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INTRODUCCIÓN
La piel representa la primera forma en la que nos mostramos al mundo exterior, pudiendo ser considerada como una ventana terapéutica de salud, según el estado en el que se encuentre. En una sociedad cada vez más envejecida, resulta transcendente conocer los fenómenos subyacentes a la transformación natural que sufre la piel con el paso de los años. La variabilidad individual determina que los signos de la edad no se manifiesten por igual en todas las personas.
Si resulta complicado definir un mecanismo por el cual tiene lugar éste fenómeno, el impacto acumulativo que ejerce el medio ambiente resulta ser una incógnita más a nivel cutáneo. La radiación solar como principal agente externo, los cambios intrínsecos; tanto a nivel celular como tisular, y la propia condición genética, hacen del envejecimiento cutáneo un desafío al que la cosmética lleva haciendo frente durante siglos, especialmente en las últimas décadas.
MATERIAL Y MÉTODOS
Para la realización de este trabajo de revisión, se ha utilizado la base de datos PubMed, siendo las fechas consultadas entre el año 2005 hasta la actualidad. Los criterios de búsqueda o palabras claves seleccionadas han sido: envejecimiento cutáneo, cosméticos antienvejecimiento, activos antioxidantes y radicales libres. Una parte de la bibliografía ha sido consultada en textos del Departamento de Tecnología Farmacéutica y de la Biblioteca de la Facultad de Farmacia (Granada). Los documentos recuperados se han revisado, y de ellos se ha seleccionado aquella información de mayor actualidad y relevancia. Las figuras y tablas han sido elaboradas por los autores.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
El envejecimiento que sufre la piel se puede desglosar en dos grandes grupos, aunque normalmente, ambos procesos se solapan, disminuyendo la integridad estructural. Los cambios, propiamente dichos, que se producen en el interior del cuerpo, determinados genética y fisiológicamente, constituyen el denominado envejecimiento intrínseco. Se ha aceptado ampliamente que su efecto es debido, principalmente, al daño celular oxidativo generado por radicales libres. Los factores externos como la radiación UV, la polución y el tabaco son responsables del envejecimiento extrínseco1, 2, 3.
De manera general, se puede considerar que el desencadenante de la senescencia celular es el denominado estrés oxidativo, el cual es generado por saturación de las defensas del organismo, hasta el punto en el que es imposible neutralizar un exceso de radicales libres. La respiración mitocondrial parece ser la principal fuente endógena de estos radicales, como es el ión superóxido. A través de dos complejos enzimáticos, complejo I (NADH Deshidrogenasa) y complejo III (Ubiquinona-Citocromo C Reductasa), se producen dichas especies reactivas de oxígeno. El proceso de regeneración de coenzima Q produce un metabolito intermediario, el anión semiquinona (Q-), capaz de reaccionar fácilmente con el oxígeno transfiriéndole electrones, dando lugar así a iones superóxido. (Fig. 1) Ya sea de forma endógena o exógena, las células de la piel sufren continuamente dicho estrés oxidativo. Evitando la síntesis de estos productos se retrasaría la aparición de los característicos signos del envejecimiento 2, 3.
ENVEJECIMIENTO CUTÁNEO INTRÍNSECO
Modificaciones en la hipodermis y dermis
Partiendo desde la capa más profunda, la hipodermis, se observa una reducción en el flujo sanguíneo que irriga el tejido adiposo de la zona, el cual también disminuye causando cierta flacidez. A nivel dérmico, el número de fibroblastos es menor, así como el consumo de oxígeno y la producción de ATP intracelular, lo que se traduce en una disminución de la síntesis de proteínas y menor capacidad migratoria propia. La firmeza y elasticidad de la piel son propiedades atribuibles a esta zona, que con la edad desaparecen 4.
El número de glicosaminoglicanos se reduce, y por ello resiste menos las deformaciones, pudiendo incluso adquirir cierta forma combada. El mayor paso de luz a su través podría estar relacionado con un cambio en el colágeno remanente. El tipo de colágeno predominante varía en cada etapa de la vida: desde el nacimiento predomina el tipo III, y paulatinamente aumenta el tipo I, hasta encontrarse al final en su mayoría en esta forma 5.
