El proceso de envejecimiento

El envejecimiento es un proceso fisiopatológico gradual e irreversible que está asociado a un declive de las funciones celulares y a un aumento significativo del riesgo de padecer deterioro cognitivo y trastornos neurodegenerativos. Aunque la reversión espontánea de los signos del deterioro cognitivo leve (DCL) ha sido frecuentemente reportada, hasta ahora esta reversión no se ha descrito en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA)¹, y los actuales fármacos aprobados para uso clínico en la EA son tratamientos sintomáticos que no mejoran el cuadro sindrómico^2,3. Diversas intervenciones no farmacológicas, especialmente la estimulación cognitiva, han demostrado ser útiles para preservar la funcionalidad psíquica en poblaciones de adultos mayores⁴. Otros hábitos relacionados con el estilo de vida, los patrones del sueño, la socialización, la dieta y el ejercicio físico también se han propuesto como medidas eficaces frente a la incidencia y/o a la gravedad de los síntomas propios del deterioro cognitivo³. Sin embargo, se requieren avances en la comprensión de las bases moleculares y fisiopatológicas de las enfermedades neurodegenerativas, puesto que las aplicaciones terapéuticas actuales solo pueden brindar mejoras sintomáticas y ralentizar la progresión de la patología. A este respecto, las intervenciones clínicas basadas en equilibrar la homeostasis del microbioma intestinal podrían desempeñar un papel esencial en el tratamiento de condiciones de salud complejas y difíciles de abordar, como el DCL o las enfermedades neurodegenerativas.

Existen 2 teorías biológicas principales sobre el proceso asociado al envejecimiento: la teoría programada o adaptativa sostiene que el envejecimiento está determinado por un calendario biológico, mientras que la teoría del daño o error explica que los factores ambientales son los que inducen el envejecimiento en sus distintos niveles⁵. Es por ello por lo que los factores intrínsecos y ambientales, especialmente su interrelación como determinantes del envejecimiento, han sido propuestos como mecanismos fundamentales en este proceso⁶. Además, cada vez hay más evidencias que demuestran que los cambios en el epigenoma durante el envejecimiento conducen a alteraciones transcripcionales y a inestabilidad genómica, contribuyendo en gran medida al desarrollo de patologías relacionadas con la edad, como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas⁷. Por tanto, la investigación actual sobre el envejecimiento también debería centrarse en comprender el papel de diversas tensiones endógenas y exógenas, como la inestabilidad genómica, las alteraciones epigenéticas, la autofagia, la disfunción mitocondrial, la senescencia celular, las fluctuaciones en la comunicación intercelular y la influencia de los mecanismos vinculados al microbioma intestinal⁸.

Rol del microbioma intestinal

El microbioma intestinal humano ejerce un impacto significativo en la función neurológica a través del eje intestino-cerebro, mediante la secreción de metabolitos, el control de microorganismos patógenos y la maduración del sistema inmunitario. Por ende, este eje constituye una vía de comunicación entre el sistema nervioso central y otros órganos internos que implica rutas neurales y la producción de neuromoduladores^6,9. En las enfermedades neurodegenerativas, la alteración de la homeostasis del microbioma intestinal (disbiosis) influye de manera sustancial sobre varios mecanismos que resultan clave en el proceso patológico, como la alteración de la barrera intestinal y la subsecuente activación inmunitaria, la disfunción de la barrera hematoencefálica y la neuroinflamación¹⁰.

Estudios recientes han demostrado que el microbioma intestinal desempeña un papel decisivo en el envejecimiento cerebral del hospedador, incluyendo su impacto en el establecimiento y progresión de las enfermedades neurodegenerativas⁶. De hecho, se han descrito 4 relojes de envejecimiento basados en el microbioma: el reloj de biodiversidad, el reloj taxonómico, el reloj funcional y el reloj metabolómico¹¹. Sin embargo, surge la cuestión de cómo definir un microbioma intestinal sano, y de si existe realmente un microbioma universal que sea indicativo de salud durante el envejecimiento¹². Los avances tecnológicos, como los análisis metaómicos de nueva generación y la secuenciación de alto rendimiento (p. ej., perfiles microbianos de ARN ribosómico 16S, microarrays de ADN, metatranscriptómica, metabolómica y metagenómica "shotgun"), ofrecen la posibilidad de comprender la dinámica del ecosistema intestinal en pacientes que presentan deterioro cognitivo o condiciones neurodegenerativas mediante enfoques funcionales, y podrían revelar si el desequilibrio en la homeostasis de las comunidades microbianas intestinales contribuye al inicio de los procesos de neurodegeneración¹³.

