Fundamentos y aplicaciones de la tecnología de impresión en 3D para la elaboración general de formas farmacéuticas

La tecnología de impresión en 3D para la formulación farmacéutica ofrece muchas ventajas con respecto a las manufacturas convencionales, ya que permite la personalización total del producto elaborado. Técnicamente, consiste en proceso aditivo en el que un material previamente elaborado que contiene el fármaco se deposita en capas secuenciales para dar lugar a una forma tridimensional diseñada por computadora. Gracias a ello, se pueden obtener diferentes perfiles de liberación al elaborar un producto con materiales de diferentes tamaños de poro o con capas de distinto grosor o solubilidad. Por ello, esta tecnología es ideal para obtener productos farmacéuticos especiales para poblaciones o personas específicas. La gran desventaja es que el proceso es lento, por lo que no es viable para llevarlo a cabo a gran escala. Además, la elaboración del material a imprimir es compleja y costosa, y requiere de personal altamente capacitado, por lo que no es una tecnología costo-efectiva para la industria farmacéutica¹⁵.

Existen diferentes técnicas para llevar a cabo el proceso de impresión en 3D. Una de las más importantes para la obtención de formas farmacéuticas es el método basado en extrusión, el cual se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o en caliente. Este método requiere de la elaboración previa de una pasta semisólida del fármaco y los excipientes para depositar capa por capa a temperatura ambiente¹⁶. La viscosidad adecuada de la pasta para una impresión óptima se obtiene empleando excipientes como microcelulosa (MC), hidroxipropilcelulosa (HPC) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), entre otros, con los cuales se generan estructuras porosas internas complejas que consiguen perfiles de liberación controlada¹⁷.

La impresión en 3D basada en extrusión permite la elaboración de tabletas flotantes gástricas de liberación inmediata o controlada. Estas tabletas, como el nombre lo indica, son capaces de mantenerse flotando en los fluidos del tracto gastrointestinal, reteniendo la tableta por más tiempo. Con ello, aumenta la biodisponibilidad de fármacos de baja solubilidad y, si son de liberación controlada, pueden mejorar la adherencia terapéutica del paciente, ya que requerirán de menos administraciones al día⁽¹⁷.

Además, la impresión en 3D basada en extrusión también permite la elaboración de otras formas farmacéuticas y productos medicinales tales como implantes, parches transdérmicos¹⁸ o incluso películas mucoadhesivas orales con excelentes características fisicoquímicas para la absorción local de fármacos¹⁹.

Asimismo, la impresión en 3D por extrusión también puede llevarse a cabo en caliente para obtener diferentes formas farmacéuticas o productos medicinales, lo cual presenta las ventajas de requerir menos pasos y no requiere de secado del producto fabricado, pero presenta la desventaja de que no es posible emplear este método con compuestos termolábiles²⁰. Uno de estos métodos es el modelado de deposición fundida (FDM), el cual es el método de impresión en 3D más empleado. Este método utiliza filamentos termoplásticos cargados de fármaco como material de partida, los cuales son extruidos por encima de su punto de fusión y son depositados secuencialmente en una placa, creando el objeto tridimensional como en cualquier método de impresión en 3D. Los filamentos empleados como material de partida en el FDM pueden elaborarse mediante un proceso conocido como extrusión de fusión en caliente (HME), el cual es un proceso continuo en el que se aplica calor y presión a un material o mezcla de materiales para fundirlos o ablandarlos, los cuales se extruyen a través de un orificio para producir nuevos productos de forma, contenido y densidad uniformes y homogéneas, como lo son los filamentos cargados de fármacos²¹. Cabe dejar en claro que a pesar de que la HME es útil para elaborar formas farmacéuticas²⁰, y que incluso ya se han obtenido formulaciones farmacéuticas de flavonoides con el objetivo de aumentar su biodisponibilidad^22,23, la HME por sí sola no es una técnica de impresión en 3D, sino un procedimiento diferente, pero que se ha empleado con frecuencia para la obtención del material de partida que se emplea en la impresión por FDM en 3D^20,24.

Tabletas flotantes gástricas de puerarin

Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de incapacitación y muerte alrededor del mundo. A pesar de que existe farmacoterapia efectiva para tratar estas enfermedades, aún existen lagunas importantes en estos tratamientos³⁰, por lo cual es necesario seguir buscando y desarrollando opciones farmacoterapéuticas.

