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Introducción
El cáncer de recto es el tumor más frecuente diagnosticado en España(1). Por lo tanto centro de numerosos análisis para mejorar su tratamiento.
El tratamiento de elección establecido para el cáncer de recto localmente avanzado (CRLA), es la quimioradioterapia seguida de cirugía(2). Siendo el único que ha demostrado disminuir el estadio tumoral, incluso ausencia de tumor clínicamente (RCC)(3), valorado por RM y en la pieza anatomopatológica, denominado respuesta patológica completa (RPC)(4).
La RPC varía entre el 10 y 30% al momento del análisis de la pieza quirúrgica. Su implicación se relaciona principalmente como un factor de buen pronostico(4).
El objetivo del presente trabajo es conocer la incidencia de RPC en nuestro centro.
Material y Método
Diseño y criterios de inclusión: descriptivo, retrospectivo. Se incluyeron pacientes con diagnóstico anatomopatológico de adenocarcinoma de recto localmente avanzado remitidos a nuestro servicio para valoración tratamiento neoadyuvante en el periodo comprendido desde el 1 enero de 2016 al 31 diciembre del 2018 en el Servicio de Oncología Radioterápica del Hospital Universitario La Paz
Se recogieron datos demográficos, la estadificación preoperatoria incluyó: historia clínica, examen físico, colonoscopia, biopsia, RM pélvica, marcadores tumorales (CEA y Ca 19.9), Tomografía computada tóraco-abdomino-pélvica. Se describe el tipo de cirugía realizada y el tiempo transcurrido a la cirugía, así como la clasificación clínica y por RM (cTNM) y patológica (pTNM) ambas de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7ma y 8va edición y el grado toxicidad durante tratamiento neoadyuvante según escala Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v.4.0), (ver tabla 1). Se excluyeron los pacientes sometidos a cirugía urgente y cirugía no curativa (resecciones R1 y R2).
Tabla 1. Características de los pacientes
| Característica | n = 140 |
|---|---|
| Edad | |
| Media | 68,2 (+/- 11,08) |
| Sexo | |
| Masculino | 73 (52,1%) |
| Femenino | 67 (47,9%) |
| cTNM | |
| T2 | 15 (10,7%) |
| T3 | 105 (75%) |
| T4 | 20 (14,3%) |
| N positivo | 131 (93,6%) |
| N negativo | 9 (6,4%) |
| Estadio tumoral | |
| IIA | 6 (4,3%) |
| IIB | 2 (1,4%) |
| IIIA | 10 (7,1%) |
| IIIB | 107 (76,4%) |
| IIIC | 4 (2,9%) |
| IVA | 11 (7,9%) |
| Grado de diferenciación | |
| G1 | 22 (15,8%) |
| G2 | 80 (57,1%) |
| G3 | 10 (7,1%) |
| Desconocido | 28 (20%) |
| Localización | |
| ≤5 cm | 47 (33,6%) |
| 5-10 cm | 81 (57,8%) |
| ≥10 cm | 12 (8,6%) |
| CEA (ng/ml) | |
| Media | 5,6 |
| Rango | 0-94 |
| Desconocido | 27 |
| Ca 19.9 (UI/ml) | |
| Media | 28,5 |
| Rango | 0-1158 |
| Desconocido | 45 |
| Tratamiento radioterápico | |
| RT estándar + QT | 130 (92,9%) |
| RT IMRT + QT | 14 (7,1%) |
Descripción de la muestra: Se incluyeron 140 pacientes: H 73 (52,1%) y M 67 (47,9%), con una edad media de 68,2 años (+/- 11,08), diagnosticados de adenocarcinoma de recto: cT2: 15 (10,7%); cT3: 105 (75%); cT4: 20 (14,3%) y cN0: 9 (6,4%); cN1: 64 (45,7%) y cN2: 67 (47,9%) ver tabla 1, con indicación de neoadyuvancia. 11 (7,8%) de ellos presentaban enfermedad a distancia al diagnóstico (metástasis hepáticas que fueron resecadas quirúrgicamente sin complicaciones). En cuanto a la localización anatómica 47 (33,6%) pacientes presentaron tumores de recto inferior, 81 (57,8%) recto medio y 12 (8,6%) recto superior.
