PUNTO DE VISTA

 

Helicobacter enterohepáticos distintos de Helicobacter pylori

Enterohepatic Helicobacter other than Helicobacter pylori

 

 

Beatriz Mateos Muñoz¹, Julio Pérez de la Serna¹, Antonio Ruiz de León¹, Blanca Serrano Falcón¹, Sergio Casabona Francés¹, Aurelio Velasco Cerrudo²  y Enrique Rey Díaz-Rubio¹

Servicio de ¹Aparato digestivo y ²Microbiologia. Hospital Clínico San Carlos. Madrid

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

El género Helicobacter engloba bacterias Gram negativas que en un principio se consideraban pertenecientes al género Campylobacter, y desde 1989 se clasificaron en un género separado debido a características bioquímicas diferentes, con más de 24 especies identificadas y otras aún en estudio.
H. pylori es el más conocido y tiene un importante papel etiopatogénico en la patología péptica y cáncer gástrico. Otros Helicobacter enterohepáticos (HEH) distintos de H. pylori colonizan el intestino, el árbol biliar y el hígado de animales y seres humanos con potencial patógeno. Las dificultades para el correcto aislamiento de estos microorganismos limitan la descripción de su prevalencia real y de las patologías que provocan. Múltiples estudios intentan desvelar las diferentes implicaciones clínicas de los HEH. Patologías como la hepatopatía crónica, hepatitis autoinmune, hepatocarcinoma, enfermedad hepatobiliar autoinmune, litiasis biliar, colangiocarcinoma y cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, diverticulitis de Meckel, apendicitis aguda y enfermedad inflamatoria intestinal se han relacionado con diferentes especies de HEH con diferentes resultados, aunque con una mayor prevalencia que en sujetos sanos. No obstante, estos datos son insuficientes para sacar conclusiones definitivas por el momento. Por último, el papel más conocido de los HEH en la patología intestinal es la producción de cuadros diarreicos agudos y crónicos referidos inicialmente como Campylobacter. H. pullorum se ha identificado en pacientes con gastroenteritis aguda. La correcta identificación de HEH como productores de gastroenteritis infecciosa radica en su sensibilidad antibiótica, generalmente sensible a macrólidos y resistente a quinolonas.

Palabras clave: Helicobacter enterohepáticos. Helicobacter pylori. Helicobacter pullorum. Helicobacter hepaticus. Helicobacter bilis. Hepatopatía crónica. Enfermedad inflamatoria intestinal. Gastroenteritis aguda.

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ABSTRACT

The Helicobacter genus includes Gram negative bacteria which were originally considered to belong to the Campylobacter genus. They have been classified in a separate genus since 1989 because they have different biochemical characteristics, with more than 24 species having been identified and more still being studied.
H. pylori is the best known. It has an important etiopathogenic role in peptic ulcer disease and gastric cancer. Enterohepatic Helicobacter s (EHH) other than H. pylori colonize the bowel, biliary tree and liver of animals and human beings with pathogenic potential. The difficulties existing to correctly isolate these microorganisms limit the description of their true prevalence and of the diseases they cause. Many studies have tried to discover the different clinical implications of EHH. Diseases like chronic liver disease, autoimmune hepatitis, hepatocarcinoma, autoimmune hepatobiliary disease, biliary lithiasis, cholangiocarcinoma and gallbladder cancer, Meckel's diverticulum, acute appendicitis and inflammatory bowel disease have been related with different EHH species with different results, although their prevalence is greater than in healthy subjects. However, these data are currently not sufficient to draw definitive conclusions. Finally, the best known role of EHH in bowel disease is production of acute and chronic diarrhea pictures initially referred to as Campylobacter. H. pullorum has been identified in patients with acute gastroenteritis. The correct identification of EHH as producers of infectious gastroenteritis is found in its antibiotic susceptibility. It is generally macrolide-susceptible and quinolone-resistant.

Key words: Enterohepatic Helicobacter. Helicobacter pylori. Helicobacter pullorum. Helicobacter hepaticus. Helicobacter bilis. Chronic liver disease. Inflammatory bowel disease. Acute gastroenteritis.

