REVISIONES

 

Revisión de las interacciones farmacológicas de los fármacos antineoplásicos orales dispensados en un servicio de farmacia

Review of pharmacological interactions of oral anticancer drugs provided at pharmacy department

 

 

E. Sánchez Gómez y Y. Arco Prados

Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva. España.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Objetivo: Identificar las interacciones farmacológicas de los fármacos antineoplásicos orales dispensados desde una consulta de pacientes externos.
Material y métodos: Se identificaron los fármacos antineoplásicos incluidos en la Guía farmacoterapéutica del Complejo Hospitalario. Se realizó una búsqueda bibliográfica sobre sus interacciones farmacológicas en MEDLINE^® y EMBASE^® (tomando como límites los idiomas español e inglés, los descriptores: "nombre del fármaco antineoplásico" AND ("drug interactions" OR "pharmacokinetic")), Up-to-date^®, MICROMEDEX^® y ficha técnica del medicamento de la EMA y FDA. También se buscó información en los resúmenes de los congresos europeos y nacionales de los últimos 4 años. Cuando una interacción analizada resultó ser de relevancia clínica, se buscó la mejor alternativa farmacoterapéutica no interaccionante.
Resultados: Se identificaron veintitrés fármacos, de ellos, clorambucilo, fludarabina, lenalidomida, melfalan y talidomida son principios activos con menor probabilidad de ocasionar una interacción farmacológica. Los inhibidores de la tirosin kinasa (especialmente ertininib, imatinib, lapatinib y pazopanib) son los fármacos con más interacciones farmacológicas descritas, muchas de ellas con consecuencias clínicas severas, con aumentos y descensos de los niveles plasmáticos de los agentes antineoplásicos. Los principios activos identificados que pueden tener interacciones farmacológicas con antineoplásicos fueron principalmente: alopurinol, amiodarona, carbamazepina, dabigatran, digoxina, espironolactona, fenitoina, itraconazol, repaglinida, silodosina, tamoxifeno, verapamilo y warfarina. Las interacciones farmacológicas a través del citocromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 fueron las más importantes para los inhibidores de la tirosin kinasa. Otras sustancias no medicamentosas, con importante potencial de poder causar una interacción farmacológica de relevancia fueron los inmunomoduladores (extractos de equinacea) y el Hypericum perforatum.
Conclusiones: Los fármacos antineoplásicos orales poseen numerosas interacciones farmacológicas de interés que deben ser monitorizadas en farmacéutico de hospital, por el privilegiado papel que ocupa, es el profesional clave para identificar y valorar las interacciones farmacológicas de antineoplásicos orales que pudieran tener consecuencias clínicas.

Palabras clave: Farmacocinética; Interacción farmacológica; Pacientes externos; Quimioterapia oral; Servicio de farmacia.

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ABSTRACT

Objective: To identify the pharmacologic interactions of oral anti-cancer drugs provided at an outpatient clinic.
Material and methods: Anti-cancer drugs included in the Phamacotherapeutic Guideline of the Hospital were identified. A literature search was carried out on the pharmacologic interactions in MEDLINE^® and EMBASE^® (with the filer language English or Spanish, and the descriptors: "name of the anti-cancer drug" AND ("drug interactions" OR "pharmacokinetic")), Up-to-date^®, MICROMEDEX^® and the drug information sheet for the EMA and the FDA. Information was also gathered from the abstract presented to European and Spanish scientific meetings for the last 4 years. When an interaction was analyzed and had clinical relevance, the best pharmacotherapeutic interaction-free alternative was sought.
Results: Twenty-three drugs were identified, of which Chlorambucil, Fludarabine, Lenalidomide, Melphalan, and Thalidomide were the active compounds with the lowest likelihood of producing a pharmacologic interaction. Tyrosine kinase inhibitors (particularly Erlotinib, Imatinib, Lapatinib, and Pazopanib) are the drugs with highest number of pharmacologic interactions described, many of them with severe clinical consequences, with increases and decreases of the plasma levels of anti-cancer drugs. The active compounds identified that may have pharmacologic interactions with anticancer drugs were mainly: Allopurinol, Amiodarone, Carbamazepine, Dabigatran, Digoxin, Spironolactone, Phenytoin, Itraconazol, Repaglinide, Silodosin, Tamoxifen, Verapamil, and Warfarin. Pharmacologic interactions through the cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 were the most important for tyrosine kinase inhibitors. Other non-pharmacologic compounds, with an important potential of producing relevant pharmacologic interaction were immunomodulators (Echinacea extracts) and Hypericum perforatum.
Conclusions: Oral anticancer drugs have numerous pharmacologic interactions that should be monitored during pharmacotherapy. Given its position, the hospital pharmacist is the key professional for identifying and assessing the pharmacologic interactions or oral anticancer drugs that may have clinical consequences.

