Introducción

A comienzos de los años 90 surge el interés por la investigación aplicada a la salud desde la perspectiva de género sobre la base de potentes estudios publicados en revistas de alto factor de impacto¹. La medicina desde la perspectiva de género, coincidiendo con la medicina basada en la evidencia, viene a demostrar la existencia de imprecisiones empíricas en la atención sanitaria. Décadas después, y tras un abundante cuerpo de conocimiento científico acerca de los sesgos de género en la atención sanitaria, se crea el proyecto Gendered Innovations, desde la Universidad de Stanford, para mostrar a través de estudios de casos cómo las innovaciones de género contribuyen a mejorar las prácticas profesionales, su eficiencia y equidad (https://genderedinnovations.stanford.edu/). Los retos de género, las metodologías, las guías, las listas de comprobación, las recomendaciones y, en definitiva, las innovaciones de género se han ido sucediendo en este periodo. Por ello, no parece que la falta de conocimiento sobre la desigualdad en la atención sanitaria esté en el origen de los sesgos de género. Este año, The Lancet dedica un número completo a este tema con el título “Advancing women in science, medicine and global health" (https://www.thelancet.com/journals/lancet/issue/vol393no10171/PIIS0140-6736(19)X0006-9).

Los sesgos de género se definen como “la diferencia en el tratamiento de hombres y mujeres con un mismo diagnóstico clínico, pudiendo tener consecuencias positivas, negativas o neutras para la salud"². Las evidencias muestran sesgos de género en el esfuerzo diagnóstico, como el retraso diagnóstico³, y los errores diagnósticos⁴. También en el esfuerzo terapéutico, aunque de estos últimos hay menos información, en la medida que dependen de los primeros.

Algunos sesgos de género en el esfuerzo terapéutico detectados a igual necesidad sanitaria se producen en la utilización y readmisión hospitalaria y en la aplicación de procedimientos terapéuticos, superior en hombres que en mujeres, en la demora y espera menor en hombres, y en la prescripción de fármacos psicotrópicos mayor en mujeres⁵. Pero existen múltiples dimensiones relevantes desde la perspectiva de género relacionadas con el esfuerzo terapéutico, entre ellos el de la terapia farmacológica, que es el objeto de este artículo.

En concreto, el objetivo es traer a debate los potenciales sesgos de género relacionados con los medicamentos, analizando el consumo en las mujeres, la prescripción de fármacos biológicos según sexo, la potencial desigualdad de género en las reacciones adversas a los medicamentos (RAM), y la investigación con ensayos clínicos, así como la toma de decisiones de las instituciones internacionales en la comercialización de medicamentos.

¿Mayor consumo o mayor prescripción de fármacos en las mujeres?

La literatura científica muestra que los estereotipos de género pueden guiar las interacciones entre profesionales y pacientes. Las percepciones profesionales, en ocasiones estereotipadas, influyen sobre las necesidades de los y las pacientes, especialmente en la manera que se establecen y explican las pautas de tratamiento⁶. Tal y como afirmó Malterud, los y las profesionales interpretan los síntomas de modo diferente según los presente un hombre o una mujer⁷. En este sentido, los profesionales sanitarios atribuyen a factores psicológicos, más fácilmente en mujeres que en hombres, lo que son síntomas físicos, muestran una mayor tendencia a prescribir fármacos para síntomas depresivos de baja intensidad a mujeres que a hombres⁸, o prescriben más frecuentemente fármacos ansiolíticos y somníferos en mujeres que en hombres⁹. Según los datos de la Encuesta Nacional de Salud de España (ENS) 2017, un 7,4% de los hombres encuestados y un 13,9% de las mujeres respondieron haber consumido fármacos tranquilizantes, relajantes y/o pastillas para dormir recetados.

En salud cardiovascular, la ENS de 2017 recoge información sobre la prescripción de “medicinas para el corazón" (5,6% en hombres y 4,1% en mujeres) y “medicinas para la tensión arterial" (16,7% en hombres y 16,9% en mujeres). La agrupación de diferentes fármacos en estas grandes categorías no nos permite, en algunos casos, análisis más profundos, pero existe evidencia de diferentes estrategias terapéuticas. Por ejemplo, a las mujeres se les trata más frecuentemente con diuréticos y menos habitualmente con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y bloqueantes de receptores de la angiotensina¹⁰. Un reciente metaanálisis que analizaba la prescripción de estatinas describió que no sólo a las mujeres se les prescribían menos estatinas que a los hombres (25,7 versus 35,3%; P < 0,0001), sino que también la tasa de prescripción de la dosis adecuada era menor en mujeres (32,6 versus 42,3%; P < 0,0001) que en hombres. El análisis ajustado por variables de confusión mostró que las mujeres tenían un 24% menos de probabilidad de prescripción de estatinas y un 48% más de una prescripción con dosis inadecuada¹¹.

