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Introducción
La apnea obstructiva del sueño (AOS) es un trastorno respiratorio del sueño caracterizado por episodios repetidos de obstrucción parcial o completa de la vía aérea superior (VAS) durante el sueño, lo que conlleva una interrupción transitoria del flujo aéreo, desaturaciones de oxígeno y fragmentación del sueño. El documento internacional de consenso de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) [1] establece como diagnóstico de AOS cuando existe un índice de apneas-hipopneas (IAH) ≥15 eventos por hora, predominantemente obstructivas; o un IAH ≥5 eventos por hora acompañado de síntomas diurnos significativos, como somnolencia excesiva, sueño no reparador, fatiga o deterioro de la calidad de vida relacionada con el sueño, no explicables por otras causas.
La AOS es consecuencia de un desequilibrio entre las fuerzas que mantienen abierta la VAS y aquellas que favorecen su colapso durante el sueño, y la inestabilidad en el control ventilatorio propio del sueño. En un esfuerzo por explicar la heterogeneidad clínica observada en los pacientes con AOS, Eckert et al. [2] propusieron un modelo basado en rasgos fisiopatológicos medibles (clasificación PALM) que contribuyen de manera variable a la aparición y persistencia de la AOS en cada individuo. Además de las estrategias dirigidas a rasgos funcionales, la actuación sobre el componente anatómico de la AOS puede lograrse mediante la pérdida de peso, al reducir el volumen de tejido adiposo alrededor de la VAS y al aumentar la capacidad residual funcional pulmonar afectada por la grasa visceral [1].
Se estima que entre el 60 % y el 90 % de los pacientes con AOS presentan algún grado de exceso ponderal, y que hasta el 70 % de los sujetos con obesidad mórbida cumplen criterios diagnósticos de AOS [1]. En el estudio longitudinal de Peppard et al. [3] se demostró que un aumento del 10 % en el peso corporal se asocia con un incremento del 32 % en el IAH, mientras que una pérdida de peso equivalente conlleva una reducción del IAH del 26 %. Así mismo, en el estudio prospectivo de Kline et al. [4], demostraron que la pérdida de peso ≥5 % se asocia con una reducción significativa del IAH.
La presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) es el tratamiento de primera línea de la AOS moderada y severa; no obstante, en pacientes con obesidad, diversos factores pueden modificar su efectividad clínica y la adherencia al tratamiento [1]. La cirugía de la VAS representa una alternativa terapéutica útil en pacientes con AOS que rechazan o no toleran la CPAP. Tradicionalmente, la obesidad ha sido considerada un factor negativo para el éxito quirúrgico, al reducir la efectividad de intervenciones centradas en tejidos blandos [5-8].
La cirugía bariátrica ha sido ampliamente estudiada como un tratamiento efectivo para la obesidad y la AOS [9-10]. Sin embargo, conlleva riesgos quirúrgicos, y requiere una adecuada valoración preoperatoria, lo que puede condicionar su accesibilidad o idoneidad en algunos pacientes.
En este contexto, los tratamientos farmacológicos para la obesidad, con o sin diabetes, han demostrado utilidad clínica (Tabla 1) para su aplicación al tratamiento de la AOS en pacientes obesos [11-19]. Es importante destacar que el tratamiento farmacológico no debe considerarse una alternativa excluyente a la CPAP, la cirugía o los dispositivos de avance mandibular (DAM), sino un complemento terapéutico dentro de una estrategia multidisciplinar. Si bien la CPAP continúa siendo el tratamiento de primera línea, su eficacia depende de la adherencia, que es subóptima en un número considerable de pacientes [1]. Al integrar estos fármacos, se puede facilitar la tolerancia y, en algunos casos, permitir su retirada.
