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INTRODUCCIÓN
La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) se define como una neumonía fibrosante crónica, limitada al pulmón, asociada al patrón radiológico y/o histológico de la neumonía intersticial usual (NIU)1. Es la forma más común de enfermedad intersticial pulmonar difusa (EPID)2. Presenta una prevalencia de 20 casos por cada 100.000 hombres y 13 por cada 100.000 mujeres. La supervivencia media se encuentra entre los 2 y 5 años tras la aparición de los primeros síntomas3. Se caracteriza por pérdida de la función pulmonar que clínicamente se manifiesta con un empeoramiento de la disnea y disminución de la capacidad pulmonar. En la patogenia de la enfermedad se han visto implicadas varias vías de activación a través de tirosin quinasas como factores de crecimiento endoteliales (VEGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF). Consiste en un depósito de material extracelular, principalmente colágeno, en el tejido pulmonar ocasionando su deterioro4,5.
El tratamiento de esta patología consiste en ralentizar el deterioro clínico, aliviar la sintomatología y manejar las complicaciones. Los primeros fármacos utilizados fueron la prednisona, azatioprina y n-acetilcisteína6. Actualmente, en España hay comercializadas dos nuevas moléculas para el tratamiento de la FPI: pirfenidona y nintedanib. No se ha evidenciado el descenso de la mortalidad con el uso de estos fármacos, sino la mejora en el cociente entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y la capacidad vital forzada (CVF) reduciendo la progresión de la enfermedad7. En el caso del tratamiento con pirfenidona se ha visto, además, una mejoría de la tos8.
Pirfenidona fue aprobada por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) en 2011. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la proliferación de los fibroblastos y de la síntesis de citocinas y proteínas relacionadas con la fibrosis. Hay dos presentaciones comercializadas de pirfenidona, comprimidos de 267 mg y de 801 mg. Se inicia el tratamiento con 3 comprimidos al día de 267 mg (1 comprimido cada 8 horas) incrementando la dosis semanalmente hasta conseguir la dosificación habitual de 3 comprimidos de 267 mg cada 8 horas o 1 comprimido de 801 mg cada 8 horas (dosis total de 2403 mg diarios). Si no es tolerada por el paciente se puede disminuir a 1-2 comprimidos de 267 mg dos o tres veces al día9.
El objetivo de este trabajo es evaluar la efectividad y seguridad de este fármaco antifibrótico.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño del estudio
Estudio descriptivo retrospectivo de 4 años de duración, desde enero de 2016 a diciembre de 2019, que incluyó a 40 pacientes que recibieron tratamiento con pirfenidona.
Criterios de inclusión
Diagnóstico de FPI mediante métodos clínicos/radiológicos y prescripción de tratamiento con pirfenidona cumpliendo los criterios de uso de los nuevos antifibróticos según la Comisión Autonómica Central de Farmacia y Terapéutica (CACFT) de la comunidad autónoma.
Variables a estudio
Se recogieron variables sociodemográficas (sexo, edad), método diagnóstico (TCAR – tomografía axial de alta resolución o biopsia pulmonar), test de la marcha, pruebas de función pulmonar al inicio y al final del periodo de seguimiento: FEV1, CVF, difusión libre de monóxido de carbono (DLCO), constante monóxido de carbono (KCO), disminución de tos, duración del tratamiento.
La efectividad del tratamiento se evaluó mediante la diferencia de los parámetros de función pulmonar al inicio y a los 6 meses de tratamiento.
La seguridad se evaluó mediante la observación de reacciones adversas (RA) durante el periodo de seguimiento en las Consultas Externas de Atención Farmacéutica.
Los datos fueron analizados mediante una prueba t-student tomando como significación estadística el valor de 0,05.
RESULTADOS
Se estudiaron un total de 40 pacientes. La mediana de edad fue de 72 (rango 51-86 años). El 72,5% (29/40) de los pacientes eran hombres. En el 90% (36/40) de los pacientes se realizó TCAR como método diagnóstico, de éstos, en el 8,33% (3/36) además se efectuó una biopsia. En el 10% (4/40) se hizo solamente la biopsia como procedimiento diagnóstico.
Para reforzar el diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática se realizó el test de la marcha al 50% (20/40) de los pacientes incluidos en el estudio.
El 35% (14/40) de los pacientes que empezaron tratamiento con pirfenidona a dosis de 2403 mg diarios cambió a otro antifibrótico.
En la tabla 1 se exponen las características de los pacientes que se incluyeron en el presente estudio.
Tabla 1. Características de los pacientes a tratamiento con pirfenidona.