Intervenciones microbianas

Los ensayos clínicos basados en intervenciones con psicobióticos han demostrado de manera consistente que pueden mejorar la función cognitiva, lo que evidencia su potencial terapéutico. Actualmente, el término psicobiótico se define como cualquier influencia exógena cuyo efecto en el cerebro esté mediado por bacterias¹⁴. Los psicobióticos, por tanto, consisten en agentes y sustancias que impactan en la señalización del eje intestino-cerebro, como los probióticos, prebióticos, sinbióticos, posbióticos e incluso ciertos componentes de origen vegetal que pueden suministrarse por medio de suplementos, alimentos funcionales y mejoras de la ingesta dietética¹⁵.

El trasplante de la microbiota fecal (TMF) es una técnica utilizada para restablecer la composición y la función de la microbiota intestinal mediante la transferencia de heces de un donante sano al tracto gastrointestinal de un paciente. Su finalidad es alcanzar la homeostasis o "eubiosis", logrando así beneficios terapéuticos en el receptor, como la resistencia a la colonización por patógenos, la restauración de metabolitos y la mejora de la funcionalidad del sistema inmune intestinal¹⁶.

Asimismo, se han propuesto otras estrategias alternativas. En este sentido, la reintroducción de metabolitos microbianos procedentes del indol o de sus derivados, que se pierden durante el proceso de envejecimiento, podría ser tan eficaz e incluso más segura que la introducción de bacterias vivas¹⁷. Boehme et al.¹⁸ han sugerido que la supresión de microorganismos potencialmente patógenos relacionados con el envejecimiento, mediante el uso selectivo de antibióticos o el "knockout CRISPR" de genes o patógenos individuales, puede ser otra estrategia de intervención viable. Sin embargo, estas estrategias están actualmente limitadas por la falta de resultados empíricos.

Trasplante de microbiota fecal

La introducción de materia fecal procedente de sujetos sanos en el tracto gastrointestinal de personas mayores se ha empleado con el propósito de promover la salud neurológica¹⁹. Adicionalmente, este método se ha utilizado para el tratamiento de diversas patologías, como trastornos gastrointestinales funcionales, estreñimiento crónico, enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedades autoinmunes²⁰. Respecto a la potencial eficacia del TMF como herramienta terapéutica para la mejora de la función cognitiva en adultos mayores, es plausible afirmar que los resultados de los ensayos clínicos son muy limitados, aunque algunos han demostrado que el TMF puede aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson (EP)^21,22. Además, el TMF mejoró el rendimiento cognitivo en sujetos con EA^23,24, y fue efectivo para el tratamiento de la infección por Clostridioides difficile²⁵. Estos resultados sugieren que el TMF puede ser un tratamiento prometedor para remodelar el eje intestino-cerebro en pacientes mayores que presentan trastornos neurocognitivos.

Tratamiento con antimicrobianos

Se ha propuesto que los antimicrobianos que controlan los patógenos microbianos pueden mejorar la salud mental, ya que algunos antimicrobianos administrados por vía oral son capaces de traspasar la barrera intestinal y de actuar directamente sobre otros órganos, incluido el cerebro. No hay muchas pruebas clínicas que apoyen esta hipótesis, pero en un estudio piloto realizado con pacientes afectados por EA se observó que el tratamiento con rifaximina durante 3 meses reducía significativamente los niveles séricos de neurofilamentos ligeros, aunque no se obtuvieron mejoras en la cognición de los participantes²⁶. Previamente, otro estudio en el que se administró rifaximina a pacientes con cirrosis y deterioro cognitivo mostró que el tratamiento antimicrobiano mejoraba la memoria de trabajo y el control inhibitorio, además de aumentar la activación y la conectividad frontoparietal y subcortical²⁷ (Tabla 1).

Probióticos

Los probióticos se definen como microorganismos vivos que favorecen la salud del hospedador, incluyendo potenciales beneficios en la funcionalidad cognitiva de los adultos mayores²⁸. Un gran número de estudios ha demostrado que los probióticos mejoran los síntomas cognitivos y gastrointestinales en pacientes con deterioro cognitivo medio (DCM), EA y EP, posiblemente mediante la reducción de la respuesta inflamatoria, la regulación de la microbiota intestinal y la renovación del metabolismo lipídico²⁹.

La suplementación con leche probiótica que contenía Lactobacillus acidophilus, Lacticaseibacillus casei, Limosilactobacillus fermentum y Bifidobacterium bifidum redujo los niveles del marcador inflamatorio proteína C reactiva (PCR) y mejoró la función cognitiva tras 12 semanas de tratamiento³⁰. Por el contrario, en otro estudio se utilizó durante 12 semanas una mezcla multiespecie que contenía varias cepas de los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium, y no se obtuvo ningún efecto favorable sobre la cognición en pacientes con EA grave³². De forma similar, en otro estudio tampoco se encontraron mejoras en el estado cognitivo de pacientes con EA tratados con una mezcla probiótica multiespecie compuesta por L. acidophilus, L. casei, Lactobacillus lactis subsp. lactis, Lacticaseibacillus paracasei, Lactiplantibacillus plantarum, Ligilactobacillus salivarius, B. bifidum y Bifidobacterium animalis subsp. Lactis³³. Los autores reportaron que la suplementación con probióticos en pacientes con EA aumentó la abundancia de Faecalibacterium prausnitzii, afectando al metabolismo del triptófano. Inoue et al.³⁴ demostraron que la suplementación con un cóctel probiótico (Bifidobacterium longum subsp. longum, B. longum subsp. infantis y B. breve), junto con un entrenamiento de resistencia moderado, podía mejorar el estado mental, el peso corporal y la frecuencia de las deposiciones en sujetos sanos de edad avanzada.