Es importante llamar la atención sobre el hecho de que estos resultados se mantengan ajustando por diferentes variables de confusión, lo que indica que la prescripción no depende exclusivamente del problema de salud que presenta el o la paciente, sino que está condicionado por sesgos de género.

En nuestro país se realizó el proyecto “Desigualdades en el desarrollo de género y su efecto en las desigualdades en salud. Construcción de indicadores sociales compuestos y su aplicación al aporte de información sobre el exceso de prescripción y consumo de medicamentos en España, INDIGENES". Financiado por el Instituto de la Mujer, este proyecto analizó la prescripción y consumo de fármacos en las comunidades autónomas según indicadores de igualdad de género utilizando los datos de la ENS de los años 2006 y 2011⁶. En este estudio se mostró cómo a las mujeres se les prescribían más analgésicos que a los hombres. Existe literatura científica que relaciona la mayor prescripción de analgesia en mujeres con una mayor sensibilidad y menor tolerancia al dolor y mayor necesidad de reportarlo. Sin embargo, existe evidencia que relaciona la prescripción con una mayor tendencia del profesional a ofrecer prescripciones a mujeres que a hombres con los mismos síntomas. En el estudio INDIGENES, incluso ajustando por la variable dolor (que incluye las preguntas sobre dolor crónico en la espalda, el cuello y la cabeza, pero no el dolor en las articulaciones), la probabilidad de la prescripción de analgesia era mayor en mujeres. Esto indicaría que esta mayor prescripción no es meramente el resultado de una mayor prevalencia de dolor en éstas. Ser mujer y vivir en áreas con un menor desarrollo de género (de mayor desigualdad entre hombres y mujeres), representa dos condiciones que aumentan la probabilidad de prescripción de analgesia, afectando esta última también a los hombres. Adicionalmente, las mujeres que viven en un contexto de menor desarrollo de género son derivadas en menor proporción a consultas especializadas y reciben un tratamiento sintomático al dolor con mayor frecuencia que los hombres, lo que podría estar indicando un círculo vicioso de visitas al mismo nivel asistencial, y una falta de acceso a servicios especializados, traduciéndose en un tratamiento no específico, sintomático, ciego a las causas, como la analgesia. La consecuencia es que las condiciones potenciales que causan dolor son desestimadas, y por tanto, disminuyen las posibilidades de beneficiarse de la prescripción de tratamientos correctos. Este estudio contribuyó a la evidencia científica que indica que los patrones de enfermedad, pero también de tratamiento, son el reflejo de las desigualdades sociales¹².

Las espondiloartritis, ¿están las mujeres siendo tratadas igual que los hombres?

Las espondiloartritis son un grupo heterogéneo de enfermedades de tipo reumático inflamatorio que incluyen la espondilitis anquilosante como prototipo de la enfermedad, la espondiloartritis indiferenciada, la artritis psoriásica, la enfermedad inflamatoria intestinal asociada a artritis y la artritis reactiva¹³. Atendiendo a las presentaciones de sus síntomas o signos, las espondiloartritis se clasifican en predominantemente axiales, cuando afectan a la columna vertebral, como es el caso de la espondilitis anquilosante, o predominantemente periféricas cuando los síntomas o signos principales son la entesitis, dactilitis o artritis periférica. Por décadas se ha considerado como prototipo de espondiloartritis la mencionada espondilitis anquilosante que es generalmente axial; además, se consideraba una enfermedad de hombres¹⁴, aunque en la actualidad ya se reconoce que la padecen tanto hombres como mujeres¹⁵. Por el contrario, se considera que las presentaciones periféricas y también las extraarticulares con mayor frecuencia las padecen las mujeres¹⁶. Que el prototipo de la espondiloartritis sea la espondilitis anquilosante, patrón axial y masculino, ha derivado en una investigación sesgada hacia un modelo con estas características, más aun cuando las mujeres han estado infrarrepresentadas en las investigaciones. Los hallazgos de las investigaciones realizadas en presentaciones axiales se han extrapolado a las personas con presentaciones periféricas y extraarticulares, principalmente mujeres.