Tabla 1. Fármacos aprobados para tratamiento de la obesidad por la Food & Drug Administration (FDA) y la agencia europea del medicamento (EMA)
|
Fármaco |
Nombre comercial |
Aprobación de la FDA |
Aprobación de la EMA |
Mecanismo principal |
|---|---|---|---|---|
|
Orlistat |
Xenical / Alli (OTC) |
|
|
Inhibidor de lipasa intestinal |
|
Liraglutida 3.0 mg |
Saxenda |
|
|
Agonista del receptor GLP-1 |
|
Naltrexona + Bupropión |
Contrave (EE.UU.) / Mysimba (UE) |
|
|
Inhibidor de recaptación de dopamina/noradrenalina + antagonista opioide |
|
Fentermina + Topiramato |
Qsymia |
|
Nunca aprobado por la EMA por razones de seguridad. |
Supresor del apetito (fentermina) + antiepiléptico (topiramato) |
|
Semaglutida 2.4 mg |
Wegovy (EEUU)/ Ozempic (UE) |
|
|
Agonista del receptor GLP-1 |
|
Tirzepatida |
Zepbound (EE.UU.) Monjuaro (UE) |
Aprobado en diciembre de 2024 para indicación de AOS. |
|
Agonista dual GIP/GLP-1 |
Esta revisión sistemática tiene como objetivo evaluar la evidencia actual en la influencia de los fármacos actualmente aprobados por la FDA y la EMA (orlistat, naltrexona-bupropion, fentermina-topiramato, liraglutida, semaglutida y tirzapatida) sobre el IAH u otras variables ventilatorias en pacientes con sobrepeso u obesidad que padezcan algún grado de AOS.
Material y Método
Esta revisión sistemática se elaboró conforme a las directrices PRISMA 2020 [20]. Los artículos potencialmente elegibles se identificaron en la base de datos electrónica MEDLINE (vía PubMed). Se diseñó una estrategia ad hoc que combinó, mediante operadores booleanos, dos bloques temáticos: el primero en relación con los fármacos de interés y el segundo en relación con la AOS (reflejados en Tabla 2), unidos por AND para recuperar estudios que abordasen simultáneamente el uso de estos fármacos y la AOS. El período de búsqueda abarcó desde el inicio de la base de datos hasta el 31 de mayo de 2025. La búsqueda no se limitó a ningún idioma ni país. El protocolo de esta revisión sistemática está registrado en PROSPERO (1074485).
Tabla 2. Estrategia de búsqueda para revisión sistemática sobre apnea obstructiva del sueño (AOS) y tratamiento de la obesidad
|
Bloque 1: AOS | |
|
N.º |
Estrategia de búsqueda |
|
#1 AOS |
(“Sleep Apnea, Obstructive”[Mesh] OR “Sleep Apnea Syndromes=[Mesh] OR obstructive sleep apnea[tiab] OR obstructive sleep apnoea[tiab] OR apnea obstructiva del sueño[tiab] OR síndrome de apnea obstructiva del sueño[tiab] OR SAOS[tiab] OR SAHOS[tiab] OR SAHS[tiab] OR OSA[tiab]) |
|
Bloque 2: Fármacos aprobados para la pérdida de peso | |
|
N.º |
Estrategia de búsqueda |
|
#2 Orlistat |
(“Orlistat”[Mesh] OR orlistat[tiab] OR tetrahydrolipstatin[tiab] OR “ácido litostático tetrahidrogenado”[tiab]) |
|
#3 Naltrexona + Bupropion |
((“Naltrexone”[Mesh] AND “Bupropion”[Mesh]) OR naltrexone-bupropion[tiab] OR bupropion-naltrexone[tiab] OR (naltrexone[tiab] AND bupropion[tiab]) OR naltrexona[tiab] OR bupropiona[tiab] OR contrave[tiab]) |
|
#4 Fentermina + Topiramato |
((“Phentermine”[Mesh] AND “Topiramate”[Mesh]) OR phentermine-topiramate[tiab] OR qsymia[tiab] OR (phentermine[tiab] AND topiramate[tiab]) OR fentermina[tiab] OR topiramato[tiab]) |
|
#5 Liraglutida |
(“Liraglutide”[Mesh] OR liraglutide[tiab] OR liraglutida[tiab] OR saxenda[tiab] OR victoza[tiab]) |
|
#6 Semaglutida |
(“Semaglutide”[Mesh] OR semaglutide[tiab] OR semaglutida[tiab] OR wegovy[tiab] OR ozempic[tiab]) |
|
#7 Tirzepatida |
(“Tirzepatide”[Mesh] OR tirzepatide[tiab] OR tirzepatida[tiab] OR mounjaro[tiab] OR LY3298176[tiab]) |
|
Combinación final |
#1 AND (#2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7) |
Criterios de inclusión y exclusión
Se incluyeron estudios con participantes adultos con sobrepeso u obesidad que también padeciesen AOS en cualquier grado. Solo se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales de cohortes o ampliaciones de estudios previos. La intervención fue con alguno de los fármacos de interés y el control con placebo, alguno de los otros fármacos de interés, CPAP u otras terapias para la AOS y/o la pérdida de peso. Se seleccionaron aquellos estudios que midiesen el IAH u otras variables ventilatorias relacionadas con la apnea del sueño. Se excluyeron de esta revisión los ensayos clínicos de fase I, los estudios observacionales retrospectivos y las revisiones.