Durante las primeras décadas de vida, el recambio de colágeno es constante, predominando una alta degradación. Sin embargo, esta alta actividad colagenasa va disminuyendo durante el paso a la edad adulta, hasta alcanzar valores mínimos en la vejez 6.
En la dermis papilar las fibras de elastina disminuyen, llegando incluso a desaparecer, mientras que en la dermis reticular se hipertrofian y tiene lugar la denominada elastosis senil, mostrándose la piel distendida, flácida y con menor respuesta a cambios mecánicos o estrés 5. Otro factor que altera la estructura dérmica durante la senescencia es la expresión estimulada de metaloproteinasas (MMP), un tipo de enzimas encargadas de degradar la matriz extracelular de los fibroblastos. La presencia de radicales libres, estimularía la expresión de proteasas como MMP-1, las cuales degradarían las fibras de colágeno y elastina en la dermis 7, 8.
Modificaciones en la interfase dermis-epidermis
Conectando la capa basal de la epidermis con la dermis, se detecta una fina capa formada por un conjunto de glicoproteínas, colágeno tipo IV y fibronectina, que permite la adherencia. Cuando la piel es joven presenta una estructura ondulada, que con el paso del tiempo acaba aplanándose y haciendo que la piel se distienda. Las fibras oxitalánicas, un tipo especial de fibras de elastina, son las más frágiles y, por tanto, las primeras en desaparecer 9. Se forman pliegues profundos que dificultan el intercambio nutricional a través de la interfase 4.
Modificaciones en la epidermis
Todos los símbolos y signos de la edad se reflejan en la capa más externa, es decir, en la epidermis. Con la vejez, la capa hidrolipídica que recubre el estrato córneo evoluciona cambiando la proporción entre fracción hidrófila y fracción lipófila. A partir de los 50 años, las secreciones sebáceas disminuyen notablemente, provocando la bajada de pH cutáneo 9. La alteración en el contenido de este tipo de lípidos, también conocidos como ceramidas, está estrechamente relacionada con la alteración de la epidermis en su papel como barrera. El escualeno, componente de la secreción sebácea, ejerce un papel de protección ante el estrés oxidativo inhibiendo la peroxidación lipídica y bloqueando la radiación UV 8, 10.
La diversidad de fenómenos que tienen lugar altera funciones cutáneas de vital importancia. De manera esquemática, en la tabla 1 se presenta el efecto que tienen dichas variaciones en los diferentes estratos cutáneos a nivel funcional.
Tabla 1. Cambios funcionales debidos al envejecimiento en los diferentes estratos cutaneous
| Nivel | Disminución de la función | Cambios |
|---|---|---|
| Epidermis | Proliferación y reparación Percepción sensorial Producción sebo Producción vitamina D |
Reducción en la velocidad reorganización En gran número y muy variados Reducción de ceramidas y otros lípidos Reducción de 7-Dehidrocolesterol (No precursor biosintético) |
| Epidermis-Dermis | Adhesión | Pliegues y aplanamiento Rotura fibras |
| Dermis | Termorregulación Turgencia | Hipotermia de base central Disminución del sudor ecrino y de grasa subcutánea Reducción de mucopolisacáridos/Colágeno (Disminuye sobre todo el ácido hialurónico) |
ENVEJECIMIENTO EXTRÍNSECO
Determinados factores oxidativos, procedentes del medio ambiente, ejercen un efecto aditivo sobre el envejecimiento natural o intrínseco. Se ha comprobado que la elastosis o la disminución en el flujo sanguíneo hacia los tejidos cutáneos son algunos de los efectos dañinos inducidos por el humo del tabaco. Además, acentúa la formación de arrugas, la aspereza de la piel y aumenta la producción de radicales libres 2, 7.
