios realizados en población general (no en el ámbito laboral).
Estudios a propósito de un caso, revisiones narrativas, cartas al director y artículos de opinión.
Estudios duplicados o desfasados por estudios posteriores.
Identificación, selección y revisión de estudios
Los estudios fueron identificados, seleccionados y revisados por cada miembro del equipo investigador de forma independiente. Se realizó una primera selección de estudios mediante lectura de título y resumen. Los artículos que cumplían los criterios de inclusión se revisaron a texto completo, obteniéndose a través de la Biblioteca Nacional de Ciencias de la Salud del Instituto Carlos III, y de las bibliotecas de los siguientes hospitales: Hospital Universitario Clínico San Carlos, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz y Hospital Universitario de Guadalajara. Las dudas sobre los artículos a incluir se resolvieron por consenso entre los miembros del equipo de investigación.
Evaluación de la calidad y síntesis de la evidencia
La calidad metodológica de los estudios incluidos se evaluó mediante la lista de verificación de la declaración STROBE (Strengthening the reporting of Observational studies in Epidemiology)12 (Anexo II). Este documento consiste en una lista de 22 ítems que tienen relación con las secciones de un artículo (título, resumen, introducción, metodología, resultados y discusión); y están desarrollados para ayudar a la redacción de los artículos y a que éstos sean evaluados de forma crítica por los lectores.
El nivel de evidencia de los estudios se definió de acuerdo a los criterios SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network)13 (Anexo III). Estos criterios, otorgan una puntuación en función del diseño de cada estudio, siendo el nivel de evidencia más alto el correspondiente a los metaanálisis de gran calidad y revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (nivel 1++), y el más bajo el correspondientes a las opiniones de expertos (nivel 4).
Resultados y discusión
Resultados de la búsqueda bibliográfica
En una primera fase se identificaron un total de 333 referencias, de las cuales 332 se obtuvieron a través de búsquedas en diferentes bases de datos y 1 referencia mediante búsqueda manual (Tabla 2). Tras eliminar las 60 referencias duplicadas se recuperaron 273 registros para revisar por título y resumen. Se descartaron 253 artículos tras aplicar criterios de inclusión y exclusión. El número de artículos a revisar a texto completo fue de 20, de los cuales se excluyeron 6 artículos (2 metaanálisis14,15 y 4 revisiones sistemáticas16-19). Finalmente se incluyeron 14 artículos: 10 estudios de cohortes prospectivos20-29 y 4 descriptivos transversales30-33) (Figura 1).
Tabla 2: Bases de datos, artículos recuperados y seleccionados.
| BASES DE DATOS | ARTÍCULOS RECUPERADOS | ARTÍCULOS SELECCIONADOS |
|---|---|---|
| MEDLINE | 128 | 10 |
| EMBASE | 68 | 3 |
| COCHRANE Library | 1 | 0 |
| WOS | 90 | 0 |
| SCOPUS | 32 | 0 |
| IBECS | 1 | 0 |
| LILACS | 12 | 0 |
| Búsqueda Manual | 1 | 1 |
| TOTAL | 333 | 14 |
Figura 1: Proceso de selección de estudios (diagrama de flujo). Fuente: declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses)34.
Características generales de los estudios incluidos
La tabla 3 recoge las características generales de los estudios incluidos en la revisión. Los trabajadores pertenecían a diferentes tipos de industrias, entre las que destacan las plantas de impresión (9 estudios20,21,24,26-31). La muestra total de los 14 estudios incluidos en la revisión fue de 2087 trabajadores (expuestos y no expuestos). En algunos estudios, dicha muestra se clasificó en diferentes subgrupos en función de determinados criterios, como la duración e intensidad de la exposición a tolueno o el lugar del puesto de trabajo. Un total de 10 estudios recogieron el sexo de los trabajadores que eran sobre todo hombres (en 5 estudios solo participaron hombres26,28,29,31,33).
Resultados clínicos
Resultados relacionados con síntomas neurológicos inespecíficos y alteraciones del comportamiento
Un total de 8 estudios evaluó los efectos de la exposición laboral a tolueno sobre la aparición de síntomas neurológicos inespecíficos y alteraciones del comportamiento en los trabajadores, 5 de los cuales se centraron en las funciones neuroconductuales20,21,24,30,31 y 3 en los síntomas neurológicos inespecíficos22,23,32 (Tabla 4).
Tabla 4: Resultados relacionados con síntomas neurológicos inespecíficos y alteraciones del comportamiento.
Síntomas inespecíficos generales: prurito naso-ocular, tos, dolor abdominal, hemorragia gingival, etc.