Selección de estudios y extracción de datos
Tras la eliminación de duplicados de registros, se realizó un análisis inicial de los títulos y resúmenes, y los registros potencialmente elegibles se evaluaron a texto completo. Para los estudios que cumplieron con los criterios de inclusión, se extrajo la información relevante.
Resultados de la búsqueda
La búsqueda en la base de datos identificó 126 registros. Tras la eliminación de 37 duplicados, se examinaron 105 estudios en cuanto a título; tras eliminar los registros por título, se examinaron 23 registros en cuanto a resumen. Se evaluó el texto completo de los 7 estudios restantes.
Resultados
Se incluyeron 6 estudios en la presente revisión, siguiendo los criterios de inclusión mencionados. El proceso de selección de estudios se muestra en la Figura 1.
Las principales características de los estudios incluidos se resumen en la Tabla 3 (ver Anexo 1).
Discusión
Naltrexona-bupropión
La combinación de bupropión y naltrexona actúa sobre el sistema central de regulación del apetito, concretamente en las neuronas pro-opiomelanocortina (POMC) del núcleo arcuato del hipotálamo, que promueven la saciedad. No se han encontrado estudios que valoren este medicamento en variables relacionadas con la AOS.
Fentermina-Topiramato
La combinación de fentermina y topiramato de liberación prolongada está solo aprobada por la FDA para el tratamiento de la obesidad en adultos. Fentermina actúa sobre las neuronas POMC, promoviendo la saciedad y suprimiendo el apetito; mientras el topiramato potencia el efecto anorexígeno de la fentermina.
El estudio de Winslow et al. [21] evaluó específicamente el efecto de esta combinación farmacológica sobre la AOS en 45 adultos con obesidad y AOS moderada a severa que no utilizaban tratamiento con CPAP. Tras 28 semanas, el IAH disminuyó de 44 a 14 eventos/hora en el grupo tratado, mientras que en el grupo placebo se redujo de 45 a 27 eventos/hora. La saturación media de oxígeno nocturno aumentó en +2,1 % en el grupo tratado frente a +0,7 % con placebo. El tratamiento también mostró beneficios significativos en diversos parámetros polisomnográficos, como el índice de perturbación respiratoria, índice de hipopneas; mientras que el índice de desaturación, la saturación mínima y el índice de arousals no mostraron diferencias significativas. En cuanto a la calidad del sueño, se observó una mejora significativa en la puntuación del Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) frente a placebo. No se encontraron diferencias significativas en la Epworth Sleepiness Scale (ESS) ni en la mayoría de los dominios del cuestionario SF-36.
En conjunto, la combinación de fentermina y topiramato ha demostrado eficacia no solo en la reducción de peso, sino también en la mejoría objetiva y subjetiva de la AOS en adultos con obesidad. No obstante, estos resultados provienen de estudios con una muestra limitada y una duración relativamente corta, lo que condiciona la solidez de la evidencia.
Análogos del receptor GLP-1 (liraglutida y semaglutida)
Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), inicialmente desarrollados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, han demostrado una eficacia significativa en la reducción ponderal, a través de mecanismos que incluyen la estimulación de la saciedad y la disminución de la ingesta calórica, entre otros. Su acción se basa en la mimetización del GLP-1 endógeno, una incretina que actúa sobre receptores específicos en el sistema nervioso central.