El compuesto puerarin es un isoflavonoide C-glicosilado que se encuentra como componente principal de las raíces de Pueraria lobata; una planta medicinal muy utilizada en China para diferentes padecimientos, sus principales actividades terapéuticas están relacionadas a efectos a nivel cardiovascular³¹. Este flavonoide está presente en las tabletas de Yufeng Ningxin, que es un preparado herbolario patentado y utilizado en China para aliviar la presión arterial y mejorar el flujo sanguíneo³². Sin embargo, estos preparados presentan el inconveniente de tener baja biodisponibilidad¹⁶.

Como se mencionó anteriormente, las tabletas flotantes gástricas pueden mejorar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles. Sin embargo, estas formas farmacéuticas presentan algunos inconvenientes, incluyendo un retraso no intencional en la liberación del fármaco, altas proporciones de excipientes en la tableta, excipientes no biocompatibles y procedimientos complicados. La tecnología de impresión en 3D puede superar estos obstáculos¹³. Este enfoque ya se ha empleado para formular puerarin.

En un estudio, se empleó la impresión en 3D basada en extrusión para preparar tabletas flotantes gástricas de puerarin de liberación sostenida con patrón interno anular concéntrico. Para ello, se empleó una solución de etanol al 75 % como aglutinante para formar la pasta de puerarin al 24 %, HPC (11 %), celulosa microcristalina (16 %), HPMC (11 %) y lactosa como diluyente. Esta pasta se empleó para imprimir las tabletas. Las tabletas obtenidas presentaron buenas propiedades físicas in vitro, con una flotabilidad de 10-12 h y un buen perfil de disolución. Posteriormente, se seleccionaron dos voluntarios sanos de edad media de 24 años y se les administraron tabletas radiomarcadas con tecnecio para monitorear su flotabilidad in vivo. Las tabletas impresas en 3D se mantuvieron flotando en el estómago por 6 h mientras que tabletas de puerarin con los mismos excipientes, pero elaboradas con un método de tableteo por compresión convencional se mantuvieron en el estómago sólo por 2 h. Si bien no se evaluó la biodisponibilidad, se sabe que las tabletas flotantes prolongan la retención de la forma farmacéutica en el tracto gastrointestinal y mejoran este parámetro farmacocinético¹⁶.

Otra estrategia para aumentar la solubilidad de fármacos poco solubles formulados en tabletas es mediante el uso de vehículos, los cuales son compuestos solubles en agua que mejoran la solubilidad y difusión en el medio del fármaco. Para ello, el fármaco de interés se dispersa en el excipiente mediante diferentes métodos; uno de los más estudiados y efectivos consiste en fusionar el fármaco con polietilenglicol (PEG)^33,34.

Esta estrategia se puede llevar a cabo mediante impresión en 3D por HME y ya se ha empleado para formular tabletas de puerarin de liberación inmediata de puerarin utilizando polietilenglicol (PEG 4000) como único excipiente, el cual fungió como acarreador. Para elaborar la pasta, se mezclaron 50 mg de puerarin con una cantidad variable de PEG 4000, se mezcló manualmente con mortero y pistilo por 10 min y posteriormente se calentó a 70 ºC en una parrilla con agitación magnética hasta obtener una pasta semisólida homogénea, la cual se empleó para imprimir las tabletas. Las tabletas obtenidas tenían una estructura interna de anillo concéntrico y de resorte serpentino análogo. Apoyándose de calorimetría diferencial de barrido y test de disolución, se encontró que la puerarin se dispersó efectivamente en todo el PEG 4000 y que la proporción adecuada de puerarin : PEG 4000 fue de 1:5. Asimismo, se observó que las tasas de liberación del fármaco aumentaron conforme se aumentó el ancho de relleno y el ancho del contorno de la tableta, probablemente debido a que al aumentar el área superficial de la tableta aumenta también la permeación del medio, la disolución de la matriz y la difusión del fármaco, logrando una liberación total del fármaco de 7,5 min como mínimo. Este estudio demuestra que la impresión en 3D por HME empleando PEG 4000 como excipiente acarreador es un buen procedimiento para aumentar la solubilidad de peurarina. Sin embargo, en el estudio no se llevaron a cabo ensayos biológicos, por lo que aún hace falta más investigación al respecto²⁵.

Películas mucoadhesivas orales de catequina y apigenina

Como se mencionó anteriormente, la tecnología de impresión en 3D se puede emplear para elaborar películas mucoadhesivas orales para la absorción local de fármacos, lo cual da a lugar a un inicio terapéutico rápido a partir de dosis más pequeñas comparado con las formulaciones entéricas ya que evitan la degradación gástrica y el metabolismo del primer paso¹⁹. Este enfoque se ha aplicado para formular los flavonoides catequina y apigenina.