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Introducción

El género Helicobacter engloba bacilos Gram negativos flagelados curvados o helicoidales. En un principio se consideraban pertenecientes al género Campylobacter, pero desde 1989, debido a características bioquímicas diferentes, se clasificaron en un género separado (Tabla I). Desde entonces se han identificado más de 24 especies y otras 31 están aún siendo estudiadas (1,2) (Fig. 1).

 

 

 

Dentro de dicho género, la especie más conocida es H. pylori, patógeno del tracto digestivo superior que tiene un importante papel en la enfermedad ulcerosa péptica, así como en el cáncer gástrico. Su caracterización microbiológica, la definición de técnicas diagnósticas y el planteamiento de estrategias terapéuticas específicas, ha supuesto quizás el descubrimiento más relevante en patología gástrica de los últimos tiempos (3). Sin embargo, aunque los Helicobacter gástricos son los más estudiados, solo ocupan un tercio de la totalidad del género. Los dos tercios restantes corresponden a los llamados Helicobacter enterohepáticos (HEH) (4) porque predominantemente colonizan el intestino, el árbol biliar y el hígado de animales (Tabla II) y seres humanos. Estos microorganismos son menos conocidos debido a que son difíciles de cultivar a partir de muestras de dichos tejidos y necesitan en la mayoría de los casos hibridación y secuenciación del ADN para su detección. El desarrollo de nuevas técnicas de laboratorio como el perfil de ácidos grasos, la espectrometría de masas y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ha permitido identificar estos gérmenes de forma más específica. Se trata también de bacterias Gram negativas en forma de espiral que poseen un solo flagelo polar. Podríamos hacer una clasificación de ellas en dos grupos, el primero compuesto por bacterias flageladas que tienen a su vez cilios periplasmáticos, mientras que el otro subgrupo carece de estos y son estructuralmente similares a los microorganismos del género Campylobacter (4). Dichas similitudes, junto con las dificultades para el aislamiento ya mencionadas, suponen importantes limitaciones para la descripción del mecanismo patogénico de estas bacterias (5). El interés clínico de los HEH surge por el creciente número de publicaciones, tanto de casos clínicos como de estudios realizados sobre la implicación de estos gérmenes en hepatitis, patología biliar y cuadros intestinales (Tabla III).

 

 

 

HEH y enfermedades hepatobiliares

Desde la identificación del género Helicobacter se han caracterizado diferentes bacterias capaces de producir enfermedades hepatobiliares en animales (6-24). H. hepaticus, H. rodentium, H. bilis y H. pullorum, entre otros, producen cuadros de hepatitis y colestasis en ratones y pequeños mamíferos (6-15,21). De esta forma, la investigación de la influencia patógena de estos microorganismos en humanos ha sido un importante punto de interés durante la última década.

La serología, el cultivo de muestras de tejido y en especial la reacción en cadena de la polimerasa específica para ARN 16s ribosómico de Helicobacter, son las técnicas mediante las que se han identificado H. hepaticus, H. pullorum y H. bilis en humanos con enfermedades hepatobiliares (25).

Hepatopatía crónica. Cirrosis hepática. Virus de la hepatitis C

La detección de ADN de Helicobacter spp. en el parénquima hepático ha potenciado el planteamiento de hipótesis sobre una posible relación entre la infección por HEH y la hepatopatía crónica en estadio cirrótico. Siringo y cols. (26) realizaron un estudio de casos y controles donde compararon la seroprevalencia de H. pylori en pacientes cirróticos frente a pacientes donantes de sangre sanos. Se obtuvo una serología positiva en el 76,5 % de los casos y en el 41,8 % de los controles (p < 0,0005); sin embargo, en el análisis multivariante se apreció que estos datos estaban influidos por otras variables como la edad o el sexo. Ante la posibilidad de que la serología de H. pylori pudiera presentar una reactividad cruzada con la IgG de otras bacterias del género, Nilsson y cols. (27) estudiaron la seroprevalencia de H. pylori y H. hepaticus en 144 pacientes con hepatopatía crónica de diferentes etiologías. En él evidencian una seroprevalencia similar de ambas especies (44 vs. 39 %), semejante también a la existente en la población general (48 vs. 46 %). Al mismo tiempo describen una reacción inmune específica contra H. hepaticus con una mayor concentración de anticuerpos en el 26 % de los casos, sin que este mayor título tenga relación con la patología hepática de base.

