Lo más probable es que la CEP se desarrolle por un mecanismo autoinmune. Así lo sugiere el que sea frecuente la hipergammaglobulinemia, la elevación de la IgM, la presencia de autoanticuerpos no órgano específicos, la activación del complemento, los inmunocomplejos circulantes, la expresión aberrante de antígenos HLA en el epitelio biliar, las tasas elevadas de TNFa (123). En los infiltrados portales de la CEP hay un marcado predominio de los linfocitos T, tanto de CD4 como CD8. Estos infiltrados poseen receptores del tipo ab, los cuales juegan un papel predominante en el reconocimiento de los péptidos HLA. En estos enfermos se ha encontrado muy aumentada la expresión de la región Vβ3 de esos receptores. Por ello se ha sugerido que en estos pacientes pueda existir un antígeno específico que induce la producción de células T con este receptor (124). Se ha indicado que las células del epitelio biliar pudieran actuar como dianas frente a las que va dirigida la respuesta inmune celular. De hecho, estas células expresan de forma aberrante las moléculas HLA de clase II (125), citoquinas e ICAMs. Además, existen autoanticuerpos contra estas células. A pesar de estas evidencias, no es probable que estas células puedan actuar como presentadoras de antígenos, ya que por sí solas no pueden activar a los linfocitos (126).

Un problema que ha intrigado a los investigadores es la escasa relación temporal existente entre la enfermedad intestinal y la hepática incluido el desarrollo de la CEP años después de haberse practicado una colectomía. Por ello, algunos han sugerido que los linfocitos T generados en el intestino durante la fase inflamatoria actúen como linfocitos de memoria que permanecen en la circulación entero-portal y que pueden responsabilizarse de la inflamación hepática cuando reciben el estímulo adecuado (127,128). En relación con ello, en el endotelio intestinal de la EII se ha encontrado un marcado aumento de la expresión de VAP-1, que es una molécula particular del endotelio hepático. Igualmente, MAdCAM-1, que es una molécula propia del endotelio intestinal, se ha encontrado también en el endotelio portal en la CEP. A esta molécula se pueden fijar, linfocitos que expresen a4β7 (129,128). Ambas moléculas, VAP-1 y MAdCAM-1, permitirían la recirculación de linfocitos de memoria entre el hígado y el intestino (129). La fijación de los linfocitos al MAdCAM-1 es favorecida por la quimoquina CCL21, perteneciente al tejido linfoide, pero que en la CEP se encuentra muy aumentada en los espacios porta y puede participar en el reclutamiento de linfocitos. Otra proteína intestinal que se ha hallado en el endotelio de los vasos portales de la CEP es la CCL25. En los infiltrados hepáticos de esta enfermedad se han encontrado muchos linfocitos (CCR9+) capaces de unirse a la proteína endotelial CCL25. Por ello, los CCL25 intervendrían en el reclutamiento hepático de linfocitos CCR9+ por su adhesión a la proteína endotelial MAdCAM-1 (129). Aunque es aún mucho lo que falta por conocer sobre la patogenia de esta enfermedad se podía proponer que en determinados individuos con una características genéticas concretas, relacionadas con el sistema HLA y con otros genes, se produciría una agresión inmunológica contra los conductos biliares favorecida por la existencia de antígenos bacterianos con similitud con antígenos epiteliales expresados anormalmente por moléculas HLA. Los linfocitos circulantes enterohepáticos serían reclutados en la zona y se responsabilizarían de la inflamación y de las lesiones (130).

La ausencia de EII y con ello de sintomatología intestinal determina que el diagnóstico de CEP se realice más tardíamente, cuando la enfermedad se encuentra ya en un estadio avanzado e incluso cirrótico. Por ello, en estos casos, las primeras manifestaciones de CEP frecuentemente son la ictericia, la astenia y el prurito. En los últimos años, no obstante, se han publicado casos de CEP cuya presentación fue en forma de fracaso hepático agudo, por lo que la identificación de la causa de este accidente puede ser difícil (131). Por el contrario, cuando existe EII, es frecuente que se llegue al diagnóstico cuando la enfermedad hepática se encuentra en fase subclínica y las únicas manifestaciones son de índole analítica, en concreto, existen alteraciones de las pruebas hepáticas. A pesar de ello, las características de la CEP son similares tanto si está presente la EII como si esta falta.

Aunque la CEP se asocia muy frecuentemente con la CU, no están claras las relaciones temporales entre las dos enfermedades. Lo habitual es que se trate de pacientes diagnosticados de EII que con el tiempo desarrollan cambios de CEP; sin embargo, lo contrario también es posible (132,133). La interpretación patogénica de estas relaciones se complica cuando sabemos que el tratamiento de la EII, incluida la colectomía, no previene la aparición de una CEP ni influye sobre la evolución de esta (132). Ni el trasplante hepático por CEP previene la aparición de la EII (134) ni reduce el riesgo de cáncer de colon (135). La EII asociada a CEP tiene algunas características que han justificado que se hable de un fenotipo característico de la EII asociada a la CEP (136). En efecto, no es nada raro que se trate de una EII, en concreto una CU, poco activa, leve, frecuentemente asintomática (137), que se diagnostica por colonoscopia en el curso de la evaluación de la colangitis. Se menciona también que la afectación inflamatoria suele (95%) comprometer a la totalidad de colon, por lo que puede acompañarse de una ileítis de reflujo. La colitis distal es poco frecuente en los pacientes CEP (5%) (138). Incluso, se ha referido que el recto puede estar respetado en hasta el 23% de las pacientes con CEP y CU (139). Tras la cirugía, tampoco es raro que se desarrolle una "puchitis" y, finalmente, existe un riesgo especialmente alto para desarrollar un cáncer de colon.