La catequina es un flavan-3-ol presente en hojas de té, vino tinto, habas, uvas negras, albaricoques, fresas y chocolate, entre otras fuentes. A este flavonoide se le han atribuido varias actividades biológicas, como antidiabética, antihiperlipidémica, antihipertensiva, anticoagulante y antiulcerosa, entre otras³⁵.

En un estudio, se realizaron formulaciones de hidrogel cargadas con catequina a base de HPMC para elaborar películas orales mucoadhesivas obtenidas con tecnología de impresión en 3D basada en extrusión. Para ello, 50 mg de catequina se disolvieron en 3 ml de una mezcla de etanol/agua (2/1 v/v), se calentó a 80 ºC y se adicionaron 0,04 ml de Tween 80 y glicerol y diferentes concentraciones de HPMC (100 - 500 mg). Las formulaciones con 100 mg de HPMC eran poco viscosas y se fugaron por la boquilla de la impresora, mientras que las de 500 mg eran tan viscosas que eran difíciles de extruir, por lo que sólo se estudiaron las preparaciones de HPMC de 200 - 400 mg. Posteriormente, se observó in vitro que a mayor concentración de HPMC (400 mg) se obtenía un mayor retraso en la disolución del fármaco, dando lugar a una cinética de liberación controlada. Asimismo, se evaluaron dos métodos de secado para elaborar las películas; secado con aire y liofilizado. Las películas preparadas por secado al aire no presentaron microestructuras porosas mientras que las liofilizadas sí; a mayor HPMC menor tamaño de poro y menor tiempo de disolución. Además, las películas elaboradas por liofilizado son más fáciles de manejar y presentan mejores características visuales, por lo cual son ventajosas. El objetivo de estas formulaciones de catequina era tratar úlceras orales, e incluso se lograron obtener películas de diferentes formas y tamaños y un gran potencial de personalización terapéutica. Sin embargo, sólo se evaluaron en estudios in vitro²⁶, por lo cual, aunque muy prometedoras, aún hace falta evaluar la funcionalidad de estas formulaciones en sistemas biológicos.

Por otro lado, la apigenina es una flavona muy abundante presente en plantas de las familias Asteraceae, Artemisia, Achillea, Matricaria y Tanacetum, entre otras. Este flavonoide tiene diferentes actividades terapéuticas, tales como antidiabética, antidepresiva antioxidante, antimicrobiana y anticancerígena. Además, se ha demostrado que tiene potencial quimiopreventivo en carcinogénesis bucal³⁶, la cual es una de sus propiedades terapéuticas de mayor interés actualmente³⁷.

En un estudio, se empleó la tecnología de impresión en 3D basada en extrusión para elaborar películas orales mucoadhesivas de apigenina con el objetivo de tratar leucoplasia y prevenir la carcinogénesis oral. Para ello, se elaboraron diferentes formulaciones, encontrando que la más adecuada contenía 2,5 mg de apigenina, 4,7 ml de etanol, 4,7 ml de agua 200 mg de carbopol, 200 mg de poloxamer y 200 mg de HPMC. Esta película se aplicó en lenguas de ratas que habían sido expuestas a 4-nitroquinolona 1-óxido para inducir carcinogénesis. La aplicación de la película se realizó dos veces a la semana durante 22 días. La tasa de supervivencia de los animales que recibieron este tratamiento fue del 100 %, mientras que la del grupo control fue de 83,3 %. Posteriormente, mediante una técnica inmunohistoquímica, se observó que los marcadores tumorales Ki-67(MIB-1) y 8-hidroxi-2-desoxiguanosina (8-OHdG) se redujeron significativamente comparados con los del grupo control, pero no los del marcador inflamatorio factor nuclear kappa B (NF-κB). Además, se determinó que hubo una reducción del 50 % en la incidencia de tumores en los ratones sometidos a este tratamiento comparado con un 100 % del grupo control. Los autores discuten que estos resultados, aunque prometedores, podrían mejorarse si la frecuencia de aplicación de la película se aumenta en futuras investigaciones²⁷.

