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INTRODUCCIÓN
Se presenta un resumen del apartado de la utilidad de las pruebas diagnósticas en COVID-19 pediátrico, que forma parte del documento COVID-19 en Pediatría: valoración crítica de la evidencia1. El documento se ha actualizado con fecha 30 de noviembre de 2021, revisando las revisiones sistemáticas (RS) y metaanálisis (MA) publicados desde la primera versión del documento hasta dicha fecha. Se trata de dar respuesta a una serie de preguntas clínicas estructuradas y establecer una jerarquización de la importancia clínica de las medidas de efecto valoradas. Se ha determinado el riesgo de sesgo de los estudios seleccionados utilizando las herramientas QUADAS y Newcastle-Ottawa. Se han elaborado tablas de evidencia que están disponibles en el documento completo, presentándose en este artículo únicamente el resumen y las recomendaciones jerarquizadas en función de la calidad de la evidencia, los valores y preferencias, el balance entre beneficios, riesgos y costes, la equidad y la factibilidad.
La información proporcionada se debe combinar con la experiencia y las recomendaciones de los expertos para que pueda transformarse en protocolos útiles para nuestro sistema sanitario y nuestra sociedad.
MATERIAL Y MÉTODOS
Para la elaboración del documento original, publicado en https://portal.guiasalud.es/, se siguieron, en parte, las recomendaciones de su propio manual metodológico. Básicamente el proceso fue el siguiente: 1) formulación de las preguntas PICO (paciente-intervención-comparación-resultado) pertinentes; 2) búsqueda sistemática con elaboración de una estrategia de búsqueda específica para pruebas diagnósticas en diferentes bases de datos que incluyeron agencias y organizaciones, publicaciones, bases de datos (PubMed, EMBASE, web of science, etc.), bases de datos de medicina basada en la evidencia, guías de práctica clínica e informes de evaluación; 3) evaluación y síntesis de la evidencia con la valoración de sus sesgos, y 4) clasificación del nivel de la evidencia y elaboración/graduación de recomendaciones siguiendo la metodología del sistema GRADE.
Las preguntas clínicas planteadas para el apartado de pruebas diagnósticas están enumeradas en la Tabla 1.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Durante los meses iniciales de la pandemia COVID-19 la posibilidad de diagnosticar correctamente la presencia o ausencia de enfermedad fue de importancia crítica, por lo que los estudios sobre realización de diferentes técnicas de transcripción inversa con reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR o PCR) fueron numerosos. En los meses posteriores se fueron añadiendo nuevas necesidades como rapidez, posibilidad de realizar cribados o estudios de seroprevalencia poblacionales o abaratar costes, lo que se traduce en la publicación de numerosos trabajos sobre tipos de muestra para análisis de RT-PCR, PCR rápida, test antigénicos o serología. Una vez establecido el diagnóstico, en adultos se observa que determinadas características clínicas, analíticas o radiológicas pueden apoyar el diagnóstico o tener valor pronóstico, lo que debe valorarse a su vez en población pediátrica.
Pruebas microbiológicas
La reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR) se considera el patrón de oro para el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 según indicaciones de la organización mundial de la salud2. Esta técnica se basa en la detección de ARN del virus en la muestra proporcionada. Varios estudios básicos muestran que prácticamente todas las marcas comerciales de RT-PCR3 convencional, así como otras pruebas de detección de ácidos nucleicos, son eficaces y con excelente correlación con la carga viral, sin que ninguna de las variantes (genes diana) tengan una sensibilidad (S) y especificidad (E) del 100%.
Son estudios de elevada calidad metodológica, básicos.
Se debe tener en cuenta que la sensibilidad de la RT-PCR depende de varios factores, además del rendimiento de la propia prueba: momento de recolección de la muestra, tipo de muestra, calidad de recogida y del tipo particular de técnica.
La muestra preferida para el procesamiento de RTPCR es la obtenida de tracto respiratorio. En pacientes graves se obtienen mejores valores de S y E en muestras de tracto respiratorio inferior, pero como este método no es accesible para el paciente sin ventilación mecánica, la siguiente localización con mejor rendimiento es la nasofaríngea (NF)4 tanto en niños como en adultos. Los estudios valorados tienen calidad moderada, ya que, aunque son observacionales, tienen bajo riesgo de sesgo y de preocupación por su aplicabilidad.