Fotoenvejecimiento
Aunque los efectos perjudiciales producidos por el tabaco y la polución son bastante relevantes en la salud de la población, se considera la exposición a la radiación UV la principal causa del envejecimiento extrínseco, usualmente conocido como fotoenvejecimiento8. El impacto que la radiación solar pueda ejercer sobre la piel depende, entre otras variables, del tiempo de exposición y grado de protección de la piel. 2, 7
En la actualidad, la proliferación del número de melanomas y cánceres de piel ha propiciado que la comunidad científica se replantee la influencia del fotoenvejecimiento como un acelerador de los procesos anteriormente descritos. El 90% de los signos del envejecimiento visibles sobre la cara son generados por la luz solar, y con un efecto más notable en pieles claras 11.
Radicales libres y su papel en el estrés oxidativo
La radiación solar es considerada la mayor fuente de producción de radicales libres en el organismo, los cuales son responsables del estrés oxidativo. En concreto, la radiación UV-A interacciona con cromóforos (citocromos, riboflavina, grupo hemo y porfirina), u otras moléculas de la piel con capacidad para absorber su energía, y pasar así a un estado excitado. Al descender nuevamente al estado fundamental, la energía emitida se transfiere a especies reactivas de oxígeno, produciendo de forma inespecífica cierto daño celular sobre el ADN 8. Por el contrario, la radiación UV-B actúa de manera directa en el ADN, pudiendo degenerar en mutagénesis y carcinogénesis 12. Así mismo, se ha relacionado la participación del enzima COX-2 en el fotoenvejecimiento, en comparación con pieles jóvenes o poco expuestas a la radiación actínica 13.
Tras la exposición solar, los desencadenantes de radicales libres inducen el proceso de inflamación, mediado por citoquinas proinflamatorias 12. La radiación UV-B estimula la síntesis del enzima en queratinocitos y fibroblastos a través de dichas interleucinas y el factor nuclear B (NF-κB). La acción anti-apoptótica del enzima, podría estar implicada en la aceleración de la senescencia celular, característica del fotoenvejecimiento 13.
No resultaría extraño entonces abordar la temática desde la prevención, protegiendo la piel durante las etapas en las que aún es poseedora de todas sus funcionalidades. Hoy en día, una de las líneas de investigación más prometedoras en Cosmética se centra en desarrollar nuevas formulaciones que cubran el área relacionada con el envejecimiento prematuro.
ACTIVOS ANTIOXIDANTES
La inclusión de sustancias antioxidantes en cosméticos y fotoprotectores resulta ser la principal estrategia para prevenir el fotoenvejecimiento. Estas sustancias presentarían la capacidad de neutralizar los radicales libres e inhibir la síntesis acelerada de metaloproteinasas, degradadoras de colágeno, inducida por la radiación UV 8. Su acción se centra en evitar, en la medida de lo posible, que las células de la epidermis se degraden por el sol, así como reducir el número de queratinocitos que sufrirían un proceso de apoptosis, inducida bajo la exposición solar 1.
De manera natural, la piel utiliza sus propios sistemas antioxidantes para prevenir el efecto de la radiación solar. A nivel celular, predominan los complejos enzimáticos, con mayor acción en la epidermis, especialmente el enzima catalasa que detoxifica el peróxido de hidrógeno 1.
En el momento en que las células se enfrentan al estrés oxidativo, se activa el proteosoma, un complejo enzimático con función de degradar conglomerados proteicos; que a lo largo del envejecimiento, induce la senescencia en los fibroblastos 14. El envejecimiento por sí mismo, y el ambiente externo con tendencia oxidante, reducen la capacidad protectora del sistema redox del cuerpo humano 8. Por ejemplo, en los fibroblastos, la radiación UVA anula la acción catalasa y disminuye la del enzima superóxido dismutasa, protectora del espacio extracelular 2, 7.
Siendo la piel el órgano más expuesto a este efecto, la aplicación tópica de este grupo de activos cosméticos sería preventiva del efecto dañino de la radiación solar 1.