Cápsulas de apigenina

Como se mencionó anteriormente, la apigenina es un flavonoide al cual se le atribuyen diversas actividades biológicas. En un estudio, se obtuvieron cápsulas mediante FDM con filamentos de alcohol polivinílico. Estas se rellenaron con dispersiones de apigenina en una matriz de quitosano, el cual le confirió propiedades mucoadhesivas y para lograr una liberación sostenida. La relación apigenina:quitosano 1:1.5 fue la de mayor rendimiento (94,2 %) y de mayor eficiencia de encapsulación (99,5 %), por lo que fue la que se estudió a profundidad. Este producto logró efectivamente una liberación sostenida (86,73 % en 24 h) y presentó mayor actividad antioxidante (92.32 %) comparado con apigenina sola (61,6%) en la prueba 2,2-difenil-1-picrilhidracilo (DPPH). También fue efectiva contra bacterias Grampositivas (Staphylococcus aureus, 19 mm de inhibición) y hongos (Candida albicans, 22 mm), aunque no tanto para Escherichia coli (13 mm). Finalmente, se demostró que el producto presenta actividad citotóxica contra la línea celular de cáncer pulmonar A549, presentando un IC₅₀ más bajo (3,77 µg/mL) en comparación con apigenina pura (5,39 µg/mL). Los autores discuten que el quitosano no sólo mejora la solubilidad y liberación del flavonoide, sino que también aporta a la actividad biológica, por ejemplo, alterando membranas celulares bacterianas, haciendo de este un producto prometedor para posteriores pruebas in vivo²⁸.

Parches dérmicos de quercetina

Mycobacterium tuberculosis es una bacteria patógena agente causal de la tuberculosis, la cual puede presentarse en diferentes variantes, incluyendo la tuberculosis pulmonar. A pesar de que existe tratamiento, algunos de los fármacos empelados están asociados a hepatotoxicidad³⁸ y existen muchos casos de resistencia bacteriana por lo que en muchas ocasiones, es necesario un procedimiento quirúrgico³⁹. Por esa razón, es necesario buscar nuevos fármacos antimicobacterianos. Además, muchos fármacos antimicobacterianos administrados por vía oral presentan problemas de biodisponibilidad, por lo que también es necesario buscar formas farmacéuticas alternativas como lo son las formulaciones de liberación transdérmica para absorción sistémica⁴⁰.

Por otro lado, la quercetina es uno de los flavonoides más estudiados. Se trata de un flavonol de baja solubilidad y biodisponibilidad que se encuentra ampliamente distribuido en vegetales comestibles comunes como cebollas, manzanas, cocoa, mora azul, mango, té, entre otros⁴¹. Este compuesto presenta varias actividades biológicas, incluyendo actividad antioxidante, anticancerígena, antiinflamatoria, antiviral, anticancerígena, entre otras⁴². Una de sus actividades biológicas más prometedoras es la antimicrobiana, específicamente contra diferentes cepas de M. tuberculosis^43,44, y ya incluso se ha observado que la quercetina formulada con polivinilpirrolidona (PVP) por vía intravenosa y combinada con quimioterapia puede reducir la tuberculosis pulmonar en pacientes reales⁴⁵.

El PVP es un polímero hidrofílico empleado como excipiente para preparar una matriz polimérica en la que el fármaco está disperso en un arreglo amorfo y estable. A estos preparados se les conoce como dispersiones sólidas amorfas y su objetivo es aumentar la solubilidad y biodisponibilidad de fármacos poco solubles. Además, los preparados con arreglos amorfos de los fármacos tienen mayor nivel de energía que los arreglos cristalinos, por lo cual son más solubles también⁴⁶. Otros polímeros importantes son los polimetacrilatos Eudragit®, que son determinantes para establecer el perfil de liberación del producto; para preparados de liberación sostenida obtenidos mediante HME suele emplearse el Eudragit® RS⁴⁷

Una de las técnicas más estudiadas con la que se pueden realizar dispersiones de fármaco en PVP y Eudragit® es mediante HME⁴⁸, la cual, como se mencionó anteriormente, puede acoplarse con FDM para obtener formas farmacéuticas^20,24.

Este enfoque ya se ha empleado para la formulación de parches de quercetina-PVP de liberación sostenida con el propósito de mitigar la tuberculosis pulmonar destructiva. Para ello, se realizaron diferentes formulaciones y se determinó que la óptima consistió en 1 % p/p de quercetina, 49 % p/p de PVP 40, 38 % p/p del polímero Eudragit® RS PO y 12 % p/p del plastificante trietil citrato (TEC). Esta mezcla se sometió a un proceso de HME (40 rpm y temperatura de 120ºC) para obtener filamentos, los cuales se emplearon para elaborar diferentes parches mediante el uso de la tecnología de impresión en 3D por FDM. Cada parche tardó 20 minutos en imprimirse. Estas formulaciones presentaron buenas características fisicoquímicas. Asimismo, mediante diferentes técnicas analíticas se confirmó la conversión de la quercetina cristalina a su forma amorfa, lo cual explica por qué los parches presentaron un buen perfil de disolución in vitro; el porcentaje de liberación de quercetina en estado estacionario (liberación sostenida) se mantuvo por más de 70 h a pH 7,4. Posteriormente, los productos se evaluaron in vivo. Para ello, se aplicó el parche a tres ratas Sprague Dawley adultos. Se aplicó el parche a cada rata una sola vez y se fueron tomando muestras sanguíneas a diferentes intervalos de tiempo. Como resultado, se encontró que el parche efectivamente logró sostener concentraciones plasmáticas de quercetina por hasta 18 días sin fluctuación alguna²⁹.