Se ha planteado también una posible relación entre los HEH y el virus de la hepatitis C (VHC). En este sentido, Ponzetto y cols. (28) determinan que la seroprevalencia de Helicobacter spp. en pacientes cirróticos con VHC positivo es del 77 %, mientras que esta se sitúa en el 59 % en controles sanos (p < 0,004). Y Lönngren y cols. (29) describen seroprevalencias de 18 % para H. pullorum y de 8 % para H. bilis en pacientes VHC positivos frente al 0 % de los sujetos sanos. La posibilidad de que la infección por HEH contribuyese a la progresión de la hepatopatía crónica por este virus ha sido analizada de forma estratificada clasificando a los sujetos del estudio en cuatro grupos: pacientes sanos, pacientes con hepatitis crónica, pacientes cirróticos y pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC). Se estudió la presencia de ADN de Helicobacter spp. en cada uno de los grupos. El 68 % de los pacientes con cirrosis hepática y el 90 % de los pacientes con CHC tenían ADN de este género de bacterias, frente al 4,2 % de los pacientes con hepatitis crónica o el 3,5 % de los controles, con una diferencia estadísticamente significativa respecto al análisis agrupado de los datos de los dos primeros grupos frente a los dos últimos (p < 0,0001) (30). Sin embargo, los resultados desgraciadamente son poco concluyentes, ya que son estudios con un número pequeño de pacientes y con potenciales factores de confusión como es la propia evolución de la hepatopatía crónica vírica, por lo que sus conclusiones han de tomarse con precaución hasta la publicación de nuevos estudios.

Hepatocarcinoma

Basada en la conocida carcinogénesis que produce H. pylori a nivel gástrico y motivada por la buena respuesta terapéutica del mismo, se ha planteado la posibilidad de que los HEH tengan un papel en la aparición del CHC. Existen 10 estudios de casos y controles sobre esta asociación (30-39). En todos ellos menos en uno (39) se describe una presencia de ADN de HEH en el tejido hepático de pacientes con CHC, significativamente mayor que en sujetos sanos (40). Aunque los resultados son llamativos, la heterogeneidad de las muestras y del diseño de los estudios así como la presencia de infección por virus hepatotropos impide la obtención de conclusiones definitivas. Se han postulado diferentes hipótesis sobre los mecanismos de carcinogénesis que podrían poseer los HEH, ya de forma indirecta por la producción de inflamación crónica mediante citoquinas que contribuyen al daño celular (41), o de forma directa mediante la actividad ADNasa de toxinas citolíticas que producen estos gérmenes (42). Por otro lado, cabe destacar que el hecho de poder detectar ADN de estos microorganismos pero no poder aislarlos en cultivo, crea ciertas dudas sobre la existencia de una infección real; sin embargo, los resultados que lo apuntan son motivación más que suficiente para proseguir esta línea de investigación.

Enfermedad hepatobiliar autoinmune

En biopsias hepáticas de pacientes con colangitis esclerosante primaria (CEP) y cirrosis biliar primaria (CBP) se ha detectado tanto la presencia de ADN de HEH (43) como de bacterias de este género en el interior de células de Kupffer (44). Basándose en estos resultados, Nilsson y cols. (45) realizaron un estudio de la seroprevalencia de H. pullorum, H. bilis y H. hepaticus en pacientes con CEP, obteniendo que para cada uno de ellos esta se situaba en el 38 %, el 22 % y el 25 %, respectivamente, y que en todos los casos esta prevalencia era significativamente mayor que en controles sanos (p < 0,05; p < 0,001 y p < 0,001, respectivamente). Del mismo modo, tomando como casos pacientes con hepatitis autoinmune se obtuvo una seroprevalencia del 30 % para H. pullorum, 22 % para H. bilis y 12 % para H. hepaticus, también con significación estadística (p < 0,001 en todos ellos) respecto a los controles. En los casos con HEH positivo se ha observado una tendencia estadísticamente significativa a valores más elevados de fosfatasa alcalina y a un alargamiento del tiempo de actividad de la protrombina que en los sujetos sanos (p < 0,0001 y p < 0,0003), pero no en la bilirrubina total (43). El tamaño muestral de estos estudios es pequeño, por lo que los resultados no son concluyentes; sin embargo, teniendo en cuenta que las enfermedades autoinmunes vienen promovidas tanto por factores genéticos como ambientales, se propone que los HEH podrían desempeñar un importante papel en estos mecanismos a nivel hepático de alguna manera aún por dilucidar.