Síntomas neurológicos inespecíficos: cefalea, náuseas, vómitos, espasmos, ansiedad, insomnio, etc.
DE: desviación estándar
Respecto a las alteraciones del comportamiento, 2 de los 5 estudios encontraron resultados inesperados a favor del grupo expuesto20,21. Así, en el estudio de Deschamps et al.21, los trabajadores expuestos tuvieron mejores puntuaciones en las pruebas de vocabulario (expuestos: 21±0,6 vs. no expuestos: 19±0,8; p<0,05); y en el de Kiesswetter et al.20, los trabajadores expuestos a mayor concentración de tolueno y con mayor edad obtuvieron mejores resultados en los test psicométricos SRT (p=0,039) y Switching Attention (p=0,04) sin tener en cuenta el cofactor inteligencia verbal. Al ajustar por este cofactor, el test Switching attention dejó de ser significativo (p=0,058). Este hecho coincide con lo encontrado por Meyer Baron et al.14, que sugiere que, cuando se investiga la exposición a tolueno, se deberían homogenizar los grupos de estudio de acuerdo a la inteligencia y los antecedentes culturales, y que sería necesario realizar futuras investigaciones en las que se tuvieran en cuenta estos factores de confusión. 1 estudio no encontró diferencias en el comportamiento entre los dos grupos analizados (alta y baja exposición) (p>0,05)24; 1 estudio encontró un empeoramiento en la memoria a corto plazo y en la atención de los trabajadores expuestos incluso a bajas concentraciones de tolueno (0-27 ppm) (descenso de las puntuaciones en los test DSF, p=0,04; y DSB, p=0,01)30; y 1 estudio encontró que, los trabajadores con alta exposición (70-80ppm), experimentaron un descenso en la velocidad motora (FT, p=0,002), y un aumento del tiempo de latencia para discriminar estímulos visuales relevantes (SAT, p=0,000)31.
Respecto a los síntomas neurológicos inespecíficos, 1 estudio encontró relación entre exposición a tolueno y deterioro de las funciones neuromotoras de acuerdo a las medidas de balanceo postural y temblor (p<0,005)23. Los otros 2 estudios utilizaron el ácido hipúrico en orina como método para medir la exposición a tolueno, encontrando correlación positiva entre ambos (p<0,01)22),(32. Así, el estudio de Tanaka et al.22 recogió, en el grupo de trabajadores expuestos, síntomas inespecíficos generales (prurito naso-ocular, tos, dolor abdominal, hemorragia gingival, entre otros) durante y fuera del trabajo (p<0,0001), y síntomas neurológicos inespecíficos (cefalea, náuseas, vómitos, espasmos, ansiedad, insomnio, entre otros) fuera del trabajo (p<0,05). Por otra parte, el estudio de Decharat et al.32 encontró correlación positiva entre niveles elevados de ácido hipúrico en orina y los siguientes síntomas neurológicos inespecíficos: cefalea, mareo, náuseas y espasmos musculares (p<0,001). No obstante, habría que considerar que, como se ha comentado anteriormente, el ácido hipúrico en orina es un biomarcador que se correlaciona con los niveles altos de exposición a tolueno, pero actualmente parece no ser adecuado como estimador de la relación exposición-respuesta o de las alteraciones del sistema nervioso, debido a que la concentración de tolueno en el lugar de trabajo está disminuyendo gracias a la mejora de las condiciones de los entornos laborales (sistemas de ventilación, EPIs,…)22.
Resultados relacionados con efectos en la visión
Un total de 4 estudios25-28) evaluó los efectos de la exposición a tolueno sobre la aparición de efectos nocivos en la visión de los trabajadores, en concreto, sobre la alteración de la visión del color (discromatopsia) (Tabla 5). Los 4 estudios utilizaron métodos de evaluación cualitativos (test de Lanthony D-15 desaturado) y cuantitativos (Índice de Confusión de Color (CCI)). El estudio de Cavalleri et al.25 utilizó, además, el Índice de Confusión Total (TOTCI). La concentración de tolueno fue <50ppm en 3 estudios25-27, límite establecido en la normativa vigente10; mientras que en 1 estudio en el que la muestra se dividió en subgrupos, en el denominado “asistentes permanentemente expuestos” (APE) la concentración media fue de 65 ppm28.
Tabla 5: Resultados relacionados con efectos en la visión.