Hay numerosos estudios publicados sobre el rendimiento diagnóstico de otras muestras diferentes al frotis NF. En 2021 Di Pietro, et al.5 presentan un trabajo comparativo con muestras de aspirado NF (n = 300), obteniendo una concordancia del 92,0% (intervalo de confianza al 95% [IC 95%]: 88,3 a 94,6%). En enero de 2021 se publica una RS y MA6 de 16 estudios comparando S y E ponderadas de muestras de saliva y nasofaringe en ámbito ambulatorio siendo la S ponderada en saliva de 83,2% (IC 95%: 74,7 a 91,4%) y la E ponderada de 99,2% (IC 95%: 98,2 a 99,8%). El MA de 46 estudios realizado por Lee. et al.4 analiza el rendimiento en muestras nasales (11 estudios), salivares (25 estudios) y de orofaringe (seis solo de orofaringe y cuatro combinados con nasal); todos los estudios incluidos muestran un riesgo entre moderado y alto de sesgo. Los tres tipos de muestras obtienen valores de S menores que el frotis NF (S nasal 82%; IC 95%: 73 a 90%; S saliva 88%; IC 95%: 81 a 93%, S orofaringe 84%; IC 95%: 57 a 100% y S nasal + orofaringe 97%; IC 95%: 90 a 100%), por lo que concluyen que la muestra NF sigue siendo el patrón de referencia, aunque las otras muestras podrían ser utilizadas en algunas condiciones concretas. La calidad global de estos estudios es baja y no se desagregan los datos pediátricos.
La recogida en individuos sintomáticos es más rentable entre los 0-4 días. El MA de Mallet, et al.7 de 32 trabajos (n = 1023), con escasa representación pediátrica, presenta datos sobre porcentaje de detección respecto al tiempo de evolución, siendo la prueba más rentable la realizada en el periodo comprendido entre el día 1 y 4 de inicio de los síntomas (89% [IC 95%: 83 a 93]) cayendo al 54% (IC 95%: 47 a 61) cuando se obtiene entre los 10 y 14 días. En asintomáticos no se puede disponer de esta referencia temporal, por lo que los valores de S y E son menores.
Dentro de las técnicas a pie de cama o en punto de atención, están las RT-PCR en tiempo real (rRTPCR). Estos métodos ofrecen menor S y E que los convencionales y muestran diferencias en la concordancia de resultados8 respecto a las técnicas de RT-PCR convencionales y entre ellas, especialmente para detectar cargas virales bajas, dando resultados falsos negativos, siendo muy dependiente de la prueba utilizada, por lo que se debe conocer la prueba y sus características. En el MA realizado por Dinnes, et al.10 en 2020, actualizado en 20217, se considera que ningún estudio de los 15 incluidos (n = 2325) tiene bajo riesgo de sesgo y en todos hay dudas sobre la aplicabilidad, aunque obtienen valores ponderados de S y E por encima del 90%.
Otra de las técnicas rápidas es la detección de antígenos de SARS-CoV-2. Estas pruebas se basan en la detección, mediante pruebas de inmunocromatografía o inmunoensayo, de proteínas (antígenos) pertenecientes al virus SARS-CoV-2. Generalmente se detecta la nucleoproteína del virus, al ser la más abundante. Esta proteína puede tener reactividad cruzada con otros coronavirus, por lo que lo ideal sería utilizar técnicas para detección de la proteína S (spike), más específica.
La revisión de Dinnes, et al. de 202110 incluye el análisis de 58 estudios sobre pruebas antigénicas; su calidad metodológica ha mejorado respecto a la evaluación anterior y hay muchas marcas de test que cumplen los requisitos de la OMS respecto a S >80% y E >97%. Los resultados ponderados son: para individuos sintomáticos (27 estudios, n = 15 530) S 72,0%; IC 95%: 63,7 a 79% y E 99,5%; IC 95%: 98,5 a 99,8%, para individuos asintomáticos (10 estudios, n = 1581) S 58,1%; IC 95%: 40,2 a 74,1% y E 98,9%; IC 95%: 93,6 a 99,8%. Concluyen que las pruebas que reúnen los requisitos de la OMS podrían ser utilizadas en sustitución de la RT-PCR en pacientes sintomáticos durante los primeros siete días de evolución. Estas pruebas no deberían usarse para despistajes de pacientes asintomáticos sin contacto conocido pues su S no supera el 40%.