Tamtaji et al.³⁵ combinaron una mezcla probiótica (L. acidophilus, B. bifidum y B. longum subsp. longum) con selenio para el tratamiento de los síntomas de la EA. La intervención de 12 semanas mejoró la función cognitiva, corrigió la disfunción metabólica, y redujo la inflamación y el estrés oxidativo. Los autores asociaron estos resultados con un aumento significativo de la capacidad antioxidante total y con una disminución de la sensibilidad a la PCR en pacientes con EA. Kobayashi et al.³⁶ reportaron que una cepa de B. breve inducía efectos positivos sobre la función cognitiva solo en la subpoblación con DCL más grave. En otro estudio, Hwang et al.³⁷ suplementaron soja fermentada con L. plantarum e informaron de una mejora significativa en las puntuaciones cognitivas de atención en sujetos con DCL. Resultados similares fueron obtenidos por Sanborn et al.³⁸, ya que el uso de Lacticaseibacillus rhamnosus mostró eficacia en la mejora de una puntuación cognitiva compuesta en sujetos mayores con DCL. Asimismo, Xiao et al.³⁹ demostraron que una cepa de B. breve era eficaz para mejorar la función de la memoria inmediata, retardada y visoespacial en mayores con DCM.

Kim et al.⁴⁰ encontraron que los probióticos (B. bifidum y B. longum subsp. longum) mejoraban la función cognitiva y la salud mental, además de alterar la composición de la microbiota intestinal al reducir significativamente la abundancia de microbiota inflamatoria, incluidas Eubacterium, Allisonella y Prevotellaceae, en adultos mayores sanos. En un estudio de cohorte en Japón, Ueda et al.⁴¹ descubrieron que F. prausnitzii se correlacionaba con las puntuaciones cognitivas y el deterioro en el grupo con DCL en comparación con el grupo sano. Curiosamente, también se obtuvieron beneficios en la cognición utilizando F. prausnitzii inactivado por calor en ratones, lo que sugiere que el posbiótico podría ejercer efectos beneficiosos al actuar como inmunomodulador en humanos. Lu et al.⁴² demostraron que la suplementación con L. plantarum durante 12 semanas, junto con fármacos antiparkinsonianos, mejoraba el rendimiento motor y la calidad de vida en pacientes con EP. Asaoka et al.⁴³ demostraron que el probiótico B. breve mejoraba la cognición y prevenía la atrofia cerebral en pacientes con DCL. Aljumaah et al.⁴⁴ describieron que la suplementación con el probiótico L. rhamnosus mejoraba las puntuaciones cognitivas en adultos con DCM en comparación con individuos neurológicamente sanos. También informaron de una disminución en la abundancia de los géneros Prevotella y Dehalobacterium en respuesta a la suplementación probiótica en el grupo con DCM. (Tabla 2).

Fei et al.⁴⁶ investigaron los efectos de la suplementación probiótica en varios comportamientos neuronales en adultos mayores con DCL. El probiótico consistía en un cóctel de varias cepas de L. plantarum, L. rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, L. paracasei, L. salivarius, L. acidophilus, L. casei, Limosilactobacillus reuteri, L. fermentum, Bifidobacterium animalis, B. animalis subsp. lactis, B. longum subsp. infantis y Lactococcus lactis. Tras 12 semanas de intervención, la función cognitiva y la calidad del sueño mejoraron en el grupo tratado con probióticos, en comparación con el grupo control, y los mecanismos subyacentes se asociaron a cambios en la microbiota intestinal. Shi et al.⁴⁷ investigaron el efecto de B. longum subsp. longum sobre la función cognitiva en adultos mayores sanos sin deterioro cognitivo. El probiótico mejoró significativamente la función cognitiva, principalmente en las áreas de memoria inmediata, visoespacial/constructiva, atención y memoria retardada. Además, la intervención bacteriana aumentó la abundancia de las bacterias beneficiosas, como Bifidobacterium, Cellulosilyticum, Dorea y Lachnospira, mientras que disminuyó la presencia de bacterias asociadas con el deterioro de la cognición, como Bilophila, Collinsella, Epulopiscium, Granulicatella, Parabacteroides, Porphyromonas y Tyzzerella (Tabla 2).