APE: asistentes permanentemente expuestos; CCI: Índice de Confusión del Color; TOTCI: Índice de Confusión Total; DE: desviación estándar
Respecto a los efectos en la visión, 1 estudio encontró que en el grupo de expuestos se cometieron mayor cantidad de errores en cuanto a la discriminación del color (CCI expuestos=1,29 vs. no expuestos=1,1; p<0,01) (TOTCI expuestos=1,49 vs. no expuestos=1,16; p<0,001)25. Igualmente, otro estudio26 observó que los trabajadores con exposición directa o indirecta discriminaban peor el color que los no expuestos (CCI 1,23 vs. 1,19 vs. 1,08; p<0,05), y la prevalencia de discromatopsia fue mayor en los expuestos directa (52%) e indirectamente (56%) que entre los no expuestos (21%). Los odds ratios (OR) de discromatopsia adquirida fueron significativos para la exposición actual (en el tiempo de duración del estudio) a tolueno en el aire (OR=1,27; IC95%: 1,02-1,58), y para la exposición acumulada a tolueno (OR=1,21; IC95%: 1,04-1,39), es decir, que se produce discromatopsia tanto en los trabajadores que están actualmente expuestos a tolueno, como en los que han tenido exposición acumulada al mismo.
Sin embargo, 1 estudio27 en el que establecieron valores individuales de CCI que se transformaron logarítmicamente y se analizaron en conjunto en un modelo global con métodos de medidas repetidas ANCOVA, observó que ni la concentración de tolueno ni la intensidad de la exposición afectaron significativamente a la visión de los trabajadores (P valor=0.885 intensidad tolueno; P valor=0,208 duración de la exposición). Por último, Muttray et al.28 elaboraron dos mediciones del CCI, y observaron que el CCI global del grupo de trabajadores expuestos no obtuvo peores resultados que los no expuestos: 1ª medición (1,06 vs. 1,04); 2ª medición (1,0 vs. 1,0); (p>0,05). Sin embargo, en cuanto a los subgrupos, se observó que en el grupo de mayor exposición (APE) obtuvo peores resultados de CCI: APE vs. no expuestos: 1ª medición (1,08 vs. 1,02; p<0,02) 2ª medición (1,08 vs. 1,0; p<0,05).
Algunos autores se plantean si la concentración límite de tolueno de 50ppm es suficiente para proteger a los trabajadores de los efectos tóxicos sobre la visión del color. Así, 2 de los estudios incluidos en esta revisión se plantearon la duda25,26, mientras 2 estudios mantienen que esa concentración es adecuada ya que las alteraciones se producen en aquellos trabajadores expuestos a concentraciones >50ppm27,28. Hay que destacar que en 2 estudios25,28 la discromatopsia se dio de forma subclínica, es decir, los trabajadores no eran conscientes de la pérdida en la visión del color.
Otro aspecto estudiado en los estudios de Cavalleri et al.25 y Campagna et al.26 fue si existía una correlación positiva entre los niveles de exposición y los valores de CCI, es decir, que se produzca una pérdida progresiva de la visión del color a medida que la exposición a tolueno es continuada. Esta hipótesis se abordó realizando el cálculo de la exposición acumulada (CumExp) a tolueno de los trabajadores, y Cavalleri et al.25 determinaron que ambos, CCI y TOTCI, se correlacionaban con este parámetro (CCI p=0,003; TOTCI p=0,0003).
La alteración en la visión del color o discromatopsia, de acuerdo a la clasificación de Verriest35 y al rango cromático afectado, se clasifica en 3 tipos: tipo I (rango rojo-verde), tipo III (rango amarillo-azul), y tipo II (combinación entre tipo I y III). El estudio de Campagna et al.26 encontró que el 48% de los participantes presentaron discromatopsia, principalmente tipo III, (tipo I: 4%, tipo II: 4%, tipo III: 40%). Igualmente, en Muttray et al.28 la mayor parte de errores en los APE se produjeron en el rango azul-amarillo (tipo III).
Los estudios incluidos refieren que la patogénesis de la discromatopsia adquirida no está del todo clara. En la mayoría se afecta el rango cromático azul-amarillo, un efecto así en ese rango de colores sugiere que la localización de la lesión esté en la retina (Regla de Kollner). Cavalleri et al.25 y Campagna et al.26 refieren que la discromatopsia tipo III refleja posibles cambios en las capas externas de la retina. Muttray et al.28 informan que existen estudios que sugieren que el efecto tóxico del tolueno existente en personas con un gran abuso de esta sustancia (ej: inhalación de pegamento) puede producirse en cualquier parte de la vía visual, incluyendo la parte distal y el epitelio pigmentario de la retina36,37 y concluyen que un efecto tóxico del tolueno en la retina parece posible, pero esta hipótesis no puede ser probada en base a los datos disponibles.