Hace ya 20 años desde la aprobación del primer inhibidor del factor de necrosis tumoral α (anti-TNF), el infliximab, en Europa¹⁷. Desde entonces, han aparecido en la práctica clínica nuevos anti-TNF, sus biosimilares y más recientemente los fármacos inhibidores de la interleucina (IL) 17A¹⁸. La terapia biológica está cambiando la historia natural de las espondiloartritis al ralentizar el daño estructural que provoca¹⁹, y la de las personas que la padecen al reducir el impacto que la enfermedad tiene en su vida²⁰.

El conocimiento sobre las diferencias por sexo en el tratamiento de las espondiloartritis se limita a cohortes de pacientes con tratamiento biológico que generalmente tienen presentaciones axiales y cuyos estudios a partir de este tipo de pacientes con espondilitis anquilosante o espondiloartritis axial raramente consideran el sexo como variable principal. Estos estudios han mostrado un mayor abandono o cambio de terapia biológica en mujeres que en hombres, que puede deberse a menor eficacia del tratamiento o a mayor frecuencia de efectos adversos en las mujeres^21,22. Parece ser que la obesidad y el sobrepeso se correlacionan con una menor respuesta al infliximab²³, esto justificaría que las mujeres, teniendo más tejido graso que los hombres, tengan peor respuesta a este anti-TNF. En la misma línea, relacionado también con los estilos de vida, la menor eficacia de los anti-TNF se ha correlacionado con el tabaco²⁴, por lo que podría suponerse que esto afectaría a la respuesta en hombres más que en mujeres, puesto que el hábito tabáquico aun hoy en día es mayor en ellos; sin embargo, esta relación de género no se ha encontrado en los estudios. Por otro lado, la ausencia de entesitis y la corta duración de la enfermedad son buenos predictores de los anti-TNF, por lo que la peor respuesta en mujeres sí podría estar relacionada con la mayor presencia de entesis⁴ y el mayor retraso diagnóstico en ellas y, consecuentemente, acceso más tardío a la terapia biológica^16,25.

Pensando en un futuro cercano, son recientes las investigaciones sobre tratamientos atendiendo a las diferentes expresiones clínicas de la espondiloartritis, en lo que podría ser una aproximación a cómo la enfermedad se expresa en las mujeres, aunque más apropiada sería la investigación considerando el sexo como variable principal. Los nuevos fármacos tienen como diana bloquear mediadores inmunitarios específicos como el de IL-6, IL-17A, IL-23, y de la quinasa Janus (JAK) prometen ser más efectivos en las presentaciones periféricas o extraarticulares más frecuentes en las mujeres^26,27. Por todo lo anteriormente dicho, otra línea de investigación que ha tenido limitado seguimiento hasta ahora²⁸, y que es relevante considerando el mayor abandono o cambio de fármacos anti-TNF en mujeres que en hombres, sería explorar si las mujeres reciben con la misma frecuencia que los hombres terapia biológica en el tratamiento de las espondiloartritis.

Desigualdad de género en los efectos secundarios de los fármacos

Las diferentes respuestas a medicamentos, según el sexo del paciente, han sido sistemáticamente obviadas. En general, los hombres pesan más que las mujeres y esto puede afectar al volumen de distribución, al aclaramiento y, por tanto, a la concentración plasmática de los medicamentos. Sin embargo, pocos medicamentos se dosifican según el peso corporal²⁹. Además, las mujeres presentan diferencias en la actividad de las enzimas del citocromo CYPP450 que pueden afectar a la velocidad de metabolismo hepático. Incluso hay efectos inmunológicos³⁰, genéticos y epigenéticos (causados por la herencia y la dosificación desigual de los genes ubicados en los cromosomas X e Y) que pueden influir en estas diferencias farmacológicas entre hombres y mujeres³¹. Como con el resto del cuerpo, las hormonas gonadales actuarían para especificar y regular muchas de estas diferencias; sin embargo, no hay estudios concluyentes y ninguno de estos aspectos se tiene en cuenta, actualmente, en la prescripción de medicamentos³². Esto es especialmente llamativo en medicamentos donde las mujeres son las principales consumidoras, como son los analgésicos y ciertos psicotrópicos (antidepresivos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos y anticonvulsivantes)³³. Ni siquiera en estos medicamentos se ha analizado la influencia de las fluctuaciones hormonales femeninas (menstruación, embarazo, puerperio, menopausia), donde, aparte de su influencia en aspectos farmacocinéticos, puede haber cambios en los neurotransmisores centrales, incluso en el número y la sensibilidad de los receptors³⁴. Un estudio reciente llevado a cabo en Italia, Francia y España mostró que existían más notificaciones de sospecha de RAM en mujeres que en hombres; sin embargo, las tasas de informes podrían ser similares en base a la mayor prescripción, por ejemplo, de antidepresivos, en las mujeres³⁵. Esto también podría conllevar un sesgo, porque en otro estudio realizado en Suecia, las sospecha de RAM se notificaba con más frecuencia en personas de mayor edad y en las mujeres, siendo las más graves más frecuentemente notificadas en los hombres³⁶. Por ello todavía hay grandes lagunas en nuestro conocimiento de las diferencias de sexo en la farmacología clínica y se necesita mucha más investigación. Recientemente se ha acuñado el término de “desigualdad científica" aludiendo al hecho de que hasta la década de los 90, las mujeres no participaban en los ensayos clínicos necesarios para autorizar un nuevo medicamento. En España, hasta la aparición del Real Decreto 561/1993, las mujeres en edad fértil no podían ser incluidas en los ensayos clínicos en las fases preliminares donde se analizaba la eficacia y la seguridad³⁷. La misma situación ocurría en investigaciones preclínicas, donde los animales incluidos eran preferentemente machos. Tal vez sea esta la causa del patrón de “secundarismos" mayor y diferente al de los hombres. Las mujeres tienen un riesgo 1,5 a 1,7 veces mayor de desarrollar una sospecha de RAM, incluidas las reacciones cutáneas adversas, en comparación con los hombres³⁸. Siendo el sexo biológico una variable fundamental, no debe ser