Enfermedad biliar

Helicobacter spp. se ha aislado a partir de muestras de bilis, tanto de sujetos con diferentes patologías como de pacientes sanos (46). En estos casos se considera la posibilidad de colonización de forma ascendente desde el duodeno a las vías biliares y a la vesícula biliar por estos microorganismos. Su supervivencia en un ambiente tan inhóspito como la bilis podría estar favorecida por las enzimas peptidasas que poseen estos gérmenes (25). El papel que pudieran tener estas bacterias en la litogénesis ha sido objeto de estudio en diferentes proyectos, en los cuales se ha analizado la presencia de H. bilis (47,48), H. pullorum (49) H. hepaticus (48,50) y H. ganmani (51) mediante diferentes técnicas (PCR, serología y cultivo entre otras) y en diferentes muestras (sangre, bilis, vesícula biliar) en pacientes con colelitiasis y en sujetos control. Los resultados, aunque muy heterogéneos, muestran en todos los casos una mayor prevalencia de litiasis en pacientes infectados por HEH. En concreto, la infección por H. hepaticus multiplica por tres la posibilidad de presentar colelitiasis (OR 3,13, 95 % IC 1,20-8,19) (52).

Al mismo tiempo se ha observado que, a mayor acidez de la bilis, mayor supervivencia de estas especies, por lo que cuadros como la colecistitis y la patología obstructiva biliar, en los que el pH biliar disminuye, favorecerían el sobrecrecimiento secundario de estas bacterias y colaboraría en la infección del sistema biliar (25). En este sentido se han realizado diversos estudios que tratan de conocer el papel de los HEH en la colecistitis aguda y crónica (15,51,53-56). Los resultados obtenidos son muy heterogéneos, con una prevalencia de HEH en piezas de colecistectomía por estas patologías del 39 % en Chile (15), mientras que en Alemania es del 2 % (51). Estas discrepancias podrían tener su base en diferencias geográficas con distintas prevalencias de HEH, aunque también hay que remarcar las diferencias en los métodos diagnósticos utilizados y en la heterogeneidad del diseño de los estudios.

Existe también una hipótesis que relaciona a los HEH con el colangiocarcinoma y el cáncer de vesícula biliar. De esta forma, estudios ya previamente mencionados (47,48,51,53,54) y otros (57-60), valoraron la presencia de ADN de Helicobacter mediante PCR en muestras de colecistectomía. Los resultados, al igual que en el punto anterior, resultaron muy diversos por lo que no es posible extraer conclusiones definitivas.

 

HEH y patología pancreática

En los últimos años han surgido diferentes hipótesis sobre la participación de bacterias del género Helicobacter en la patología pancreática. Las más importantes recogen su posible papel oncogénico en el cáncer de páncreas. Existen varios estudios de seroprevalencia de H. pylori en pacientes con tumores pancreáticos (61-66) que demuestran una relación significativa con un OR de 1,379 (IC 95 % 1,083-1,796) respecto a los controles. Sin embargo, existen únicamente dos proyectos que estudian esta relación mediante técnicas moleculares (67,68): Jenawski y cols. (67) analizaron la presencia de ADN de Helicobacter spp. tanto en jugo como en tejido pancreático de pacientes con adenocarcinoma de páncreas sin obtener ningún resultado positivo; por otra parte, Nilsson y cols. (68), también mediante PCR, demostraron la existencia de ADN de estos microoganismos en muestras de tejido: en el 75 % de los casos de tumores exocrinos, en el 57 % de los neuroendocrinos y en el 60 % de las muestras obtenidas de pacientes con síndrome de neoplasia múltiple. Se han postulado diferentes mecanismos oncogénicos por los que Helicobacter pudiera producir cáncer pancreático sin que ninguno de ellos se haya demostrado molecularmente (69). Cabe señalar también que, al igual que en el caso de la patología hepatobiliar, el género Helicobacter se ha relacionado con diferentes patologías autoinmunes. La pancreatitis autoinmune es una entidad que se ha vinculado a estas bacterias sin que existan estudios con resultados que lo avalen (68), aunque sí diferentes hipótesis patogénicas que recogen principalmente mecanismos de reactividad cruzada (70).