Key words: Pharmacokinetics; Pharmacologic interaction; Out-patients; Oral chemotherapy; Pharmacy Department.

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Introducción

Una interacción farmacológica (IF) es la influencia que un fármaco ejerce sobre otro cuando se administran juntos, de modo que experimenta un cambio cualitativo o cuantitativo en sus efectos, derivados de modificaciones farmacocinéticas si tienen lugar en los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción, o farmacodinámicas si un fármaco se ve alterado por otro en su lugar de acción¹. También pueden existir interacciones entre alimentos y/o plantas medicinales y medicamentos². Las interacciones que más preocupan, porque complican la evolución clínica del paciente, son aquellas cuyas consecuencias resultan perjudiciales por variar la exposición al fármaco, bien porque ésta se vea aumentada originando efectos adversos, o bien porque se vea disminuida ocasionando una respuesta terapéutica insuficiente¹. Las consecuencias clínicas pueden ser desde irrelevantes a fatales².

Las interacciones entre medicamentos son el origen del 14-25% de las reacciones adversas a medicamentos de pronóstico grave, y causa de hospitalización del 1,6% del total de ingresos³. Los Servicios de Farmacia han mostrado que mediante la intervención farmacéutica se obtiene una reducción del riesgo absoluto del 25,9% de padecer un acontecimiento adverso por medicamento causado por una interacción farmacológica⁴.

Es conocido que el riesgo de que una IF aparezca aumenta en función del número de fármacos administrados al mismo tiempo². Matemáticamente, el numero de posibles IF entre dos fármacos en un paciente que está en tratamiento con 2, 4, 6, u 8 medicamentos, es de 1, 6, 28 o 120 respectivamente⁵. No todas las IF son clínicamente significativas, por lo que aún tras identificarlas hay que discernir entre las que tienen relevancia clínica de las que no. En el caso de los fármacos antineoplásicos, las consecuencias clínicas pueden llevar al fracaso del tratamiento o pérdida de las escasas opciones terapéuticas disponibles⁶, comprometiendo la supervivencia de nuestros pacientes.

Las unidades de pacientes externos dispensan medicación oral antineoplásica de forma habitual. En Andalucía, desde diciembre 2010, tras la entrada en vigor de la Resolución S.C. 403/10⁷, la dispensación de estos medicamentos se hace de forma exclusiva desde las consultas de pacientes externos de los Servicios de Farmacia. Las dispensaciones de quimioterapia oral están en aumento, lo que unido al cada vez mayor número de fármacos comercializados, y la polifarmacia que suele caracterizar a estos pacientes, hace que el acto de la entrevista farmacéutica sea una herramienta de gran valor para detectar y corregir IF en las que intervienen antineoplásicos orales⁸.

Para poder hacer de forma eficaz la detección de IF en la consulta de atención farmacéutica, es necesario disponer de revisiones actualizadas de las IF de los fármacos antineoplásicos orales que contemplen el grado de evidencia, así como las alternativas fármacoterapéuticas no sujetas a interacción farmacológica.

El objetivo de esta revisión es identificar las IF de relevancia clínica en los que intervienen antineoplásicos orales y la alternativa más segura, conforme las evidencias disponibles.

 

Material y métodos

Se identificaron todos los fármacos antineoplásicos incluidos en la Guía farmacoterapéutica del Complejo Hospitalario. Para cada uno de ellos, se realizó una búsqueda bibliográfica sobre sus interacciones farmacológicas en MEDLINE^® y EMBASE^®, tomando como límites los idiomas español e inglés y los descriptores "nombre del fármaco antineoplásico" AND ("drug interactions" OR "pharmacokinetic". Asimismo se realizó la búsqueda en las bases de datos Up-to-date^® y MICROMEDEX^® y en ficha técnica del medicamento de la EMA y de la FDA. También se analizó la información disponible en los resúmenes de los congresos europeos y nacionales de farmacia hospitalaria y oncología de los últimos 4 años. Cuando una interacción analizada resultó ser de relevancia clínica, se buscó la mejor alternativa farmacoterapéutica no sujetas a interacción farmacológica. Se consideraron de relevancia clínica las interacciones clasificadas como categorías C, D y X de Lexi-interact^® de Lexi-comp^®9.

Las interacciones farmacológicas farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antineoplásicos orales se clasificaron según las evidencias observadas en las siguientes categorías, por orden creciente de potencial relevancia: IF de relevancia no determinada, IF no relevante, IF relevante, y IF relevante con series de casos con consecuencias clínicas. Además, se incorporaron los efectos que los antineoplásicos ocasionan sobre algunos fármacos cuando la IF se consideró de gravedad.