excluida de los análisis realizados³⁹.

Esta situación está mejorando y en el análisis de los problemas de salud casi todos incluyen la desagregación por sexo, pero todavía no se realiza el análisis estratificado de género y, por tanto, tampoco acciones con perspectiva de género. Además, la mayor parte de las investigaciones no aborda el impacto de las desigualdades de género en el tratamiento de las enfermedades. Este hecho es relevante, porque además de las peculiaridades hormonales, anatómicas y metabólicas, el género asigna diferentes roles y oportunidades a mujeres y hombres que pueden asociar determinados estilos de vida. Esto puede traducirse en riesgos diferenciales para la salud, distintos grados de atención sanitaria y también puede afectar a la prescripción farmacológica, que incluye los efectos secundarios de los medicamentos⁴⁰.

Investigación sesgada y paradojas de género: a propósito de ensayos clínicos con medicamentos

Pese a que en 1994 la Food and Drug Administration (FDA) publicó unas recomendaciones para la inclusión de mujeres en los ensayos clínicos y el análisis estratificado por sexo⁴¹, 25 años después aún no se han cumplido. Por su parte, la European Medicines Agency no es especialmente sensible a esta perspectiva⁴². Los estudios experimentales son los diseños más correctos desde la aproximación empírica de la ciencia. Sin embargo, la escasa consideración de las diferencias por sexo en el objetivo de los ensayos clínicos influyen en la calidad de su metodología, abocando a los ensayos clínicos a la categoría de mala ciencia⁴³. Así, se estima como sesgo de selección la no consideración de las prevalencias de mujeres (y hombres) consumidores de fármacos para el cálculo del tamaño de la muestra de los sujetos que deben ser incorporados en el ensayo. Tampoco supone una metodología correcta la escasa consideración de la variabilidad hormonal de las mujeres en su etapa fértil o la ingesta de fármacos anticonceptivos o para la terapia hormonal de reemplazo en la menopausia y las reacciones cruzadas con los fármacos ensayados. Esta situación se produce tanto en fármacos sintomáticos⁴⁴ como en terapéuticos(45).

El caso del tratamiento hormonal sustitutivo (THS) y sus efectos es ampliamente conocido⁴⁶. Ya entre 1939 y 1940 se aportaron las primeras evidencias sobre su relación con el cáncer de mama. Pese a las dudas sobre su seguridad como terapia hormonal en la menopausia en los años 50, tuvo un gran éxito comercial, anunciándose como la “terapia de la juventud". En 1975 se evidenció la asociación entre los estrógenos y el cáncer endometrial. En los años 80 se creó la terapia combinada estrógenos-progesterona como fórmula de menor riesgo. Pero en 2002 con la publicación en la revista Journal of the American Medical Association de nuevas evidencias por parte de la Women Health Initiative sobre su asociación con el cáncer de mama, se produjo un gran debate⁴⁷. Pese a las evidencias, en España se tendió a mantener la indicación en un nutrido grupo de mujeres, entre las que se incluyen a mujeres con menopausia precoz, sintomatología climatérica (síndrome neurovegetativo, atrofia urogenital), menopausia reciente y con alto riesgo de osteoporosis, incluyendo a mujeres que por su propia decisión elijan el THS como opción terapéutica, con el añadido de que tengan un conocimiento adecuado de los riesgos y beneficios⁴⁸. Por fortuna, ha descendido el uso de THS en mujeres mayores de 40 años durante el período 2001-2014, de un 7,19% (intervalo de confianza (IC) 95% 6,97-7,40) en 2001 a 0,21% (IC 95% 0,20-0,22) en 2014, según la Base de datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria, como también ha sucedido en el ámbito internacional⁴⁹.