Sood, et al.11 publican en 2021 un trabajo sobre el rendimiento de 774 pruebas antigénicas nasales en pacientes pediátricos con síntomas o contactos estrechos asintomáticos y lo comparan con una RTPCR en saliva recogida por uno mismo. Se obtiene una concordancia positiva global del 56,2%, que asciende al 93,8% en niños con umbral de ciclos inferior a 25, por lo que concluyen que la muestra nasal anterior puede ser una alternativa válida para detectar niños asintomáticos con capacidad infectiva, sobre todo si se realiza de forma seriada. En la valoración de sesgos hay preocupación tanto por la prueba índice como por la de referencia.
Los autores de la HIQA12 proponen que la estrategia de uso de las diferentes técnicas (convencionales o rápidas) sea una estrategia cohesionada, nacional, que elija la prueba correcta, para el paciente correcto y en el momento adecuado.
De la evidencia a la recomendación
En general la calidad de la evidencia es baja. La mayor parte de los estudios de pruebas diagnósticas ofrecen dudas sobre la selección de pacientes y en algunos casos la prueba de referencia no es la adecuada. En casi todos los MA existe preocupación sobre la aplicabilidad. La mayor parte de la evidencia disponible es indirecta al basarse en estudios con pacientes adultos, aunque ya empieza a haber estudios realizados solo en población pediátrica.
El usuario preferirá que se le realice la prueba de mayor rendimiento, RT-PCR nasofaríngea. Pero existen alternativas menos molestas a esta muestra, y pruebas más baratas y rápidas, como las pruebas de detección de antígenos. Tras el análisis de estos puntos, se plantean las recomendaciones de la Tabla 2.
Pruebas serológicas
Las distintas pruebas miden distintas inmunoglobulinas (Ig) o combinación de ellas, así como anticuerpos contra distintas partes del virus. Diversos estudios analizaron la precisión diagnóstica de las pruebas serológicas frente a la determinación mediante RT-PCR. El empleo de las pruebas no fue sistemático entre los estudios incluidos siendo, además, en su mayoría de tipo caso-control. La S combinada fue muy baja para los test serológicos en las dos primeras semanas del inicio de la infección, con buenos datos de E13. Por tanto, en pacientes con sospecha de infección por SARS-CoV-2, la realización de serología puede tener utilidad diagnóstica cuando se realiza después de, aproximadamente, 14 días tras el inicio de los síntomas, pues es cuando adquieren mejor precisión diagnóstica14.
Respecto al empleo de los distintos métodos serológicos (CLIA [chemiluminescence immunoassay], ELISA [enzyme linked immunosorbent assay], LFIA [lateral flow immunoassay]), distintos estudios evaluaron la precisión diagnóstica de ellos, siendo en su mayoría de tipo caso-control. La mayoría observó que el rendimiento de LFIA fue más variable que los test CLIA o ELISA13,15, advirtiendo algunos estudios mejor S en los test CLIA que en los test ELISA.
Recientemente, Hoschler, et al.16 han analizado la sensibilidad y la especificidad de la determinación de anticuerpos IgG mediante muestra de fluido oral, obteniendo una S del 80% (IC 95%: 71 a 88%) y una E del 99% (IC 95%: 98 a 100%). La determinación se realizó en 746 niños asintomáticos en el Reino Unido y se utilizó como patrón de referencia la determinación serológica con el test Abbot Architect SARS-CoV-2 IgG kit®. Podría ser útil para determinar la seroprevalencia, aunque no se conoce la cinética de anticuerpos mediante la determinación con este test.