CVF: capacidad vital forzada; DLCO: difusión libre de monóxido de carbono; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; KCO: constante de monóxido de carbono; RAM: reacción adversa al medicamento; TCAR: tomografía computarizada de alta resolución.
Respecto a las pruebas de función pulmonar, la mediana del cociente FEV1 y CVF al inicio fue de 82,7 y de 84,0 a los 6 meses, por lo que este cociente mejoró un 1,6%. En cuanto a la KCO, al inicio de tratamiento el valor fue de 66,0 y los 6 meses de 68,3, mejorando un 3,5%. Y, por último, la DLCO empeoró un 0,27%, ya que el valor inicial fue de 37,1 y a los 6 meses de 37,0.
En lasfiguras 1, 2 y 3 se pueden observar los datos sobre los parámetros de función pulmonar, el FEV1/CVF, KCO y DLCO respectivamente.
Figura 1. Parámetro pulmonar FEV1/CVF.FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; CVF: capacidad vital forzada.
El análisis estadístico (t-student) llevado a cabo sobre estas 3 variables mostró unos valores de p=0,28 para FEV1/CVF, p=0,73 para la DLCO y p=0,88 para la KCO.
En cuanto a la tos, hubo una mejoría en el 22,5% (9/40) de los pacientes.
La mediana de duración del tratamiento con pirfenidona fue de 15 meses.
El cambio de tratamiento fue debido a la falta de respuesta clínica en el 14,29% (2/14) de los pacientes y a la aparición de RA de tipo cutáneo en el 57,14% (8/14) y gastrointestinal en el 28,57% (4/14). Estos últimos, siguieron presentando intolerancia digestiva (diarrea) con el cambio de fármaco. En la figura 4 podemos observar las diversas reacciones adversas a pirfenidona. De los que continuaban tomando pirfenidona, el 7,69% (2/26) redujeron la dosis por molestias digestivas. El 25% (10/40) de los pacientes suspendieron el tratamiento antifibrótico definitivamente, el 40% (4/10) por intolerancia y el 60% (6/10) por fallecimiento.
DISCUSIÓN
La FPI es una neumonía fibrosante crónica con mal pronóstico cuya prevalencia está en aumento. Los fármacos actuales para el tratamiento de esta patología no son curativos, sino que frenan la progresión de la enfermedad.
Una revisión sistemática y metaanálisis sobre el tratamiento farmacológico de la FPI, publicado en 2016, concluyó que la pirfenidona disminuye la progresión de la FPI mejorando los valores de la variable CVF10.
Por otro lado, un ensayo fase 3 sobre el uso de pirfenidona frente a placebo constató el descenso en la disminución de la capacidad vital forzada en los pacientes incluidos en el estudio durante los siguientes 6 meses tras el inicio de tratamiento11.
En nuestro estudio también se observó un declive en la disminución de la capacidad vital forzada puesto que la mediana del cociente FEV1/ CVF mejoró a los 6 meses de tratamiento con pirfenidona.
En un análisis exploratorio de un ensayo en fase III de pirfenidona afirmó que algunos pacientes pueden beneficiarse con el uso de este tratamiento mejorando síntomas como la tos8,12.
En nuestro estudio, la pirfenidona muestra una disminución de la tos en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con este antifibrótico.
Otra revisión sobre la efectividad de este medicamento en la FPI mostró una conservación de la función pulmonar13.
Los datos analizados en nuestro estudio muestran que se produce un acortamiento de la progresión de la enfermedad con una discreta mejoría en el cociente FEV1/CVF y la KCO y una disminución en la DLCO. El estudio estadístico llevado a cabo sobre estas 3 variables muestra que no existen diferencias estadísticamente significativas.
Según la revisión sistemática y metaanálisis nombrado anteriormente10, la RA más frecuente fue la reacción cutánea (rash).
En cuanto a las RA observadas en nuestro estudio, la más habitual fue la reacción cutánea asemejándose a lo encontrado en la bibliografía analizada. Además, se confirma el perfil de seguridad descrito en la ficha técnica.
CONCLUSIONES
Según los resultados obtenidos, la pirfenidona presenta un perfil de seguridad que requiere de un estrecho seguimiento, tanto en las Consultas Externas de Atención Farmacéutica como por parte del neumólogo prescriptor, dado que un importante porcentaje de pacientes ha suspendido el tratamiento por reacciones adversas asociadas a este fármaco.
En cuanto a la efectividad de la pirfenidona, los parámetros estudiados para evaluar la capacidad respiratoria presentan valores mantenidos durante el periodo de estudio no pudiendo asegurar la ralentización de la fibrosis en el pulmón. Por otro lado, observamos mejoría clínica en los episodios de tos en un pequeño porcentaje de los pacientes.