Finalmente, es posible que, en los resultados de los estudios incluidos en la revisión, existan factores de confusión como la edad, el consumo de alcohol y tabaco, la cualificación del puesto de trabajo, etc. En este sentido, 2 estudios25,26 no encontraron asociación entre pérdida de visión del color y edad; sin embargo, 1 estudio27 encontró asociación entre edad y cualificación requerida del puesto de trabajo (a mayor edad mayor valor de CCI (p=0,000), y a mayor cualificación en el puesto de trabajo menor valor de CCI (p=0,015)).
Resultados relacionados con efectos en la audición
Un total de 2 estudios29,33 evaluó los efectos de la exposición a tolueno sobre la aparición de efectos nocivos en la audición de los trabajadores, ambos en co-exposición con ruido (Tabla 6). Los 2 estudios evaluaron la pérdida de audición mediante audiometría de tonos puros, y uno de ellos, además, empleó otoscopia y timpanometría 33.
El primer estudio33 evaluó los efectos auditivos en 3 grupos (grupo I: tolueno más ruido, grupo II: solo ruido, y grupo III: no expuestos). La prevalencia de pérdida auditiva con intensidad de ruido ≥25dB, al incluir el tono puro de frecuencia 0,5khz, fue mayor en el grupo I (86,2%) con respecto a los grupos II (44,8%) y III (5,0 %) (p<0,001). Cuando se excluyeron los 0,5khz de frecuencia de la estimación, la prevalencia de pérdida auditiva fue 67,2% en grupo I, 32,8% en grupo II y 8,3% en grupo III, (p<0,001). Los OR generales en los que se incluyó los 0,5khz de frecuencia de la estimación, evidenciaron que el riesgo de pérdida auditiva potenciado por tolueno y ruido fue mayor que el riesgo provocado solo por el ruido (OR=140, IC95%: 32,1-608 vs. OR=12,8, IC95%: 3,4-47,6, respectivamente). Además, las magnitudes del efecto ototóxico del tolueno fueron diferentes para varias frecuencias de tonos puros, afectándose principalmente las frecuencias más bajas. Por lo tanto, es relevante tomar en cuenta que la exposición simultánea a tolueno y ruido podría agravar la pérdida auditiva de los trabajadores.
El segundo estudio29 encontró que la edad fue el único factor que elevó de forma significativa el riesgo de pérdida auditiva bilateral de alta frecuencia (OR=1,14 IC95%: 1,05-1,24). Sin embargo, ni la intensidad de la exposición a tolueno (OR=1, IC95%: 0,96-1,04) ni la duración de la exposición a tolueno (OR=1,02 IC95%: 0,95-1,10) ni la intensidad de exposición a ruido (OR=0,99 IC95%: 0,98-1,01) contribuyeron de forma significativa a la pérdida de audición de alta frecuencia. Es posible que para que se produzca una pérdida de audición debida a la exposición de tolueno más ruido se requieran dosis superiores a 50 ppm.
En relación con la audición, un estudio de revisión18 señaló que los estudios epidemiológicos disponibles no permiten establecer una clara relación dosis-respuesta y su efecto, a pesar de que la ototoxicidad en estudios experimentales en ratas esté demostrada. Por lo cual, son necesarios más estudios que permitan caracterizar claramente los límites de exposición a tolueno, los efectos en sus concentraciones picos, así como las medidas necesarias para una adecuada vigilancia médica. Por otra parte, existen factores añadidos en el entorno laboral que pueden interactuar (como la presencia de agentes químicos o de ruido) que hacen difícil generalizar los resultados. Es frecuente que los trabajadores industriales estén expuestos al ruido, lo que dificulta determinar la causa de la pérdida auditiva ya sea por exposiciones previas, laborales o no, debido a que en ocasiones se desestima. Finalmente, se sugiere que los trabajadores tienen mayor riesgo de pérdida auditiva cuando se encuentran expuestos simultáneamente a tolueno y ruido, en comparación con la exposición a ruido exclusivamente. Sin embargo, esta co-exposición se debe seguir estudiando.
Evaluación de la calidad y síntesis de la evidencia
La calidad metodológica de los 14 estudios observacionales incluidos se analizó mediante la lista de 22 ítems de verificación de la declaración STROBE12. La calidad osciló entre 13 y 18. El nivel de evidencia se evaluó de acuerdo a los criterios SIGN13. Un total de nueve estudios20-28 alcanzaron un nivel de evidencia 2+ que corresponde a estudios de cohortes o de casos y controles o estudios de pruebas diagnósticas bien realizadas con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relación causal. Un estudio29 alcanzó un nivel de evidencia 2- que corresponde a estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo. Por último, cuatro estudios30-33 alcanzaron un nivel de evidencia 3, que corresponde a estudios no analíticos, como informes de casos y series de casos. Los estudios revisados presentaron una calidad metodológica y un nivel de evidencia limitados, hecho que hace que los resultados obtenidos no puedan considerarse concluyentes.