 

HEH y patología intestinal

Se han aislado múltiples especies del género Helicobacter en el tracto gastrointestinal, tanto de animales asintomáticos como de aquellos con cuadros de gastritis o enteritis. Así, H. pullorum, H cinaedi, H. canis, H. bilis y H. muridarum han sido descritos como responsables de este tipo de patología en aves de corral y animales domésticos (4). En humanos, estos microorganismos se han detectado mediante PCR en heces de pacientes con gastroenteritis aguda (8,71-75) y se han relacionado con casos de divertículo de Meckel (76-78), apendicitis aguda (79) y con la enfermedad inflamatoria intestinal (80-85).

Divertículo de Meckel

Basándose en que en los divertículos de Meckel no es infrecuente encontrar mucosa ectópica gástrica, Bemelman y cols. (77) y Tuzum y cols. (78), estudiaron la posibilidad de que dicha mucosa estuviera infectada por H. pylori y este colaborara en las manifestaciones clínicas del divertículo. Estos autores investigaron la presencia de dicho microorganismo mediante microscopía y PCR de piezas quirúrgicas, respectivamente, sin que los resultados fueran muy alentadores. Bemelman y cols. (77) obtuvo 1 caso de 18 divertículos con mucosa ectópica gástrica positivo para H. pylori y Tuzun y cols. (78) ninguno de 12 casos. En 2011, Karagin y cols. publicaron un estudio sobre la presencia de HEH en pacientes con divertículo de Meckel (76). Encontraron ADN de H. pullorum mediante PCR en un 3% de los casos; sin embargo, no pudieron demostrar la presencia del germen mediante inmunohistoquímica.

Apendicitis aguda

Se ha discutido también el papel de bacterias del género Helicobacter en los cuadros de apendicitis aguda. Existen pocos estudios publicados al respecto. Entre ellos, Paredes y cols. (79) llevaron a cabo un estudio de casos y controles analizando la presencia de antígeno de H. pylori en heces y el cultivo de piezas de apendicectomía. En él observaron un 35 % de enfermos con antígeno positivo en heces, de los cuales el 71,4 % de los cultivos también fue positivo; no obstante, sin significación estadística respecto a los controles. Karagin y cols. (76) analizaron mediante PCR la presencia de otros HEH en piezas de apendicectomía sin que ninguno de los casos fuera positivo.

Enfermedad inflamatoria intestinal

La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn han sido dos entidades que se han tratado de relacionar con HEH. El hecho de que en la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) participen factores genéticos y ambientales, entre ellos los microbiológicos, hizo postular la posible influencia de estos microorganismos en el desarrollo de la misma. En el laboratorio se había demostrado que bacterias del género Helicobacter producían EII en ratones inmunodeprimidos (85), por lo que se estudió también su presencia en pacientes humanos afectos de EII. Los resultados de los estudios sobre esta relación son heterogéneos. Así, en los estudios más precoces sobre el tema, no se logró detectar ADN de ningún HEH en muestras de mucosa colónica (80). Sin embargo, estudios más recientes han encontrado una relación estadísticamente significativa entre los HEH y la EII (83,84). Laharie y cols. (81) analizaron mediante PCR la presencia de ADN de estas bacterias en un total de 44 muestras obtenidas por colonoscopia de pacientes con enfermedad de Crohn y de controles sanos, definiendo una prevalencia del 12 % en los casos respecto a un 4 % de los controles. En pacientes con colitis ulcerosa, Thomson y cols. (82) hallaron, en un estudio de similar diseño, una prevalencia del 61 % en enfermos respecto al 10 % en controles sanos. Sin embargo, cabe señalar que estos resultados han de tomarse con precaución debido al pequeño tamaño muestral de los estudios publicados y, en especial, a la dificultad que existe para conseguir muestras homogéneas de pacientes.