Como se ha mencionado más arriba, hasta la mitad de los enfermos con CEP asociada a la EII se diagnostican en fase asintomática. Habitualmente por el hallazgo de alteraciones analíticas hepáticas que llevan a la realización de una colangiografía retrógrada endoscópica. El que los pacientes permanezcan asintomáticos no es una garantía de que la enfermedad hepática sea incipiente o esté poco avanzada, ya que como ocurre en las hepatopatías graves de otras etiologías, hasta el 20% de las CEP asintomáticas se encuentran en fase cirrótica cuando se diagnostican (89). Los síntomas, si existen, suelen consistir en inapetencia, naúseas, astenia, pérdida de peso, fiebre, molestias abdominales inespecíficas, prurito e ictericia (79). Por el contrario, no suelen existir en el momento del diagnóstico episodios de colangitis bacterianas a no ser que hayan sido sometidos a intervención quirúrgica (140). La exploración física suele mostrar los cambios habituales en las hepatopatías colestásicas crónicas (hepatomegalia, esplenomegalia, hiperpigmentación cutánea, xantelasmas, ictericia, etc.), si bien es cierto que puede ser normal en aproximadamente el 50% de los casos.

Los resultados de la analítica hepática representan en muchos pacientes con EII la señal de alarma que establece la sospecha de que pueda estar asociada una CEP. Las transaminasas suelen ser normales o estar sólo ligeramente elevadas. Los cambios son fundamentalmente colestásicos. Es decir, consisten en elevaciones de la fosfatasa alcalina, en ocasiones muy marcadas. No obstante, también se han referido numerosos casos de CEP (10%), incluso avanzadas, en los que las tasas en sangre de esa enzima permanecían normales (141).

Al igual que ocurre en otras enfermedades en cuya patogenia están implicados los mecanismos autoinmunes es muy frecuente el hallazgo de anticuerpos no órgano específicos. Los más característicos son los anticuerpos pANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) atípicos con patrón perinuclear, los cuales se encuentran en hasta el 88% de todos los pacientes con CEP. Aunque característicos no son específicos de esta enfermedad, ya que también se encuentran en la CU (60-70%) y en la EC (5-25%) sin CEP, en la hepatitis autoinmune (50-96%), en la cirrosis biliar primaria (5%), en algunas angeítis y en la granulomatosis de Wegener (cANCA) (142). La identidad molecular del antígeno frente al que están dirigidos los autoanticuerpos de la CEP no ha sido aún desvelada, pero se sabe que se trata de una proteína de 50 kDa de peso molecular presente en la membrana nuclear de los neutrófilos, por lo que la denominación de pANCA no sería apropiada. Se ha propuesto como denominación alternativa la de pANNA (peripheral antineutrophil nuclear antibody) (143). Son anticuerpos que en general no guardan relación con la actividad de la CEP y que persisten tras el trasplante hepático o tras la colectomía (142). Además de estos anticuerpos, en la CEP se han descrito otros muchos. Este es el caso de los ANA (antinuclear antibodies) (20-67%), ASM (anti-smooth muscle antibodies) (13-20%), AMA (antimitocondrial antibodies) (< 10%), anticardiolipina (65%) (144). En general, los títulos de estos autoanticuerpos son más bajos que los que se encuentran en la hepatitis autoinmunes. En la EII, en especial en la EC, se pueden encontrar los ASCAs (Anti-Saccharomyces Cerevisiae antibodies), pero estos anticuerpos también se pueden hallar en enfermedades hepáticas autoinmunes incluida la CEP (145).

El diagnóstico de la CEP se basa fundamentalmente en la demostración de la presencia de estrechamientos segmentarios de la luz biliar separados por zonas donde la luz es normal o está dilatada. Habitualmente, los estrechamientos son cortos, pero pueden ser largos y confluir con los vecinos. Lo habitual es que tanto el árbol extrahepático como el intrahepático estén comprometidos; sin embargo, hay casos en los que se afecta uno de esos dos territorios (146,147). Ni la vesícula biliar (15%) ni los conductos pancreáticos se salvan de su afectación en la CEP (78). Para el reconocimiento de estas lesiones, la técnica de referencia, la que aporta mejores imágenes, es la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) (99). La colangiografía transhepática percutánea (CTP) es otra opción, en especial si el árbol biliar intrahepático está dilatado. En los últimos años se está introduciendo cada vez más la resonancia nuclear magnética (RNM) en la valoración de la enfermedad. Esta prueba, sin ser cruenta, aporta imágenes de buena calidad, algo inferiores a las conseguidas con la CPRE, pero con la ventaja de que puede reconocer la presencia de masas hepáticas (colangiocarcinoma), hipertensión portal, ascitis, hepatomegalia, etc. (148,149). La sensibilidad y especificidad de la RNM en el diagnóstico de CEP es del 85 y 98%, respectivamente. Cuando la enfermedad se limita a los pequeños conductos biliares (CEP de pequeños conductos), todas estas técnicas suelen ser normales, por lo que la sospecha de CEP (colestasis en presencia de CU) sólo puede confirmarse mediante biopsia hepática (150). Sin embargo, considerando el carácter segmentario de las lesiones, esta última también puede ser normal (151).