Limitaciones de la revisión
Para realizar esta revisión sistemática se decidió incluir los estudios publicados desde el año 2000 para disponer de la evidencia científica más reciente. No se encontraron ensayos clínicos, considerados los estudios con mayor nivel de evidencia, sino únicamente estudios observacionales (cohortes prospectivos y transversales). Es por ello por lo que esta revisión presenta las limitaciones típicas de este tipo de estudios que aportan un nivel de evidencia limitado y no permiten establecer conclusiones definitivas. Entre otros aspectos, los tamaños muestrales de los estudios fueron relativamente pequeños, en general no se describieron posibles pérdidas en el seguimiento, y la mayoría de los participantes fueron hombres. Además, de acuerdo con los criterios de inclusión considerados, se pretendió analizar exclusivamente el efecto del tolueno, por lo que se excluyeron estudios en los que formaba parte de una mezcla de disolventes y es posible que algún estudio con datos interesantes no haya sido incluido.
En la evaluación de los efectos de tolueno sobre la audición nos encontramos con un factor de confusión a destacar, el ruido, ya que intrínsecamente puede producir daño en la audición por sí mismo. Además, el ruido se encuentra presente en casi todos los entornos laborales en los que se trabaja con tolueno. Es por ello por lo que no es fácil individualizar los efectos ototóxicos de cada uno de los componentes y, además, podría haber un efecto sinérgico entre ambos. Otros posibles factores de confusión serían el consumo de alcohol, tabaco, la edad o el coeficiente intelectual.
Por último, existen diferentes formas de medir la concentración de tolueno en el lugar de trabajo, y se utilizan diferentes herramientas para medir sus efectos (escalas, cuestionarios…) que varían de unos estudios a otros. Todo ello podría limitar la validez de los resultados.
Conclusiones
Tras realizar una revisión sistemática de la literatura sobre los efectos neurológicos más destacables producidos por la exposición laboral a tolueno, se concluye lo siguiente:
La exposición laboral a tolueno produce efectos neurológicos como síntomas neurológicos inespecíficos y alteraciones del comportamiento, así como efectos nocivos en la visión y en la audición de los trabajadores.
Los síntomas inespecíficos producidos por la exposición a tolueno pueden ser generales (como prurito naso-ocular, tos, dolor abdominal, y hemorragia gingival entre otros), neurológicos (como cefalea, náuseas, vómitos, espasmos, ansiedad, insomnio, entre otros), o afectar a funciones neuromotoras (balanceo, temblor). Es importante considerar estos síntomas a la hora de realizar una adecuada anamnesis en los trabajadores ya que pueden pasar desapercibidos.
Las funciones neuroconductuales especialmente afectadas por la exposición a tolueno son aquellas relacionadas con la memoria, la atención y la destreza motora, observándose efectos significativos incluso desde bajas concentraciones de exposición. Estas funciones están influenciadas también por factores de confusión como el nivel cultural e intelectual de los trabajadores.
La alteración visual más relevante producida por la exposición a tolueno es la discromatopsia o alteración de la visión del color, existiendo mayor riesgo cuando la concentración es >50 ppm. No obstante, algunos estudios reflejan que pueden existir alteraciones en la visión a concentraciones <50 ppm, que es la que marca la normativa vigente. El rango cromático más afectado parece ser la visión de los colores azul-amarillo. La patogénesis de la discromatopsia no está claramente definida, parece que puede producirse por daños en distintas zonas de la vía visual y es posible que la retina sea uno de los componentes más involucrados.
La alteración más relevante en la audición producida por exposición a tolueno es la pérdida auditiva. Los trabajadores de la mayoría de las industrias que utilizan tolueno lo hacen en co-exposición con ruido que actúa como factor de confusión. El descenso en la audición de los trabajadores se ve incrementado cuando existe co-exposición tolueno-ruido.
Es necesario llevar a cabo más estudios que tengan en cuenta las diversas limitaciones que se han detectado en la lectura de los artículos recopilados en esta revisión sistemática. Se recomienda realizar estudios con mejor diseño y calidad metodológica, ajustando factores de confusión y con mayor tamaño muestral.