Se identificaron varios estudios de pacientes con síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico (SIM-PedS)17. Se observó que la RT-PCR fue positiva en un 30-50% de los pacientes, en tanto que los anticuerpos IgG fueron positivos en aproximadamente el 80% de los casos. El empleo de test serológicos no fue uniforme en todos los estudios. La serología puede tener utilidad diagnóstica en casos de SIM-PedS en los que las pruebas RT-PCR ofrezcan resultados repetidamente negativos.
De la evidencia a la recomendación
La calidad de la evidencia fue, en general, baja o muy baja. Siguiendo la metodología GRADE, todas las recomendaciones presentan muy bajo grado de evidencia, al ser los estudios, en su mayoría, de tipo caso-control y con alto riesgo de sesgos. Hubo alta variabilidad entre los distintos estudios incluidos en los MA, con una alta heterogeneidad entre ellos, y un escaso consenso a la hora de definir conceptos clave como el tiempo desde el inicio de los síntomas en algunos estudios. Por otra parte, el hecho de que la mayoría de los estudios analizados se refieran a población adulta hace que los resultados deban ser tomados con cautela, considerándose la evidencia en su mayoría, indirecta. Los test serológicos no se pueden plantear como una alternativa más cómoda o rápida a las pruebas de referencia (RT-PCR) por su sensibilidad diagnóstica en la fase aguda. Un uso racional de las mismas puede ser beneficioso, siendo una prueba bien aceptada por la población, las recomendaciones para su uso quedan reflejadas en la Tabla 2.
Pruebas analíticas
La IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) recomienda las siguientes pruebas de laboratorio en los pacientes pediátricos con infección por SARS-CoV-218: en pacientes asintomáticos es poco probable que sea necesaria la determinación de marcadores hematológicos o bioquímicos; en los pacientes sintomáticos, la realización de un hemograma y marcadores de inflamación (proteína C reactiva y/o ferritina), y determinación de D-dímero pueden estar indicados; dada la frecuencia de coinfecciones con patógenos bacterianos puede ser recomendable la determinación de procalcitonina.
Las alteraciones analíticas encontradas corresponden a marcadores inespecíficos de infección e inflamación, siendo más frecuentes en pacientes sintomáticos que asintomáticos19. Parece haber un efecto de inducción de citopenia sobre todo en los adolescentes20. Algunos autores proponen utilizar y monitorizar como biomarcadores en pacientes hospitalizados la proteína C reactiva, procalcitonina y LDH, pero los estudios en los que se basan son de baja calidad21.
De la evidencia a la recomendación
Los estudios realizados en población pediátrica son de tipo observacional y en muchos casos con un número escaso de pacientes. Se realizó valoración de sesgos con la escala Newcastle-Ottawa (ver documento original). En niños con afectación leve puede no estar indicado realizar estudio de laboratorio. La linfopenia, marcador bioquímico en adultos con COVID-19, solo aparece en un 10,8-21% de los pacientes pediátricos sintomáticos. La elevación de proteína C reactiva y procalcitonina podría servir para descartar infecciones asociadas y valorar la necesidad de realizar pruebas de imagen. La linfocitosis y la elevación de la proteína C reactiva es más frecuente en pacientes sintomáticos que en asintomáticos.
Ante la sospecha de SIM-PedS es necesario estudiar el recuento de leucocitos, D-dímero, troponina y péptido natriurético si estuviera disponible, ya que la elevación de biomarcadores de inflamación es necesaria para el diagnóstico. No existen datos suficientes para conocer qué alteraciones analíticas se asocian con mayor gravedad, aunque la elevación de marcadores de inflamación (proteína C reactiva, procalcitonina, dímero D y ferritina), la linfopenia y el índice neutrófilos/linfocitos parecen asociarse más frecuentemente a los casos graves. Ver Tabla 2 de recomendaciones.
Pruebas radiológicas
Dado que la COVID-19 es una enfermedad respiratoria se ha planteado si las imágenes de tórax podrían utilizarse para diagnosticar a las personas que tienen síntomas. En la RS de Islam, et al.22 los resultados de S de estas pruebas son buenos: 87,9% para la tomografía computarizada (TC) (IC 95%: 84,6 a 90,6%), 80,6% la radiografía (Rx) tórax (IC 95%: 69,1 a 88,6%) y 86,4% en la ecografía (IC 95%: 72,7 a 90,4%); con una especificidad más moderada del 80% (IC 95%: 74,9 a 86,4%), 71,5% (IC95%: 59,8 a 80,8%) y 54,6% (IC 95%: 35,3 a 72,6%) respectivamente. Sin embargo, los hallazgos radiológicos son indistinguibles de otras infecciones víricas.