La historia natural de la CEP es muy variable, pero en general se trata de una enfermedad progresiva y fluctuante que puede prolongarse unos 12 años a partir de su diagnóstico. Cuando el diagnóstico se realiza en fase asintomática, la duración de la enfermedad se prolonga, a veces hasta más de 21 años (99,152,153). Los embarazos no modifican la historia natural de la CEP, pero contribuyen a que aumente de forma muy marcado el prurito (154). La CEP de prequeños ductos tiene un curso más benigno, de mejor pronóstico, con menos tendencia a afectar a las grandes vías biliares y a complicarse con un colangiocarcinoma, por lo que algunos han sugerido que pudiera tratarse de una enfermedad diferente (4,155,156). Por el contrario, cuando los pacientes muestran signos de colestasis su supervivencia es más corta como corresponde a que la enfermedad se encuentra en fase más avanzada. Se han identificado varias fases. La primera o preclínica, en la que los pacientes tienen lesiones histológicas y colangiográficas de CEP en ausencia de cambios analíticos de colestasis. Puede haber síntomas inespecíficos o molestias abdominales que se explican retrospectivamente cuando con el paso del tiempo aparecen los signos de colestasis. Aunque la enfermedad permanezca subclínica, ello no significa que las lesiones sean leves o incipientes, ya que en ocasiones, la enfermedad está muy evolucionada (141). En la segunda fase, los pacientes presentan cambios analíticos de colestasis, en concreto, elevación de la fosfatasa alcalina. También estos enfermos se encuentran asintomáticos, aunque la biopsia hepática puede demostrar que las lesiones están avanzadas e, incluso, que hay una cirrosis hepática (89,146). La duración de este estadio puede ser larga, de hasta 7 años (157). En la tercera fase o sintomática, los pacientes aquejan los síntomas que hemos referido más arriba (ictericia, coluria, prurito, astenia, colangitis, etc.) y en la exploración es hallazgo habitual la hepatoesplenomegalia y la ictericia. En el 50% de estos pacientes, la histología muestra que ya existe una cirrosis hepática (89). Finalmente, en la fase cuarta de la enfermedad o fase terminal, los pacientes presentan las complicaciones propias de la cirrosis descompensada (ascitis, hipertensión portal, encefalopatía, hemorragia digestiva por varices esofágicas, síndrome hepatorrenal, etc.). A la rápida instauración de este cuadro puede contribuir el desarrollo de un colangiocarcinoma (158). Con el fin de predecir el pronóstico de los pacientes con CEP se han propuesto varios modelos que consideran la edad, la bilirrubina sérica, la hemoglobina y el estadio histológico (índice de la Clínica Mayo). En el índice propuesto por el King's Collage se valora la presencia de hepatomegalia, esplenomegalia, la tasa de fosfatasa alcalina y el estadio histológico (159). En un nuevo índice de la Clínica Mayo se prescinde de los resultados de la biopsia hepática y de la hemoglobina y se consideran en su lugar las tasas de albúmina, de AST y el antecedente de hemorragia digestiva (160).

La historia natural de esta enfermedad puede verse modificada en cualquier momento por diversas complicaciones graves, tales como la colangitis bacteriana, el colangiocarcinoma y el cáncer de colon.

Las colangitis bacterianas son provocadas principalmente por E. coli, Klebsiella y Enterococcus faecalis. Suelen complicar a las manipulaciones de las vías biliares y requieren la administración temprana de antibióticos, antes de que la infección se extienda y origine sepsis o abscesos (161). En algunas ocasiones se ha descrito su evolución a abscesos hepáticos (162).

Sin duda la complicación más grave que pueden presentar los pacientes con CEP es el colangiocarcinoma. La frecuencia con la que se encuentra este tumor oscila alrededor del 30% en las series de autopsia y de trasplante hepático por CEP (3,163,164). Su aparición no tiene relación con la gravedad de la enfermedad hepática. En realidad, en muchas ocasiones se halla en estadios no avanzados de CEP. Se ha mencionado que el tabaco pudiera actuar como un factor de riesgo, pero se trata de una relación que aún no ha sido confirmada. El colangiocarcinoma es un tumor que frecuentemente es difícil de detectar antes del trasplante hepático. La CPRE, ultrasonografía, tomografía computerizada, la citología biliar y los marcadores tumorales séricos tienen escaso valor diagnóstico tanto para detectar la CEP como para diferenciarla de otras enfermedades. Cuando se combinan todas estas técnicas, se puede lograr el diagnóstico en más del 80% de los casos (165). En algún estudio se ha tenido mucho éxito en el reconocimiento de este tumor mediante la tomografía de positrones, pero son resultados que tienen que ser corroborados por otros estudios (166). Una vez reconocido el tumor, la supervivencia del enfermo no se extiende más de 6 meses, ya que en la mayoría de los casos ya existen metástasis y el trasplante hepático no mejora la supervivencia (167). El diagnóstico de colangiocarcinoma es un criterio de exclusión para trasplante hepático, puesto que la inmensa mayoría de estos tumores recidivan tras el trasplante.