Prebióticos

Los prebióticos son componentes alimentarios no digeribles que cuando son fermentados promueven selectivamente el crecimiento y la actividad de la microbiota comensal beneficiosa⁴⁸. Se ha establecido que estos compuestos presentes en dietas ricas en fibra que contienen alimentos como el yogur, las frutas, las verduras y los cereales, favorecen la salud del hospedador⁴⁹. Los compuestos dietéticos prebióticos, como los polifenoles, son potentes neuroprotectores frente a las enfermedades neurodegenerativas y esto podría atribuirse a un efecto directo sobre la respuesta del hospedador, pero también por su conversión a través del microbioma intestinal en metabolitos fenólicos biodisponibles que, además de modular el crecimiento y la actividad de las bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), proporcionan efectos más protectores frente a la neuroinflamación que los propios polifenoles⁵⁰.

Los estudios sobre el papel de los prebióticos en la mejora de la salud y de los procesos cognitivos de las personas mayores son limitados. Sin embargo, Vulevic et al.⁵¹ analizaron el efecto de una mezcla de galactooligosacáridos sobre la microbiota intestinal y sobre la función inmunitaria en mayores sanos, hallando un aumento significativo de Bacteroides y bifidobacterias, así como una mejora de la función inmunitaria. Buigues et al.⁵² reportaron que la administración de prebióticos mejoró significativamente 2 criterios de fragilidad, la fatiga y la fuerza de presión de la mano, en comparación con la maltodextrina (utilizada como placebo), aunque no se observaron efectos positivos sobre la función cognitiva o sobre las alteraciones del sueño. Además, Theou et al.⁵³ informaron de que la suplementación con prebióticos reducía los índices de fragilidad en residentes geriátricos.

Sinbióticos

La International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) actualizó la definición de sinbiótico, describiéndolo como una mezcla de microorganismos vivos y sustratos que son utilizados selectivamente por los microorganismos comensales del hospedador, proporcionando así un beneficio para su salud⁵⁴.

Louzada y Ribeiro⁵⁶, utilizando un sinbiótico consistente en la combinación del prebiótico fructooligosacárido con varias cepas bacterianas probióticas (L. acidophilus, L. paracasei, L. rhamnosus y B. lactis), obtuvieron mejoras en la cognición de adultos mayores sanos. En otro estudio se demostró que los sinbióticos aumentan la biodisponibilidad de metabolitos antioxidantes microbianos, potencian la actividad de los sistemas antioxidantes y mejoran la función cognitiva en pacientes con EA⁵⁷. Cicero et al.⁵⁸ utilizaron un sinbiótico compuesto por L. plantarum, L. acidophilus, L. reuteri y prebióticos activos (inulina, fructooligosacáridos y estearato de magnesio vegetal), en personas mayores con síndrome metabólico. Los autores encontraron un efecto antiinflamatorio con una reducción de los niveles de PCR y TNF-α, lo que indica una disminución de la prevalencia del síndrome metabólico, de los riesgos cardiovasculares y de la resistencia a la insulina en pacientes de edad avanzada.

Posbióticos

Los posbióticos incluyen compuestos bioactivos generados durante un proceso microbiano, como los AGCC, los componentes bacterianos o incluso las células microbianas inactivadas⁵⁹. Aunque el mecanismo exacto de su acción no se conoce por completo, sus efectos inmunomoduladores son incuestionables⁶⁰ (Tabla 3).

Existen pocos estudios clínicos que hayan utilizado posbióticos (bacterias inactivadas por calor o AGCC) como inmunorreguladores o para mejorar los trastornos neurodegenerativos y/o el deterioro cognitivo. Duscha et al.⁶¹ reportaron que la suplementación con ácido propiónico dio lugar a un aumento de las células T inmunorreguladoras (Treg), mientras que la prolongación del tratamiento a 3 años redujo la tasa de recaída asociada a la atrofia cerebral. Por el contrario, un nivel elevado de ácido propiónico en suero se asociaba a un aumento de las probabilidades de deterioro cognitivo⁶², sugiriéndose una desregulación metabólica como mecanismo en la relación entre el ácido propiónico y la salud cognitiva. Sakurai et al.⁶³ utilizaron una cepa de L. plantarum inactivada por calor y observaron mejoras significativas en las puntuaciones de memoria compuesta y de memoria visual en el grupo de mayores. Curiosamente, un estudio ha sugerido que los bacteriófagos del orden Caudovirales pueden mejorar la función ejecutiva y la memoria tanto en muestras preclínicas como en humanos⁶⁴. Aunque esta estrategia es muy atractiva, se necesitan más estudios para conocer el impacto de los bacteriófagos en la salud cognitiva de las personas mayores (Tabla 3).