La alteración de la radiografía de tórax más frecuente en niños con COVID-19 son los infiltrados perihiliares bilaterales (58-93%) y en la TC las opacidades en vidrio esmerilado y su localización en lóbulos inferiores. Otros hallazgos son los infiltrados parcheados irregulares23.
Los hallazgos ecográficos consisten en engrosamiento pleural y líneas B fundamentalmente24.
De la evidencia a la recomendación
Los estudios encontrados son series de casos, siendo la calidad de la evidencia baja. En la infección asintomática y en la infección leve hay un alto porcentaje de pacientes pediátricos con diagnóstico de COVID-19 con Rx de tórax y TC torácico sin alteraciones, (40-99%), por lo que no estaría indicado su uso en estos casos. No se recomienda realizar TC torácica en los menores de 18 años con COVID-19, excepto en casos graves con compromiso respiratorio. La ecografía a pie de cama puede ser una alternativa al uso de Rx tórax y de la TC en manos de clínicos entrenados; es una técnica ágil, accesible y no invasiva. Además, evita la radiación y minimiza los riesgos de dispersión del virus al disminuir los desplazamientos del paciente. Ver Tabla 2 de las recomendaciones.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo. Financiación: ninguna. Contribución de cada autor: todos los autores han participado en el diseño, elaboración, redacción y corrección del manuscrito.
ABREVIATURAS
CLIA: chemiluminescence immunoassay • E: especificidad• ELISA: enzyme linked immunosorbent assay • HIQA: Health Information and Quality Authority • IC 95%: intervalo de confianza al 95% • IFCC: International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine • LFIA: lateral flow immunoassay • MA: metaanálisis • NF: nasofaríngea • PCR/RT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa • PICO: paciente-intervención-comparación-resultado • RS: revisiones sistemáticas• Rx: radiografía • S: sensibilidad • SIM-PedS: síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico • TC: tomografía computarizada.
AGRADECIMIENTOS
Miembros del Grupo de Trabajo Grupo de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia de la AEP y AEPap que han participado en este documento: Pilar Aizpurua Galdeano (centro de salud Ondarreta, San Sebastián), María Aparicio Rodrigo (Centro de salud Entrevías, Madrid), Jaime Javier Cuervo Valdés (Centro de salud Ciudad Jardín, Badajoz), Ana Isabel Díaz Cirujano (Centro de salud Rosa Luxemburgo, Madrid), María Jesús Esparza Olcina (Madrid), María Mercedes Fernández Rodríguez (Centro de salud Potes, Madrid), Paz González Rodríguez (Centro de salud Barrio del Pilar, Madrid), Blanca Juanes de Toledo (Centro de salud Collado Villalba, Madrid), Victoria Martínez Rubio (Centro de salud Los Fresnos, Torrejón de Ardoz, Madrid), Eduardo Ortega Páez (UGC Maracena, Distrito Metropolitano, Granada), Leo Perdikidis Olivieri (Centro de salud Juncal, Torrejón de Ardoz, Madrid), Enrique Rodríguez-Salinas Pérez (Centro de salud Colmenar Viejo Norte, Madrid), Juan Ruíz-Canela Cáceres (Sevilla), María Salomé Albi Rodríguez (Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid), Sergio Flores Villar (Hospital Universitario Mutua de Terrassa, Barcelona), Álvaro Gimeno Díaz de Atauri (Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid), Javier González de Dios (Hospital General Universitario de Alicante, Alicante), Rafael Martin Masot (Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga), Carlos Ochoa Sangrador (Complejo Asistencial de Zamora, Zamora), Giordano Pérez Gaxiola (Hospital Pediátrico de Sinaloa «Dr. Rigoberto Aguilar Pico», México), Begoña Pérez-Moneo Agapito (Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid), María José Rivero Martín (Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid).