Los pacientes con CU y CEP tienen cinco veces más riesgo de desarrollar un cáncer de colon que los que sólo tienen CU. En efecto, mientras en los primeros, este riesgo es del 10, 30 y 50% a los 10, 20 y 30 años, respectivamente, en los pacientes con CU sin CEP el riesgo se queda en 2, 5 y 10%, respectivamente (168). Este riesgo persiste tras el trasplante hepático (169), pero disminuye en los que están tomando ácido ursodesoxicólico (UDC) (170,171). También en estos casos, la aparición del tumor va precedida de cambios displásicos en la mucosa colónica, por ello es recomendable la vigilancia endoscópica y biópsica.

Pericolangitis

Aunque se trata de un término muy utilizado en otros tiempos (172,173), en los últimos años se ha propuesto su abandono. Con este término se ha intentado denominar a un conjunto de cambios histológicos que frecuentemente se encuentran en las biopsias de los enfermos con EII y que incluyen la ampliación de los espacios porta por edema e infiltración por linfocitos, células plasmáticas, macrófagos, polimorfonucleares y eosinófilos que no sólo rodean a los conductillos biliares, sino que también comprometen a las arteriales y vénulas portales y que incluso se extienden por el lobulillo (172). Aunque estos infiltrados tienen tendencia a su distribución peribiliar, en la mayoría de las ocasiones, el epitelio biliar permanece intacto (174). Sólo en algunas series se ha descrito la existencia de lesiones evidentes en ese epitelio (172). La generalización del empleo de la CPRE en el estudio de las enfermedades colestásicas crónicas del hígado ha permitido reconocer que en la mayoría de las ocasiones bajo la denominación de pericolangitis se ocultaba una CEP, unas veces de grandes conductos intra- y/o extrahepáticos (175,176), pero en ocasiones también de pequeños conductos (96,177,178). Considerando que la biopsia hepática pocas veces es útil para diagnosticar la CEP, no debe extrañar que en esta última enfermedad puedan encontrase cambios en los espacios porta que son inespecíficos. En algunos casos diagnosticados como pericolangitis, el estudio de la vía biliar no descubre cambios sugerentes de CEP, en estos casos, la supuesta pericolangitis se debe interpretar como cambios inflamatorios portales reactivos inespecíficos secundarios a la enfermedad inflamatoria abdominal (179) o bien como CEP de pequeños conductos.

Hepatitis autoinmune

No se conoce con seguridad cuál es la frecuencia real de la hepatitis autoinmune en los pacientes con EII. En algunos casos, los estudios publicados no pudieron excluir adecuadamente la presencia de una CEP, en otros no se descartó que la enfermedad hepática hubiera sido causada por infecciones virales. Además, la exclusión de lesiones colangiográficas de CEP no significa que la hepatopatía sea realmente una hepatitis autoinmune (HAI), ya que la CEP puede comprometer exclusivamente a los pequeños conductos biliares intrahepáticos (CEP de pequeños conductos) y, por ello, ser normal la colangiopan-creatografía endoscópica retrógrada (CPRE). En otros tiempos, cuando la CEP era poco conocida, fue habitual que esta enfermedad fuera tomada por una HAI, incluso cuando se contaba con una biopsia para su filiación (180). El cuadro clínico, analítico y serológico puede indicar que lo que en realidad es una CEP parezca una HAI. Las transaminasas pueden estar muy elevadas, por encima de lo que lo hacen las enzimas de colestasis y los autoanticuerpos no órgano específicos (ANA, AML, pANCA) pueden ser positivos en la CEP, al igual que lo están en la HAI (181). La posibilidad de confusión entre ambas enfermedades viene avalada por varios estudios que han aplicado a los pacientes con diagnóstico seguro de CEP, basado en la CPRE, los criterios internacionales para el diagnóstico de la HAI. En uno de ellos, se encontró que el 2% de estos enfermos reunían criterios de diagnóstico definitivo de HAI y otro 33% de diagnóstico probable (182,183). Cuando se aplicaron a los pacientes con CEP los criterios revisados de diagnóstico de HAI, se encontró que el 1,4% tendían una HAI y que en otro 6% era probable que también existiera esta asociación (184). Por tanto, con independencia de que ambas enfermedades puedan ser difíciles de diferenciar en ausencia de una CPRE, ambas pueden coincidir en un mismo paciente. En el estudio de Kaplan y cols. esta asociación la encuentran en el 10% de todos los casos de CEP (92). Esta posibilidad se debe considerar en todo enfermo con EII, principalmente CU, y CEP que presente tasas especialmente altas de transaminasas, hipergammaglobulinemia, particularmente de la IgG, y biopsia que indique la existencia de una hepatitis periportal.