Los principales antioxidantes no enzimáticos más utilizados, se dividen en dos grandes grupos: moléculas liposolubles o hidrosolubles. Los derivados de la vitamina A, como el β-caroteno, y la vitamina E se incluyen entre las moléculas liposolubles. Al encontrarse en las membranas celulares y moléculas transportadoras de lípidos (LDL), se encargan de neutralizar la lipooxidación y desactivar las especies de oxígeno cargadas. El ácido ascórbico es el representante de las moléculas hidrofílicas de carácter antioxidante. Por poseer grupos polares sulfhidrilo actúa como barrera defensiva frente a los radicales libres en los compartimentos acuosos, intra y extracelulares. Gracias a su potencial redox, participa en la regeneración del derivado de vitamina E (a-tocoferol) desde su forma oxidada; proceso que ocurre en la interfase de la membrana hidro-lipídica cuando se genera un radical libre 15.
A modo de esquema se presentan en la tabla 2 los principales activos de gran relevancia por su carácter antioxidante.
Tabla 2. Resumen de los principales activos cosméticos antioxidantes con aplicación en el envejecimiento cutáneo
| Activo Cosmético | Acción | Asociación |
|---|---|---|
| Retinoides y derivados | Síntesis colágeno Efecto pantalla frente radiación UV |
Ácido hialurónico Vitamina C Antioxidantes Fotoprotectores |
| Vitamina C (Ácido ascórbico) | Corrige elastosis senil ↑Síntesis colágeno Mejora función barrera |
Retinol Vitamina E Fotoprotectores |
| Vitamina E | Fotoprotectora | Vitamina C Antioxidantes Fotoprotectores |
| Carotenoides | Previene el estrés oxidativo Antiinflamatoria |
Antioxidantes Fotoprotectores |
| Vitamina B3 | Mejora el nivel lipídico cutáneo Mejora elasticidad |
Aminoglucósidos |
| Polifenoles (Resveratrol) | Formación tumores Antioxidante Fotoprotectora |
Antioxidantes |
Retinoides
Los retinoides comprenden a una serie de sustancias, naturales o sintéticas, derivadas de la vitamina A. El ácido retinoico (tretinoína) es la forma activa de la vitamina A, y resulta ser un componente altamente efectivo en el cuidado de los signos del envejecimiento, como las finas marcas de la cara y manchas.
Por unión a sus receptores específicos de ácido retinoico (RARs), induce la expresión del gen de procolágeno I y III, lo cual deriva en un mayor depósito de fibras de colágeno en la dermis 16.
Uno de los inconvenientes de la tretinoína, es que para su uso es necesario prescripción médica, por las reacciones adversas que usualmente presenta 12. Debido a su efecto irritante, en forma de eritema y escozor, ha sido desplazado por otros derivados igualmente efectivos.
La molécula de retinaldehído, precursor del ácido retinoico, presenta una acción rejuvenecedora de la piel, gracias a que aumenta la síntesis de ácido hialurónico y colágeno en la dermis, y limita la concentración de su activo en la epidermis, evitando la irritación cutánea 16.
El retinol es otro derivado de vitamina A, cada vez más utilizado en cosméticos anti-envejecimiento. Entre sus mecanismos de acción se encuentra la estimulación de factores de transcripción y la proliferación de queratinocitos. Al ser una molécula de carácter lipídico con grupos funcionales hidrófilos (OH-), atraviesa el espacio intercelular e interacciona con el receptor para la proteína celular de unión a retinol (CRBP-I, CRBP-II), regenerando las propiedades de la piel 17, 18.
Se ha demostrado que un peeling con retinol mejora la función barrera de la epidermis y ejerce un claro efecto antiarrugas, al favorecer la síntesis de colágeno y minimizar el fenómeno de pérdida de agua transepidérmica (TEWL). Su uso en la prevención frente al envejecimiento estaría justificada por inducir un descenso del nivel de metaloproteinasas (MPP) 17, 19.
Por tanto, el efecto de estos compuestos es visible, y al mismo tiempo limitado, en base a su efecto irritante y baja estabilidad. El desarrollo de precursores menos agresivos, incluidos en formulaciones que permitan su adecuada penetración cutánea, mejoraría el perfil activo de este tipo de moléculas anti-fotoenvejecimiento 16.