La eficacia específica de liraglutida en pacientes con AOS se evaluó en el ensayo SCALE Sleep Apnea [22]. En este ensayo de 32 semanas, que incluyó a 359 adultos con obesidad y AOS moderada o grave que no usaban tratamiento con CPAP, liraglutida produjo una reducción significativa del IAH en comparación con placebo (12,2 vs. 6,1 eventos/hora). Un 5,4 % de los tratados con liraglutida dejó de cumplir criterios diagnósticos de AOS, frente al 1,2 % en el grupo placebo. Además, el 31,5 % de los tratados alcanzó una reducción ≥50 % del IAH frente al 21,7 % con placebo. En los parámetros relativos a la arquitectura del sueño y la saturación nocturna de oxígeno, no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas respecto a placebo. Aunque no se observaron diferencias estadísticamente significativas en ESS ni en la mayoría de los dominios del cuestionario SF-36, se detectaron mejoras significativas a favor de liraglutida en el dominio de “salud general” del SF-36 y en el dominio de “nivel de actividad” del Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ).
Jiang et al. [23] evaluaron la eficacia de liraglutida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y AOS severa en tratamiento con CPAP. En este ensayo de 3 meses de duración. La administración de liraglutida resultó en una reducción significativa del IAH, que pasó de 31,0 ± 7,3 a 26,1 ± 7,1 eventos/hora (p < 0,001), mientras que el grupo control no mostró cambios significativos (30,1 a 31,6). Asimismo, la saturación mínima de oxígeno nocturna mejoró significativamente en el grupo liraglutida (de 80,3 % a 83,4 %).
En el ensayo de O’Donnell et al. [24], aparte de medir variables relativas a la ateroesclerosis, compararon liraglutide (1,8 mg/día), CPAP y su combinación sobre variables polisomnográficas. El IAH disminuyó significativamente en todos los grupos, con reducciones de 12 eventos/hora en cada uno de los grupos. Los parámetros relativos a la saturación nocturna de oxígeno mejoraron significativamente solo en los grupos que incluían CPAP. No hubo diferencias significativas en el tiempo total de sueño (TST).
En cuanto a semaglutida, este análogo de GLP-1 ha demostrado una eficacia notable en la reducción ponderal [25]; no obstante, ninguno de los ensayos de la serie STEP ha evaluado específicamente los efectos de semaglutida en pacientes con AOS, y no hay estudios publicados que investiguen de forma directa la eficacia de semaglutida sobre el IAH u otras variables relacionadas con la AOS.
Estas observaciones refuerzan el potencial de esta clase farmacológica como herramienta terapéutica integral en pacientes con obesidad y trastornos respiratorios del sueño, si bien se requiere mayor evidencia para establecer su eficacia directa en el tratamiento de la AOS.
Tirzepatida
La tirzepatida es un agonista dual de los receptores del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del GLP-1, clasificada como twincretina. Esta combinación permite una acción sinérgica sobre el control del apetito, la homeostasis glucémica y el vaciamiento gástrico, entre otros.
El programa SURMOUNT-OSA [26] ha evaluado el uso de tirzepatida en el tratamiento de la AOS asociada a obesidad. Este programa incluye dos ensayos clínicos, el primero con pacientes con AOS sin tratamiento con CPAP y, el segundo, tratados con CPAP, con una duración de 52 semanas. El desenlace primario en ambos estudios fue la reducción del IAH en 25,3 y 29,3 eventos/h frente a 5,3 y 5,5 eventos/h con placebo en el ensayo 1 y 2, respectivamente. Las reducciones relativas del IAH fueron del 50,7 % y 58,7 %, respectivamente. Entre los resultados secundarios preespecificados, se observaron mejoras en la proporción de pacientes con una reducción del IAH ≥50 % (61,2 % sin CPAP y 72,4 % con CPAP), así como aquellos que alcanzaron un IAH <5 o entre 5–14 eventos/hora con una puntuación en la escala de somnolencia de Epworth ≤10 (42,2 % y 50,2 %, respectivamente), frente a proporciones considerablemente menores en los grupos placebo. En ambos ensayos, se observaron también mejoras clínicamente significativas en desenlaces autorreportados relacionados con el sueño, evaluados mediante los cuestionarios PROMIS-SD y PROMIS-SRI.