Al igual que en la CEP, la HAI se presenta casi exclusivamente en la CU, unas veces antes, otras al mismo tiempo y otras después de que se hubiera diagnosticado la enfermedad intestinal. Hasta ahora no se ha descrito la HAI en ninguna de las series publicadas sobre la EC, aunque sí en casos muy aislados (185). También en la HAI asociada a la CU es frecuente la presencia de otras enfermedades inmunológicas, por ejemplo, enfermedades tiroideas, articulares, púrpura trombocitopénica, pericarditis, glomerulonefritis, etc. Tampoco es raro que en el momento del diagnóstico se detecten cambios relacionados con enfermedad hepática avanzada (ascitis, edemas, arañas vasculares, esplenomegalia, etc.) y que las transaminasas, la bilirrubina y la gammaglobulina estén elevadas. Aunque es habitual que sean positivos los ANA, AML y los pANCA, ello también es posible en los pacientes con CU sin enfermedad hepática (144).

No hay experiencias basadas en estudios controlados, aleatorizados, realizados en grupos suficientemente amplios de enfermos, sin embargo, los más fiables por incluir mayor número de pacientes indican que la HAI asociada a la CU responde adecuadamente a la inmunosupresión con corticoides y azatioprina (139). Previamente se habían publicado algunos estudios que incluían pocos enfermos que sugerían que esta enfermedad hepática no respondían bien a esa medicación (186).

Granulomas

En un 4 al 8% de los pacientes con EII, tanto con EC como CU, se pueden encontrar granulomas en las biopsias hepáticas (187-189). Habitualmente son hallazgos inesperados ya que no originan manifestaciones clínicas. Eventualmente existe algún aumento de la fosfatasa alcalina sin que vaya acompañada de hiperbilirrubinemia. Se trata habitualmente de granulomas no caseificados, ocasionalmente con células multinucleadas, que se sitúan tanto en el espacio porta como en los lobulillos (189). No se conocen las causas de estos granulomas, pero se han considerado el efecto de algunos fármacos, por ejemplo, de la sulfasalacina (190,191) e infecciones, aunque lo más probable es que sean reacciones de hipersensibildad tardía a alérgenos no identificados (192).

Lesiones hepáticas provocadas por reacciones adversas a los medicamentos empleados en el tratamiento de la EII

En algunos pacientes con EII pueden aparecer alteraciones, generalmente analíticas, que indican la existencia de una enfermedad hepática asociada. En la mayoría de las ocasiones, si no existían antes de empezar el tratamiento, estos cambios se relacionan muy probablemente con la toma de fármacos.

Sulfasalacina

Es bien sabido que forma parte importante desde hace décadas del arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de la EII y de la artritis reumatoide. Aunque su tolerancia es habitualmente buena, en ocasiones, puede provocar reacciones adversas graves e incluso mortales en las que el hígado está muy comprometido. Se han descritos casos bien documentados de colestasis o de granulomatosis hepática (193,194) y de hepatitis agudas, a veces graves y mortales (195,196). Estos cuadros hepatíticos recuerdan a los que pueden aparecer en el curso del tratamiento con sulfonamidas (197). Surgen tras 2 a 8 semanas del inicio del tratamiento y se acompañan de manifestaciones extrahepáticas, de características alérgicas, tales como las artralgias, urticaria, fiebre, adenopatías, eosinofilia, linfocitosis, linfocitos atípicos y afectación renal (193). También se ha descrito su acompañamiento por edema facial, conjuntivitis, afectación pulmonar, trombopenia y encefalopatía (196,198). Se considera que todo ello es expresión de una reacción inmune idiosincrásica frente, muy probablemente, al componente sulfopiridina de la sulfasalacina. El carácter inmunológico de la reacción viene avalado, además de por la sintomatología (199,200), por la presencia de inmunocomplejos circulantes, por el descenso del complemento y por la presencia en sangre de linfocitos T activados (201). Aunque la sulfapiridina sea la principal responsable de estas reacciones adversas, estas se han observado también en enfermos tratados con mesalacina (196,199,200,202), olsalacina o con otros preparados de 5-aminosalicilatos (201).

Glucocorticoides

La hepatoxicidad de estos fármacos es escasa y se limita a la generación de un hígado graso y, en ocasiones, incluso de una EHNA. Es bien conocido que la administración de dosis superiores a 10 ó 20 mg/día de corticoides puede provocar hígado graso, probablemente por aumentar la llegada de ácidos grasos al hígado (15). Su trascendencia clínica es mínima, en la mayoría de los casos pasa desapercibida, pero explica la presencia de una hepatomegalia en el curso de enfermedades que requieren para su tratamiento la administración de glucocorticoides. En animales de experimentación y en humanos se ha observado que la administración prolongada de glucocorticoides puede provocar la degeneración hidrópica de los hepatocitos, esteatosis, necrosis focales e hialina alcohólica (203). A pesar de su habitual intrascendencia, hay observaciones publicadas de embolias grasas sistémicas en el curso del tratamiento con corticoides e incluso durante la fase de retirada (204).