Ácido ascórbico
Es popularmente conocido que la vitamina C o ácido ascórbico posee las propiedades ideales de un neutralizante de radicales libres, es decir, de un potente antioxidante. Con capacidad para interaccionar con iones superóxido, hidroxilo y especies de oxígeno libre, previene de procesos inflamatorios, carcinógenos y otros procesos aceleradores del fotoenvejecimiento sobre la piel 20. Durante décadas, la industria cosmética se ha encargado de elaborar productos cosméticos capaces de conseguir transferir la molécula de vitamina C inalterada hasta la epidermis y dermis, pues su efecto restaurador del nivel colagénico en la piel ha sido estudiado y difundido ampliamente 21.
Su papel como cofactor del enzima prolil y lisil hidroxilasa es fundamental para conseguir la estabilización y entrecruzamiento de las fibras de colágeno de nueva síntesis. Al inhibir la transcripción enzimática del mRNA para la elastina, reduciría la síntesis de ésta, lo cual sería útil para controlar la elastosis senil, propia de la piel fotoenvejecida 21.
Además se plantea la idea de que en acción conjunta con el retinol podría neutralizar el efecto de lipooxidación generado por los radicales libres 1. Entre sus funciones se encuentra la restauración del nivel lipídico en la epidermis, principalmente ceramidas, que disminuye con el paso de los años causando aspereza en la piel de forma crónica 22.
Tras realizar diversos estudios en animales, se ha propuesto la acción protectora de la vitamina C en el fotoenvejecimiento, pues el número de células quemadas por la radiación UV es bastante menor después de aplicar conjuntamente ácido ascórbico y vitamina E sobre la piel, protegiéndola de la radiación actínica casi por completo 23.
La formación de arrugas, inducida por la radiación solar, y el inicio de tumores se reducirían, con la ventaja de que la vitamina E (α-tocoferol) es estable en solución, en contraposición a la vitamina C, la cual pierde efectividad si la formulación no es de preparación extemporánea. La aplicación tópica de estas sustancias antioxidantes estaría perfectamente justificada, con la ventaja de que se consigue un efecto local fotoprotector 23.
Vitamina E
La molécula de vitamina E puede adoptar hasta 12 formas moleculares distintas, que abarcan los grupos conocidos como tocoferoles y tocotrienoles. Su parte polar, un anillo cromanol con un hidroxilo, es esencial para su actividad antioxidante. Transportada a través del sebo, la vitamina E abunda en el estrato córneo, donde impide la peroxidación lipídica. Tanto tocoferol como tocotrienol, neutralizan el radical peróxido, el cual daría una reacción oxidativa en cadena, cada vez que una especie reactiva de oxígeno ataca a las membranas lipídicas de la piel 24.
Una serie de estudios en animales, revelan que la acción fotoprotectora de la vitamina E se debe a que inhibe la formación, inducida por radiación UV, de un dímero de ciclopirimidina sobre el gen de la epidermis p53. Se ha comprobado que en un porcentaje alto de carcinomas, la radiación UV ocasiona alteraciones mutagénicas sobre dicho gen, concretamente en las secuencias de pirimidina, en parte responsables de la patogénesis de las células escamosas 24. El α-Tocoferol inhibe también el proceso de melanogénesis al impedir la producción de melanina en células de melanoma 25.
Entre los radicales libres el monóxido de nitrógeno (NO·), procedente de los queratinocitos, es uno de los potentes inductores de melanogénesis. Γ-Tocoferol inhibiría los factores promelagénicos, la tirosinasa y la proteína I relacionada con tirosinasa, detectados en células de melanoma. Un nuevo derivado hidrofílico de γ-Tocoferol, potenciaría los efectos de su precursor: reduciría el edema y la inflamación mediada por COX-2 e inducida por la radiación UV; y suprimiría la producción de radicales de NO 22.
Carotenoides
Los pigmentos carotenoides se encuentran ampliamente distribuidos en las plantas, algas y otros organismos fotosintéticos, entre los que se incluyen algunas clases de hongos y bacterias. Producidos de forma natural, cuentan con una importantísima acción antioxidante y neutralizante de las especies de oxígeno.