 

Resultados

Se identificaron un total de veintitrés fármacos antineoplásicos. Fludarabina, clorambucilo, lenalidomida, melfalan y talidomida son aquellos con menor probabilidad de ocasionar una interacción farmacológica. Los inhibidores de la tirosin kinasa (especialmente erlotininib, imatinb, lapatinib y pazopanib) son los fármacos con más interacciones farmacológicas descritas, muchas de ellas con consecuencias clínicas severas, con aumentos y descensos de los niveles plasmáticos de los agentes antineoplásicos.

Los principios activos identificados que pueden tener interacciones farmacológicas con antineoplásicos fueron principalmente: alopurinol, amiodarona, carbamazepina, dabigatran, digoxina, espironolactona, fenitoina, itraconazol, repaglinida, silodosina, tamoxifeno, verapamilo y warfarina.

Las IF a través del citocromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 fueron las más importantes para los inhibidores de la tirosin kinasa. Otras sustancias no medicamentosas, con importante potencial de poder causar una IF de relevancia fueron los inmunomoduladores (extractos de equinacea) y el Hypericum perforatum.

Las IF más relevantes desde el punto de vista clínico se resumen en las siguientes tablas, junto a los estudios analizados y las conclusiones de su interpretación:

Tabla I: Interacciones de relevancia clínica presentes en más de un antineoplásico.

Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico.

Abiraterona

Tabla II: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: abiraterona.

Capecitabina

Tabla III: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: capecitabina.

Dasatinib

Tabla IV: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: dasatinib.

Erlotinib

Tabla V: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: erlotinib.

Fludarabina

Tabla VI: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: fludarabina.

Gefinitib

Tabla VII: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: gefinitib.

Imatinib

Tabla VIII: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: imatinib.

Lapatinib

Tabla IX: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: lapatinib.

Lenalidomida

Tabla X: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: lenalidomida.

Melfalan

Tabla XI: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: melfalan.

Mercaptopurina

Tabla XII: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: mercaptopurina.

Nilotinib

Tabla XIII: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: nilotinib.

Pazopanib

Tabla XIV: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: pazopanib.

Regorafenib

Tabla XV: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: regorafenib.

Sorafenib

Tabla XVI: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: sorafenib.

Sunitinib

Tabla XVII: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: sunitinib.

Talidomida

Tabla XVIII: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: talidomida.

Tegafur

Tabla XIX: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: tegafur.

Temozolamida

Tabla XX: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: temozolamida.

Topotecan

Tabla XXI: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: topotecan.

Tretinoina

Tabla XXII: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: tretinoina.

Vinorelbina

Tabla XXIII: Interacciones con recomendaciones terapéuticas especiales por agente antineoplásico: vinorelbina.

 

Discusión

Una actividad clave en la atención farmacéutica individualizada son las intervenciones farmacéuticas para prevenir o minimizar el riesgo de toxicidad o disminución de la eficacia de los fármacos. En el caso de los antineoplásicos orales, la politerapia hace esta intervención aun más compleja⁸.

Las IF son causa frecuente de problemas en pacientes tratados con quimioterapia oral. Según Rentero Redondo y cols., un 44% de todos los pacientes tratados con antineoplásicos orales tendrían al menos 2 IF clasificadas como C, D o X por Lexi-comp^{® 103}. Disponer de la información adecuada para valorar en un paciente individual el balance beneficio/riesgo de un par de fármacos sujetos a IF es de gran importancia.

Sin embargo, en el análisis de las evidencias de las IF es infrecuente encontrar disponible modificaciones en la clínica de los pacientes que sean directamente achacables a las IF. Los datos farmacocinéticos pueden orientarnos en muchas ocasiones sobre la gravedad y/o probabilidad de una IF, no obstante, éstos suelen estar sujetos a una variabilidad interindividual importante, por lo que determinar la relevancia clínica de las IF en muchas ocasiones es de gran complejidad.

Esta revisión de las IF de los antineoplásicos orales aporta, de forma resumida, la importancia y orientación terapéutica ante cada interacción, justificada en las evidencias obtenidas desde el momento de la autorización hasta la actualidad. Supone una ayuda para detectar las IF de gravedad, facilitar la valoración del balance beneficio/riesgo, y proponer alternativas farmacoterapéuticas más seguras en la dispensación de agentes antineoplásicos orales.

 

Conclusiones

Existen abundantes interacciones farmacológicas potenciales que pueden afectar a la eficacia y seguridad del empleo de los antineoplásicos orales. La mayoría de ellas solamente son conocidas a través de modificaciones en la farmacocinética, sin evidencias claras sobre la aparición de clínica asociada.

 

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Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: esgfarmaceutico@gmail.com
(Ernesto Sánchez Gómez).

Recibido el 11 de diciembre de 2013;
Aceptado el 8 de mayo de 2014.