Recientemente, Beccuti et al. [27] propusieron una interpretación fisiopatológica y pronóstica alternativa de los resultados del programa SURMOUNT-OSA, centrada en el impacto de tirzepatida sobre la carga hipóxica del sueño (hypoxic burden, HB) y su relación con el riesgo cardiovascular. A diferencia del IAH, la HB cuantifica de manera integrada la frecuencia, duración e intensidad de las desaturaciones asociadas a eventos respiratorios, y se expresa como área bajo la curva de desaturación en %·min/h. Su cálculo, basado únicamente en registros de oximetría y eventos respiratorios, también facilita su aplicación en estudios de sueño domiciliarios tipo III, ampliando su utilidad clínica [28]. En los ensayos SURMOUNT-OSA, la tirzepatida logró reducciones medias de HB de 95,2 %·min/h (ensayo 1, sin CPAP) y 100,3 %·min/h (ensayo 2, con CPAP), en comparación con reducciones mucho menores en los grupos placebo. Estas reducciones trasladaron a los participantes desde el quintil más alto de riesgo cardiovascular (Q5) hacia quintiles intermedios (Q3–Q4). Basándose en modelos de regresión multivariable previamente validados, los autores estimaron que esta reducción de HB podría traducirse en una disminución relativa del riesgo cardiovascular de entre un 30 % y un 35 %.
Por tanto, tirzepatida representa una opción terapéutica de elevada eficacia en el abordaje de la AOS asociada a obesidad. En conjunto, estos hallazgos respaldan el papel potencial de la tirzepatida como intervención multifuncional en pacientes con AOS y obesidad. Aun así, se requiere investigación adicional a largo plazo que evalúe su impacto sobre desenlaces cardiovasculares duros y mortalidad para definir con precisión su rol en la práctica clínica.
Discusión sobre la evidencia
La evidencia actual respalda que la pérdida de peso inducida mediante tratamiento farmacológico se asocia de forma consistente con una reducción significativa del IAH en pacientes con AOS y obesidad, como se puede observar en Figura 2.
En los ensayos SCALE Sleep Apnea (liraglutida) [22] y SURMOUNT-OSA (tirzepatida) [26, 29], se lograron reducciones medias del IAH de 12.2 eventos por hora y más de 20 eventos por hora, respectivamente. Cabe destacar que en el estudio SURMOUNT-OSA, un 43 % de los pacientes alcanzó un IAH <15, umbral considerado compatible con AOS leve. En cuanto a semaglutida, aunque no existen ensayos específicos en pacientes con AOS, su efecto sustancial sobre la pérdida de peso sugiere un posible beneficio indirecto sobre la AOS. Aunque estos fármacos presentan efectos adversos gastrointestinales leves a moderados, generalmente son bien tolerados [30, 31].
La combinación de fentermina/topiramato ha sido el único tratamiento que ha contado con un ensayo clínico diseñado para evaluar específicamente el impacto en el IAH y otras variables relacionadas con la AOS, obteniendo una reducción media de 17 eventos por hora [21]. No obstante, su perfil de seguridad plantea preocupaciones relevantes dado el riesgo de efectos adversos cardiovasculares, neurológicos y psiquiátricos, como insomnio, alteraciones del estado de ánimo y deterioro cognitivo [32].
Por otro lado, aunque orlistat y la combinación naltrexona-bupropion han demostrado eficacia en la pérdida de peso, no se ha evaluado su impacto directo sobre variables respiratorias relacionadas con la AOS, como el IAH. Por tanto, en caso de considerar la utilización de farmacoterapia para la pérdida de peso en pacientes con AOS, estos agentes deberían reservarse como opciones de segunda línea [33] (ver Tabla 4).