Su aplicación tópica protege de los efectos dañinos de la radiación UV-A sobre la dermis, es decir, previene la apoptosis de fibroblastos, del estrés oxidativo y atenúa la pérdida de enzimas antioxidantes 22. Tiene además efectos antiinflamatorios, siendo capaz de inhibir hasta en un 47% a los mediadores de la inflamación como la IL-1, inducida por la radiación solar, y en combinación sinérgica con el coenzima Q10, el bloqueo de la inflamación mediada por prostaglandina (PGE2), alcanza el 70% de éxito.26
Vitamina B3
La vitamina B3 o niacinamida forma parte del coenzima NAD y NADP 27, y sus formas reducidas muestran una efectiva actividad antioxidante. Mejora la apariencia y elasticidad cutánea, pues varios estudios indican que las arrugas, la hiperpigmentación y las finas líneas de la cara disminuyen 16. Su administración contrarrestaría el déficit de NAD+ que tiene lugar a lo largo del envejecimiento, por lo que se resolverían varias patologías relacionadas con dicho déficit 27.
Polifenoles
Los polifenoles son otro grupo de moléculas producidas por las plantas con actividad antioxidante. La planta del té (Camellia sinensis) es una gran fuente de polifenoles, con actividad demostrada por vía oral y tópica. El galato de epigalocatequina (EGCG), su principal representante, presenta propiedades anti-inflamatorias y anti-carcinógenas. Se ha comprobado además que tendría un efecto positivo en la regulación de enzimas antioxidantes 28.
Su aplicación sobre la piel reduce la formación de tumores cutáneos, inducida por la radiación UV y evita la conversión de un tumor benigno en maligno. Regulan las señales de transducción de los procesos REDOX intracelulares y muestran actividad antiinflamatoria. De igual modo, protegen a la piel de quemaduras solares y eritema.
Otros polifenoles, como los conocidos taninos y el ácido elágico, tienen capacidad para neutralizar radicales libres e inhibir la expresión de metaloproteinasas. Ejercen además un efecto reparador de los surcos y arrugas marcados por el depósito irregular de fibras elásticas, ya que retrasarían la degradación de tropoelastina y elastina 29.
El gran reto que se presenta en la inclusión de este tipo de sustancias es conseguir su inclusión en formulaciones estables, por ejemplo a través de hidroxitolueno butilado (BHT), vitamina E o ácido lipoico, para que sean productos menos lábiles a los procesos oxidativos. Recientemente, se ha podido comprobar que el BHT y la vitamina E no garantizan la fotoestabilidad de la catequina, en contraposición al ácido lipoico que previene la degradación del EGCG 30. Los últimos estudios se centran en la síntesis de estilbenos más lipofílicos y con mejor capacidad de penetrar en la piel derivados de dihidroresveratrol. Dichos compuestos han demostrado tener efecto antioxidante y capacidad de neutralizar radicales libres de oxígeno, así como un potente efecto antimelanogénico confiriendo a la piel un amplio espectro de protección 31.
CONCLUSIONES
El envejecimiento de la piel cursa con un proceso oxidativo desencadenante de la aparición de arrugas, manchas, bolsas en los ojos y el resto de alteraciones cutáneas. El medio externo, principalmente la radiación UV solar agrava y acelera la senescencia celular, al reducir la capacidad del sistema redox de las células cutáneas.
La combinación de diversos activos con función antioxidante ha demostrado resultados eficaces en la prevención de los signos del envejecimiento cutáneo. Sustancias como el ácido ascórbico y la vitamina E, antioxidantes por excelencia, consiguen aumentar la fotoprotección y el carácter barrera de la propia piel, evitando incluso la aparición temprana de melanomas.
En contraposición a la eficacia de este variado grupo de activos antioxidantes, se presenta la dificultad de incluirlos en formulaciones que garanticen su estabilidad, sin disminución de su actividad en la prevención y tratamiento de los signos del envejecimiento cutáneo.
