INTRODUCCIÓN

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad crónica e idiopática causada por una respuesta inflamatoria inapropiada que provoca lesiones con una distribución continua en la mucosa del colon. Atendiendo a la clasificación de Montreal, la CU se puede clasificar según su extensión (proctitis, colitis izquierda y colitis extensa) y su gravedad (remisión, leve, moderada o grave). Se habla de proctitis cuando la afectación está localizada en el recto, colitis izquierda cuando está limitada al colon izquierdo (sin superar el ángulo esplénico) y extensa cuando se prolonga más allá del ángulo esplénico. Los criterios que se utilizan para evaluar la gravedad son el número y presencia de sangre en las deposiciones, hemoglobina, temperatura, taquicardia y velocidad de sedimentación globular (VSG) según el índice de Truelove-Witts¹. Una comorbilidad extraintestinal característica es la dermatológica².

Frecuentemente se utiliza como primera opción de tratamiento ácido 5-aminosalicílico. Ante falta de respuesta o brote moderado, se emplean corticoides en forma tópica, oral o intravenosa y en pacientes corticodependientes, se inicia tratamiento con inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina) o terapia biológica (anti-TNFα, antiintegrinas o antiinterleuquinas). En CU grave, corticodependiente o refractaria a tratamiento convencional se puede iniciar terapia con anti-TNFα o inhibidores de la calcineurina¹.

DESCRIPCIÓN DEL CASO

Varón de 58 años con antecedentes de síndrome de Sweet, vasculitis leucocitoclástica², tuberculosis latente y artropatía; diagnosticado de CU izquierda leve-moderada en oct/15. Se trata de un paciente con buena respuesta a corticoterapia oral e intravenosa que cumple criterios de corticodependencia. Ante progresión de la enfermedad e intolerancia a azatioprina por hepatotoxicidad (GGT: 100 UI/L) y a 6-mercaptopurina por toxicidad3 medular (leucocitos: 3,33x10-3/μL; neutrófilos: 1,79x10-3/μL), se inició infliximab en nov/17 pero se suspendió en abr/18 por falta de respuesta pese a alcanzar concentraciones plasmáticas (Cp) terapéuticas.

Frente al fracaso terapéutico con tratamiento biológico e inmunosupresor y persistencia de brote moderado que impide la retirada de corticoterapia se decide iniciar tratamiento tópico con enema de tacrolimus para lograr inmunosupresión local rápida. El Servicio de Farmacia preparó y dispensó envases de enema con 100 mL de agua destilada. El paciente fue formado para introducir el contenido de las cápsulas de Prograf® (1 mg) en estos recipientes justo antes de la administración en el domicilio. En may/18 se inició el tratamiento con una dosis empírica de 2 mg durante 5 días semanales. Posteriormente, en oct/19 se inició la monitorización de la Cp de tacrolimus (CpT) para determinar la posible absorción sistémica. Desde el inicio del tratamiento hasta la primera monitorización el paciente respondió favorablemente, logrando remisión clínica y biológica con un marcado descenso de la calprotectina fecal (CF) (figura 1). La proteína C reactiva y la VSG permanecieron constantes y en valores normales durante el tratamiento. No se disponen de datos de lactoferrina fecal⁴.

En la primera monitorización se objetivó una elevada absorción sistémica con una CpT a las 10 horas post-administración de 12,7 ng/mL. Se corroboró que los niveles de creatinina, albúmina y GGT eran constantes antes y durante el tratamiento con tacrolimus, por lo que se descartó nefrotoxicidad y hepatotoxicidad³ asociada al fármaco. La elevada CpT no se atribuyó a una inhibición enzimática del metabolismo por el tratamiento concomitante ya que no se detectaron potenciales interacciones.

Jolanda M van Dieren et al. (2009) determinaron la CpT pre-administración en 19 pacientes con CU izquierda o proctitis. Estos pacientes fueron tratados con enema de tacrolimus y no se observaron concentraciones superiores a 5 ng/mL. La fórmula utilizada del enema fue la misma que en el caso que presentamos⁵.

En nuestro paciente se pretendió una administración tópica local, por lo que frente a los resultados obtenidos y para maximizar la seguridad del tratamiento, se decidió suspender la administración y realizar seguimiento farmacocinético hasta completar la eliminación plasmática. Posteriormente se ajustó la posología a 1 mg durante 4 días semanales. Con esta pauta se mantuvo con una CpT constante y baja absorción sistémica (1,8 ng/mL - 2 ng/mL) con buen control de la enfermedad desde nov/19 hasta abr/20, donde se produjo un nuevo brote y se incrementó la pauta a 2 mg diarios durante 10 días y posteriormente 1 mg diario. A partir de este momento no se consiguió un periodo prolongado de control de la patología, por lo que finalmente, en jul/20 se decidió suspender tratamiento por falta de respuesta (figura 1).

Figura 1. Monitorización de la Cp de tacrolimus (eje vertical izquierdo) y CF (eje vertical derecho) a lo largo del tratamiento en función de las diferentes pautas posológicas. El periodo en el que se aplican las distintas pautas posológicas aparece indicado arriba. La Cp de tacrolimus se representa mediante líneas grises y la CF mediante líneas negras. 

DISCUSIÓN

El drenaje venoso del recto está constituido principalmente por dos “bloques” venosos. El primero, a través de la vena rectal superior acaba vaciando en la vena mesentérica inferior y ésta al sistema porta-hepático, produciéndose efecto de primer paso (EPP) hepático. El segundo drena la zona del conducto anal, la zona inferior de la ampolla rectal y la parte superior del recto perineal. Las venas implicadas son las venas rectales inferiores y medias así como la vena sacra media. Este conjunto de venas vacían en la vena ilíaca, evitando el sistema porta-hepático⁶. Esta característica anatómica implica que no todo el fármaco va a tener EPP hepático. Además, la frecuencia defecatoria, la inflamación y las secreciones características de estos pacientes favorecen una absorción errática difícil de predecir. Independientemente del metabolismo hepático, el tacrolimus puede metabolizarse en la pared intestinal por el citocromo CYP3A⁵. La presencia de este isoenzima disminuye a medida que se avanza en el tubo digestivo, siendo el colon la zona con menor expresión. Esto genera una menor metabolización cuando el fármaco es administrado vía rectal, así como una elevada variabilidad interindividual en función del genotipado del paciente⁷.

El enema de tacrolimus es una opción terapéutica tópica para la proctitis y la CU izquierda cuando no hay respuesta al tratamiento habitual⁸. En nuestro caso pudimos ajustar la dosis para reducir la exposición sistémica al fármaco y así evitar posibles complicaciones. Debido a la elevada variabilidad interindividual en el metabolismo de este fármaco, su absorción errática en forma de enema, el EPP parcial y a la potencial toxicidad, es recomendable monitorizar su Cp para evaluar el grado de absorción, individualizar la pauta posológica y establecer el beneficio/riesgo del tratamiento.