Gastroenteritis aguda infecciosa

Por último, quizás el papel más conocido de HEH en patología intestinal es la producción de cuadros diarreicos agudos y crónicos. Hasta hace unos años, las enteritis provocadas por estos microorganismos se englobaban dentro de las ocasionadas por el género Campylobacter debido a sus semejanzas microscópicas (86). Sin embargo, el desarrollo de nuevas técnicas de laboratorio como el perfil de ácidos grasos (87), la espectrometría de masas y la PCR (8), ha permitido identificar los gérmenes de forma más específica. A medida que estas técnicas se vayan generalizando se conocerá más sobre la prevalencia real de estas bacterias en la población (8). Los HEH han sido aislados en el tracto digestivo de aves de corral y de animales domésticos (88,89) y H. pullorum fue designado como una especie separada, sobre la base de la secuenciación del gen 16S ARNr (7). H. pullorum se ha aislado en muestras de ciegos de pollos de engorde con infección subclínica, en el hígado y en el contenido intestinal de gallinas ponedoras con hepatitis vibriónica así como en seres humanos con gastroenteritis (7,8). Además, en un paciente con diarrea, se apreció elevación de las enzimas hepáticas y hepatomegalia (73). Se ha demostrado in vitro que H. pullorum sobrevive más de 36 h en el agua (90); por tanto, aunque la cadena epidemiológica no está claramente definida (72) parece que existe una base para considerar la vía de trasmisión por alimentos de las gastroenteritis por H. pullorum como ocurre con las especies de Campylobacter (4). Generalmente producen cuadros de diarrea acuosa con rectorragia en la que se cree que podría estar implicada una toxina citotóxica que se ha aislado en determinados casos de diarrea por H. pullorum, aunque no en otros HEH (86). En nuestro centro, que viene investigando sistemáticamente Helicobacter pullorum desde abril de 2010, se han identificado 9 casos que afectaron a pacientes de un amplio espectro de edad (74). El cuadro clínico de diarrea acuosa se acompañó de rectorragia en un 33 % de los casos, dolor abdominal en 55 % y pérdida de peso en 44 %. En la evolución, el 55 % de los pacientes refiere un ritmo intestinal alternante y existencia de épocas de dolor abdominal. La sensibilidad antimicrobiana de las cepas fue bastante uniforme, con todas sensibles a macrólidos (eritromicina y azitromicina) y a amoxicilina/clavulánico, mientras que un 80 % fueron resistentes a quinolonas (ciprofloxacino y levofloxacino).

Se han descrito 2 casos de diarrea crónica aparentemente causados por H. rappini (75), uno de ellos asociado a fiebre y cefalea, con antecedentes de contacto con animales domésticos infectados y otro sin fiebre ni contacto conocido con animales. Ambos respondieron eficazmente a eritromicina. Otras especies de Helicobacter como H. cinaedi (del latín "de un homosexual") o H. fennelliae se aislaron de muestras rectales de varones homosexuales y también en individuos asintomáticos e individuos con proctitis, proctocolitis y enteritis. Aunque H. cinaedi se ha descrito como causa de diarrea aguda en sujetos por lo demás sanos, en pacientes con inmunodeficiencia es más frecuente que causen bacteriemia (4).

Cabe destacar que quizás la mayor relevancia de la correcta identificación de HEH como productores de gastroenteritis infecciosa radica en su sensibilidad antibiótica de estos microorganismos, ya que generalmente presentan resistencia a las quinolonas (85 % para ciprofloxacino, 75 % para levofloxacino) y tienen un comportamiento bimodal respecto a las tetraciclinas (resistencias en el 76 % de los casos) y macrólidos (sensibles en el 85 %) (91). Asimismo, como se ha referido, debe ser investigado en casos de diarrea crónica y, en nuestra opinión, en pacientes con diarrea y clínica compatible con síndrome de intestino irritable de posible etiología postinfecciosa (74).

 

 

Dirección para correspondencia:
Beatriz Mateos Muñoz
Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Clínico San Carlos.
C/ Doctor Martín Lagos, s/n
28040 Madrid
e-mail: bmateosm85@gmail.com

Recibido: 26-02-2012
Aceptado: 29-05-2013

 

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