Respecto a la flibanserina, fármaco desarrollado inicialmente como un antidepresivo, no logró mostrar una eficacia adecuada. En la fase II de los ensayos con este tipo de pacientes, ante la pregunta ¿Cómo es de fuerte su deseo sexual?, este fármaco mostró ser más eficaz que el placebo en términos de respuestas de los participantes del estudio, por lo que se planteó su posible utilidad como potenciador del deseo sexual femenino.

Durante la revisión que en 2013 realizó la FDA, flibanserina planteaba diversos problemas de seguridad, incluyendo riesgo de hipotensión, síncope y somnolencia, así como efectos adversos cuando se toma con inhibidores del alcohol o del CYP3A4, tales como los anticonceptivos orales o fluconazol. Considerando estas preocupaciones, así como una eficacia modesta en general, la FDA rechazó la aplicación del producto y recomendó estudios de seguridad adicionales.

En 2015, el comité consultivo de la FDA, tras revisar la eficacia y seguridad del flibanserina, votó 18-6 a favor de aprobar, siempre que se consideraran los riesgos, una nueva entidad molecular para el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo en mujeres premenopáusicas. Hay que considerar que ésta fue la segunda reunión de la comisión en relación con un producto que en dos ocasiones había sido rechazado por la FDA debido a un perfil desfavorable de riesgo-beneficio. También que la industria patrocinadora no proporcionó nuevos datos de eficacia, aunque sí sobre la seguridad, incluyendo un estudio que sugiere la ausencia de impedimentos para la conducción, una comparación de perfil de efectos adversos del producto con la de otros productos comercializados, y un análisis de los efectos potenciadores del alcohol sobre los eventos adversos. Lo sorprendente es que el estudio de interacción del alcohol se llevó a cabo en una muestra de 25 voluntarios sanos, donde solo dos de ellos eran mujeres⁵⁰, por lo que, como se ha mencionado, se podría etiquetar de “mala ciencia".

Por otro lado, en 2016 se suspendió un estudio de un anticonceptivo para hombres altamente eficaz por sus efectos secundarios⁵¹. Se trata, por tanto, con distinta “vara de medir" respecto a los casos anteriores; pues mientras que con este fármaco se detectó depresión y otros trastornos del estado de ánimo en un escaso número de sujetos, los anticonceptivos orales en las mujeres producen depresión en un volumen elevado de las mismas y siguen comercializados.

Conclusiones

Los sesgos de género en la atención sanitaria, sin duda se relacionan con el proceso de enseñanza-aprendizaje durante la formación universitaria, y éstos se derivan de una generación de conocimiento sesgada. Sin embargo, cuesta aceptar que con todas las publicaciones existentes al respecto sigan produciéndose sesgos de género, por ejemplo, en el caso del infarto agudo de miocardio. Una potencial explicación en auge es que la existencia de diferencias por sexo en la forma en la que las enfermedades aparecen (con independencia de cómo mujeres y hombres informan sobre su malestar), puede estar condicionando el retraso y los errores diagnósticos, como se ha argumentado últimamente para el sesgo de género en el infarto⁵², y para el caso de la espondiloartritis⁴. Los retos ligados a los sesgos de género relacionados con la terapia farmacéutica son múltiples y desde su origen. Con la realización de ensayos clínicos sin duda la industria farmacéutica contribuye a la mejora de los procesos patológicos, pero es preciso que en esta generación de conocimiento sobre nuevos fármacos realicen investigaciones incluyendo a una muestra adecuada de mujeres tanto como de hombres, representativa de la población potencialmente consumidora⁵³. Más allá del consumo de fármacos y la responsabilidad de quienes los consumen, se ha de pensar en quienes los prescriben; así que es importante indagar en el potencial sesgo de género en perjuicio de las mujeres en el tratamiento de problemas de salud que pueden ser padecidos por ambos sexos.