Azatioprina

En el curso del tratamiento con este inmunosupresor se han descrito diversas reacciones adversas que comprometen al hígado. Sin embargo, se ha dudado de que estas lesiones hepáticas sean realmente provocadas por este fármaco y no dependientes de la enfermedad que obligó a su uso. No obstante, estudios realizados en animales de experimentación han demostrado que la azatioprina es hepatotóxica y que las lesiones se relacionan con la dosis del fármaco y se pueden reproducir con él (205). En estos animales se observan focos centrolobulillares de necrosis y trombosis de la vena central del lobulillo. Probablemente, la lesión provocada por la azatioprina sea inicialmente vascular, concretamente endotelial (206). Secundarias a ella serían las restantes lesiones que se pueden encontrar en estos casos. La necrosis hepatocitaria en el área 3 del lobulillo sería de naturaleza isquémica sin descartar que el fármaco también sea tóxico para los hepatocitos (207). La dilatación de los sinusoides (207) y la peliosis hepática (208) asociada al fármaco serían consecuencia de la lesión en el endotelio. La hiperplasia nodular regenerativa del hígado (HNR) (209), los cuadros de hipertensión portal (esclerosis hepatoportal) (206) o de Budd-Chiari (210) serían también expresión de las lesiones endoteliales provocadas por la azatioprina. Por ello, muy probablemente todas estas lesiones forman parte de un espectro de alteraciones que se relacionan entre sí (207). De hecho, estudios biópsicos seriados realizados en el curso del tratamiento con azatioprina han mostrado la evolución de las lesiones desde dilatación sinusoidal hasta enfermedad venooclusiva o desde peliosis hepática hasta hipertensión portal no cirrótica (206,211). Por ello, se recomienda que los enfermos tratados con azatioprina, en especial si son hombres, sean sometidos a controles clínico-analíticos que permitan reconocer las lesiones en sus fases más iniciales y, tras ello, en caso de necesidad la supresión del frármaco.

Las reacciones hepáticas adversas debidas a la azatioprina son raras, ya que aparecen en menos del 0,1% de los enfermos sometidos a este tratamiento. Sin embargo, en pacientes con EII se han encontrado signos de hepatotoxicidad en hasta el 10% de los tratados con tiopurinas, en especial cuando al mismo tiempo tomaban corticoides (212). Se desconoce el porqué sólo unos pocos de los tratados con este fármaco presentan esta intolerancia. Lo más frecuente es que se trate de hombres que han sido sometidos a trasplante renal y reciben la azatioprina por este motivo (206,210,211,213). El momento a lo largo del tratamiento en el que aparecen las lesiones es muy variable, oscilando entre dos semanas y dos años para los cuadros hepatíticos y los tres meses y los nueve años para las lesiones vasculares (214). También son muy variables los cuadros clínicos que originan estas reacciones adversas. En unas ocasiones pueden simular una enfermedad hepática aguda con náuseas, vómitos, molestias en hipocondrio derecho, coluria, ictericia, hepatomegalia dolorosa y eventualmente encefalopatía y ascitis (207). Otras veces lo que domina es el cuadro de colestasis (207), unas veces simple, sin necrosis celulares, pero otras con elevación de las transaminasas (215) o puramente biliares por lesiones de los conductos biliares (216). Por último, las manifestaciones pueden corresponder a las dependientes de la hipertensión portal (217). Con la azatioprina, al igual que con otros agentes inmunosupresores y con los modernos tratamientos biológicos, se puede esperar una reactivación de infecciones latentes, en especial la provocada con por el virus de la hepatitis B (VHB) (218).

Mercaptopurina

Es una tiopurina análoga a algunas purinas naturales que deriva de la azotiopurina y que es empleada en el tratamiento de las leucemias y ocasionalmente en el de la EII. Su hepatotoxicidad es superior a la de la azatioprina, se presenta en el 6 al 40% de los pacientes que la reciben (219) y se debe contar con ella cuando la dosis empleada supere los 2,5 mg/kg (220,221). Lesiones similares a las descritas en el hombre se pueden reproducir en el animal de experimentación (222). Estos datos, así como la ausencia de cambios clínicos o analíticos de respuesta inmunoalérgica hacen sugerir que se trata de una hepatoticidad intrínseca del fármaco o de alguno de sus derivados; sin embargo, en contra de lo que suele ocurrir en estos casos, el tiempo de latencia, antes de que aparezcan las lesiones, suele ser largo, de dos a tres meses de tratamiento. Las lesiones hepáticas causadas por la 6-mercaptopurina oscilan entre la colestasis simple, sin signos de necrosis o inflamación, y la necrosis hepatocelular (219). Lo más frecuente es que se trate de una hepatitis colestásica. En contra de lo que ocurre con la azatioprina, las lesiones vasculares, aunque posibles (223), son raras. Se han descrito casos de necrosis hepáticas graves y fatales, pero en muchas ocasiones fue difícil asegurar que tal evolución fatal se relacionase con el fármaco y no con la enfermedad que obligó a su empleo. No obstante, se aconseja retirar la medicación cuando se observen cambios en la analítica hepática (220). Parece que la existencia de una hepatopatía previa, la combinación de esta medicación con otros fármacos y el tratarse un adulto (223) aumentan las posibilidades de intolerancia a la 6-mercaptopurina (224). Las manifestaciones clínicas de esta reacción adversa a la 6-mercaptopurina son las que corresponden a las lesiones que suelen se encontrar, es decir, cuadros de hepatitis o de colestasis. Para prevenir que aparezcan reacciones adversas hepáticas graves se recomienda evitar las dosis superiores a los 2,5 mg/kg y que durante el tratamiento se controlen con frecuencia las tasas en sangre de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina y que se retire la medicación en los casos en que se produzcan cambios de importancia.