Tabla 4. Farmacoterapia aprobada para el tratamiento de la obesidad en el contexto de España. Guía Española GIRO 2024 [33]
|
Fármaco |
Diferencia vs placebo (%) |
% pacientes con ≥10 % pérdida de peso al año |
Efectos secundarios frecuentes |
Contraindicaciones principales |
|---|---|---|---|---|
|
Orlistat (3×120 mg/día, oral) |
2,9 % |
26 % (vs. 14 % con placebo) |
Heces blandas y aceitosas, aumento de deposiciones, flatulencias. |
Colestasis, síndromes de malabsorción, embarazo, intento de concepción, lactancia. |
|
Liraglutida (3,0 mg/día, sc) |
-5,7 % (IC 95%: -6,3; -5,1) |
33,1 % (vs. 10,6 % con placebo) |
Náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea (inicio del tratamiento). |
Cáncer medular de tiroides, síndrome MEN2, embarazo, intento de concepción, lactancia. |
|
Semaglutida (2,4 mg/semana, sc) |
-14,4 % (IC 95%: -15,3; -13,6) |
74,8 % (vs. 11,8 % con placebo) |
Náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea (inicio del tratamiento). |
Iguales a liraglutida |
|
Tirzepatida (5–10 mg/semana, sc) |
-13,5 % a -18,9 % (según dosis) |
90,1 % (vs. 13,5 % con placebo) |
Náuseas, diarrea, posible hipoglucemia si uso conjunto con sulfonilureas o insulina. |
Embarazo, mujeres fértiles sin anticoncepción, hipersensibilidad, lactancia. |
Diferentes recientes metaanálisis han analizado estos resultados, especialmente sobre los análogos del receptor GLP-1, tanto en pacientes con AOS como sin ella [34-40]. Pese a la gran ayuda que aportan estos fármacos, se ha señalado que parte del peso perdido con estos fármacos corresponde a masa magra, lo que ha generado preocupación sobre sus efectos en la composición corporal [41, 42]. Es por ello que no debe olvidarse que la base del tratamiento de la obesidad sigue siendo la modificación de los hábitos de vida, en particular una dieta equilibrada y ejercicio físico regular [1, 43, 44]. Además, se ha observado que la interrupción del tratamiento farmacológico conlleva una recuperación sustancial del peso corporal [25, 29], lo que enfatiza la importancia de las intervenciones sobre el estilo de vida. En comparación con otras alternativas terapéuticas, como la cirugía bariátrica, que consiguen mayores reducciones del IAH y pérdidas de peso más duraderas, la farmacoterapia ofrece una alternativa menos invasiva y más accesible [45]. También estos fármacos podrían mejorar la selección de candidatos y los resultados posquirúrgicos en pacientes con AOS candidatos a cirugía [46].
Por otra parte, existe controversia acerca de sus potenciales efectos secundarios [40, 47-52], especialmente sobre la eventual, aunque rara, pérdida de visión, asociada a algunos de estos fármacos [53-56].
Además, en los últimos años se están desarrollando nuevos agentes con mecanismos de acción hormonales más potentes y sinérgicos. Muchos de estos compuestos han demostrado pérdidas de peso superiores al 15–20 % del peso corporal en ensayos clínicos en población obesa [57, 58], niveles que en estudios previos se han correlacionado con mejoras clínicamente significativas en el IAH [22]. No obstante, solo dos de estos fármacos cuentan actualmente con ensayos en marcha que incluyen esta población: Retatrutida (un agonista triple GIP/GLP-1/glucagón) [59] y Orforglipron (agonista oral del receptor GLP-1) [60].
Conclusiones
En conclusión, los fármacos para la pérdida de peso, especialmente liraglutida y tirzepatida, representan una herramienta eficaz y complementaria en el tratamiento de la AOS asociada a la obesidad. Su impacto va más allá del descenso ponderal, logrando mejoras respiratorias, metabólicas y cardiovasculares. En este nuevo paradigma terapéutico, los fármacos para la pérdida de peso no son el destino final, sino una poderosa vía hacia una respiración más estable, un metabolismo más sano y una mejor calidad de vida de los pacientes.