Perspectivas a futuro

En general, la tecnología de impresión en 3D es ampliamente estudiada para la elaboración de tabletas que mejoren la biodisponibilidad de fármacos poco solubles⁴⁹, como sería el caso de los flavonoides. A pesar de ello, sólo existen dos estudios con este enfoque, ambos enfocados en la puerarin^16,25. Sin embargo, aunque las formas farmacéuticas sólidas orales como las tabletas son los medicamentos más frecuentemente empleados, es importante reconocer que en la práctica, la tecnología de impresión en 3D para la elaboración de tabletas presenta una serie de desventajas, incluyendo dificultades en el escalado y, en muchas ocasiones, alto costo y tiempos muy largos de producción¹³ Por ello, también es importante reconocer el empleo de esta tecnología para la obtención de otras formas farmacéuticas que, por sus características, presentan menos limitaciones de biodisponibilidad, como lo son las películas mucoadhesivas orales⁵⁰ y los parches⁵¹.

A pesar de las dificultades de su escalado a nivel industrial, la impresión en 3D se puede emplear para elaborar productos farmacéuticos que tendrían mucho impacto a baja escala, como lo son los fármacos huérfanos, empelados para tratar enfermedades raras e infrecuentes⁵². Anteriormente, ya se han identificado flavonoides con potencial para tratar enfermedades raras^53,54 y se ha empleado la tecnología de impresión en 3D para mejorar los perfiles de disolución de fármacos huérfanos liposolubles⁵⁵. Además, en 2017, las compañías Aprecia Pharmaceuticals, la empresa que produce Spritam®, firmó un acuerdo de colaboración con Cycle Pharmaceuticals para desarrollar medicamentos huérfanos empleando la tecnología de impresión en 3D¹⁵, por lo que es probable que se adopte este enfoque en los próximos años para formular este tipo de fármacos.

Otro enfoque provechoso puede ser la medicina veterinaria debido a que los productos farmacéuticos disponibles para esta población son limitados, por lo que se suelen emplear medicamentos diseñados para humanos^56,57. Sin embargo, es evidente que las dosis y las características fisicoquímicas de esos medicamentos no son compatibles con esta población, por lo cual con la tecnología de impresión en 3D se pueden elaborar formas farmacéuticas adecuadas para animales como lo son tabletas masticables⁵⁶ o películas orodispensables con contenido de fármaco adecuado⁵⁷. Además, en ocasiones, el paciente veterinario no sólo requiere de ajuste de dosis y de forma farmacéutica, sino de un fármaco específico para uso veterinario⁵⁸. En ese sentido, ya se ha planteado el uso de flavonoides para tratar enfermedades que afectan a animales como cerdos y aves de corral⁵⁹, por lo que la complementariedad de estas disciplinas pueden ser explotadas con este enfoque en un futuro.

La población pediátrica también podría verse beneficiada por esta tecnología, ya que debido a las diferencias fisiológicas que tienen con el adulto, los fármacos no presentan las mismas características farmacocinéticas en ellos. Existen pocas formulaciones de uso pediátrico y en ocasiones, es necesario ajustar las dosis de los medicamentos diseñados para adultos cuando se aplican a esta población⁶⁰. Por ello, se ha planteado que con la tecnología de impresión en 3D se pueden obtener formas farmacéuticas con dosis y perfiles de liberación adecuados para la población pediátrica. Además, con esta tecnología es posible mejorar las características organolépticas de los medicamentos, por ejemplo, con diferentes texturas, o incluso colores y formas llamativas imposibles de obtener con técnicas convencionales, mejorando la aceptabilidad del medicamento⁶¹.

Por último, es necesario resaltar que a pesar de que la tecnología de impresión en 3D aplicada a la formulación farmacéutica de flavonoides es una línea de investigación prometedora, aún es incipiente y hace falta llevar a cabo más estudios con otros flavonoides y otras formas farmacéuticas que ya se han desarrollado con esta tecnología como lo son cápsulas⁶², supositorios⁶³, y gomas masticables⁶⁴, entre otras. Además, hacen falta más pruebas clínicas para demostrar la eficacia de las formas farmacéuticas elaboradas.