Tioguanina

La 6-tioguanina es realmente el derivado activo de la azatioprina y de la 6-mercaptopurina. La azatioprina se transforma en el hígado en 6 mercaptopurina y esta en metilmercaptopurina o en 6-tioguaninas. Mientras que las 6-tioguaninas son los derivados que actúan como agente terapéuticos y pueden provocar depresión medular, la metil-mercaptopurina es considerada como la responsable de los efectos hepatotóxicos de la 6-mercaptopurina. Por ser la 6-tioguanina el principio activo de las tiopurinas y por haber sido considerados raros sus efectos hepatotóxicos se sugirió que este fármaco pudiera ser idóneo en el tratamiento de la EII (225), principalmente cuando la 6-mercaptopurina o la azatioprina no sean toleradas o no se observe la respuesta esperada (226). La eficacia de este fármaco y la escasez de las reacciones adversas hepáticas fueron inicialmente confirmadas por varios estudios clínicos (225-227). Sin embargo, estos catabolitos de las tipurinas pueden producir también importantes efectos adversos en el hígado, en especial en los pacientes con EII (228,229). En general se trata de las mismas complicaciones que se han observado con la azatioprina, es decir, efectos vasculares que incluyen la HNR (230) y la enfermedad veno-oclusiva (231). En el estudio de Dubinsky y cols. (228), la HNR se encontró en el 45% de los pacientes con EII que presentaron alteraciones analíticas hepáticas. La frecuencia de este hallazgo llevó a estos autores a rechazar este tratamiento en los pacientes con EII. En un estudio posterior que incluía a 45 pacientes tratados con 6-tioguanina (40-80 mg/d) durante más de 8 semanas, se comprobó la alta frecuencia de la HNR en estos pacientes y se mostró que la imagen de la resonancia nuclear podía ser de gran ayuda en el reconocimiento no invasivo de esta lesión (232). Estos efectos no han sido confirmados por otros autores cuando utilizaron dosis bajas de la 6-tioguanina (0,3 mg/kg/día) durante tiempos prolongados (233,234). Por ello, aún no se puede rechazar definitivamente el empleo de la 6-tioguanina en el tratamiento de los enfermos con EII. Un grupo europeo de expertos reunidos para definir la línea de actuación más acertada en relación con el empleo de este fármaco consideró que se pueden utilizar dosis bajas de 6-tioguanina en el mantenimiento de la remisión de la EII cuando otros tratamientos hayan fracasado o no se toleren (5-ASA; AZA/6-MP; MTX; infliximab) o la cirugía no sea apropiada. No obstante, debido al riesgo de desarrollo de HNR, los pacientes han de ser sometidos a un riguroso control (235).

Metotrexato

Es un antagonista del ácido fólico que es empleado desde hace décadas en el tratamiento de las leucemias, de algunos tumores sólidos, de la artritis reumatoide y de la psoriasis. Además, contamos con varios estudios controlados realizados en pacientes con EC que han mostrado que el metotrexato, administrado intramuscularmente en inyección semanal de 25 mg o por vía oral en dosis de 15 mg/semana, es eficaz en la inducción de la remisión de la enfermedad y en el mantenimiento de la respuesta (236). Está aún por demostrar la eficacia de este fármaco en la inducción de la remisión de la CU y en el mantenimiento de la respuesta.

Los efectos adversos de este tratamiento pueden ser numerosos (gastrointestinales, cutáneos, medulares, respiratorios, alopecia, etc.), pero lo más preocupante es la posible aparición de fibrosis hepática grave e incluso de una cirrosis en un número importante de casos. La mayoría de los datos disponibles sobre esta hepatotoxicidad proceden de estudios realizados en pacientes con psoriasis o con artritis reumatoide. En los pacientes con psoriasis tratados con metotraxato, un meta-análisis estableció que el riesgo de fibrosis hepática era del 7% (237) y en los pacientes con artritis reumatoide del 1% (238). Entre los factores que favorecen la aparición de este efecto figura el consumo de alcohol (> 15 g etanol/día) (237), la obesidad, la diabetes (239), la edad, la mala función renal, el padecimiento de una enfermedad hepática previa, la toma de una dosis total acumulada mayor de 1.500 mg (240) y la administración diaria, en lugar de semanal, del fármaco. Se ha indicado que por cada gramo de metotrexato consumido aumenta el riesgo de progresión de la fibrosis del 6,7% y que tras la toma de un total de 3 g el porcentaje de pacientes con fibrosis se eleva al 20% (237). Aunque sin duda el metotrexato puede provocar ese efecto secundario (240), su responsabilidad exclusiva en los cambios histológicos no siempre es segura, ya que muchos de los enfermos con fibrosis eran al mismo tiempo bebedores, obesos, diabéticos, estaban tomando vitamina A o estaban expuestos a arsenicales (241), situaciones, todas ellas, que pueden provocar por sí solas fibrosis. Además, algunos estudios que han incluido la biopsia previa a la administración del metotrexato han mostrado que no es nada raro que exista fibrosis antes de iniciar el tratamiento (239). No es seguro que la administración de pequeñas dosis de metotrexato (7,5-15 mg) provoquen fibrosis hepática (242).

La fibrosis provocada por el metotrexato se inicia en los espacios porta y desde ellos se extiende por el espacio periportal hasta formar puentes fibrosos y tardíamente cirrosis (243). Esta fibrosis progresiva no suele ir acompañada de necrosis hepatocelular ni de inflamación. Aunque la fibrosis puede ser progresiva en los pacientes con psoriasis, hay estudios que demuestran que las pequeñas dosis de metotrexato administradas durante años pueden no progresar o incluso regresar en ausencia de alcohol (241). Las lesiones pueden cursar de forma totalmente asintomática y sin cambios analíticos por lo que se han buscado marcadores que nos permitan reconocer la aparición de fibrosis en fases tempranas. Con este fin se ha propuesto la determinación de las tasas en sangre del péptido aminoterminal del colágeno III (244). Es también probable que el empleo de las eslastografía hepática mediante FibroScan permita también reconocer la aparición de este efecto secundario del tratamiento.

Ciclosporina

Hay pocas dudas de que la ciclosporina es útil en los pacientes con EC (245) o en aquellos que presentan una CU grave, refractaria a los esteroides (246). Cuando se emplea durante tiempos prolongados puede originar diversas reacciones adversas, principalmente renales, neurológicas e infecciones, pero también hepáticas. Se trata de alteraciones analíticas frecuentes, que aparecen en 50-60% de los casos, que no suelen tener expresión clínica y que desaparecen o mejoran cuando se retira el fármaco o se reduce la dosis. Las manifestaciones hepáticas de su intolerancia suelen ser analíticas y se limitan a aumentos leves de las tasas séricas de la bilirrubina, sales biliares y de la fosfatasa alcalina, lo que sugiere que son provocados por fenómenos de colestasis. Probablemente se trate de fenómenos de toxicidad directa, ya que se pueden reproducir en el animal de experimentación (247).

Tratamientos biológicos

Durante los últimos años estamos asistiendo a la aparición de numerosos fármacos diseñados para intervenir sobre las vías biológicas implicadas en la aparición de las lesiones existentes en la EII (248). Entre ellos destaca el infliximab, fue el primero en comercializarse y por ello es con el que contamos con más experiencia. Se trata de un anticuerpo monoclonal dirigido contra el TNFa que tiene capacidad para neutralizar los efectos biológicos de este último. Diversos estudios controlados han demostrado su eficacia en el tratamiento de los pacientes con EC (249-251), en especial fistulizante (252). Por ello, en la actualidad se considera indicado en la inducción y mantenimiento de las remisiones, en el cierre de las fístulas y en el ahorro de corticoides. Su empleo en la CU es más controvertido. Aunque hay experiencias no controladas que indican su eficacia en estos enfermos (253), estudios más recientes, controlados, lo ponen en duda (254). Los efectos secundarios de este tratamiento se relacionan principalmente con las reacciones inmediatas a la infusión del fármaco, las reacciones de hipersensibilidad tardía, la aparición de autoanticuerpos, los cuadros lupoides, linfomas y la reactivación de infecciones latentes (250,255,256). En relación con esto último, figuran las repetidas comunicaciones de pacientes portadores del virus de la hepatitis B que sufrieron una reactivación de su infección latente (257). En algunos de estos casos, el brote hepatítico fue tan grave (257-260) que incluso en algún caso provocó la muerte del enfermo (257). Por esta razón, además de solicitar una radiografía de tórax y la prueba del Mantoux antes de iniciar el tratamiento (261,262), se debe buscar la presencia del virus de la hepatitis B. Esta práctica es recomendada también en pacientes que van a ser sometidos a quimioterapia. Si se quiere prevenir la reactivación viral, se debe indicar la toma profiláctica de lamivudina siempre que HBsAg sea positivo (257,258,263,264). Esta recomendación es extensible a cualquier otro de los tratamiento biológicos que se están introduciendo en el arsenal terapéutico de la EII. Observaciones excepcionales han mostrado que incluso estas medidas pueden ser insuficientes, ya que la activación del virus de la hepatitis B puede ocurrir aún en ausencia del HBsAg y en presencia de tasas protectoras de anti-HBs. En efecto, durante el tratamiento con etanercep hemos podido comprobar el descenso progresivamente de los títulos de estos anticuerpos, hasta su negativización, a la vez que reaparecía el HBsAg, se elevaba la carga del VHB y se produjo un brote intenso hepatítico (248).

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Dirección para correspondencia:
José A Solís Herruzo.
Servicio de Gastroenterología y Hepatología.
Hospital Universitario 12 de Octubre.
Avda. de Córdoba, s/n.
28041 Madrid.
e-mail: jsolis.hdoc@salud.madrid.org

Recibido: 14-08-07.
Aceptado: 20-08-07.