Tratamiento radioterápico: A toda la muestra se le realizó TC de simulación con sistema de inmovilización adecuada (belly-board). Contorneo de volúmenes de tratamiento y órganos de riesgo según guías de la RTOG. Se planificó el tratamiento radioterápico mediante el planificador Mónaco de Elekta (v. 5.00.00). El tratamiento se hizo con técnica 3D conformada, con una dosis de 45Gy incluyendo enfermedad ganglionar subclínica y tumoral seguida de una sobreimpresión de 5,4Gy a nivel del tumor con un fraccionamiento de 1,8Gy/fracción. Un subgrupo de pacientes: 14 (10%) tratados con técnica de intensidad modulada VMAT con IGRT (cone beam) con una dosis de 45 Gy a nivel de enfermedad subclínica y de forma concurrente una sobreimpresión con escalada de dosis hasta 53,7Gy a nivel del tumor. Se realizaron verificaciones semanales del tratamiento mediante imagen portal. La dosis de capecitabina fue de 850mg/m2, dos veces al día durante los días en que se administraba la radioterapia. Se realizaron controles hematológicos pre y post tratamiento quimioradioterápico, valoración clínica semanal que incluyó valoración de la toxicidad aguda gastrointestinal, urinaria y dérmica según la clasificación de CTCAE v4.0.
RM: Se solicitó RM previo al tratamiento neoadyuvante de quimioradioterapia y al finalizar el mismo en toda la muestra. Se determinaron en ambas pruebas de imagen: tamaño de la lesión, invasión vascular extramural (IVE), depósitos tumorales satélites (DTS), margen de resección circunferencial (MRC) e infiltración del esfínter anal (IEA). Los mismos parámetros fueron analizados en RM post-neoadyuvancia realizada 4 semanas tras finalizado el tratamiento. Tratamiento quirúrgico: Toda la muestra fue sometida a intervención quirúrgica: amputación abdomino-perineal (AAP), resección anterior ultrabaja (RAUB) o resección anterior baja (RAB). Fueron intervenidos entre la 6ta a 8va semana post tratamiento neoadyuvante.
Estudio anatomopatológico: La ausencia de células de adenocarcinoma tanto en la pared rectal como en los ganglios linfáticos mesentéricos se determinó en todos los pacientes a través de la pieza quirúrgica y se clasificaron de acuerdo al grado de regresión de Dworak.
Marcadores tumorales: el antígeno carcinoembrionario (CEA) fue determinado en 113 pacientes (73,8%) al diagnóstico y en 121 pacientes (79%) tras la cirugía. El Ca 19.9 se recogió en 95 (62%) pacientes previo a la neoadyuvancia y en 85 (55,5%) pacientes tras el tratamiento quirúrgico.
Toxicidad aguda: La toxicidad aguda registrada durante el tratamiento radioterápico, fue documentada en grados de severidad, de acuerdo con la escala CTACE v4.0.
Análisis estadístico: La descripción de los datos cualitativos se realizará en forma de frecuencias absolutas y porcentajes y los datos cuantitativos mediante media ± desviación típica, máximo y mínimo. Las asociaciones entre los diferentes tiempos se analizarán mediante el test de la chi-cuadrado o el test exacto de Fisher para las variables categóricas y el test de la t-Student como prueba paramétrica y el de Mann-Whitney como prueba no paramétrica, para muestras relacionadas, para las variables continuas. Todas las pruebas estadísticas se considerarán bilaterales y como valores significativos, aquellos p inferiores 0.05. Los datos se han analizado con el programa estadístico SAS 9.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA).
Resultados
La cohorte de estudio formada por 140 pacientes, fueron tratados con intención neoadyuvante con quimioradioteraia con una media de 42 días (36-58) de tratamiento, sin interrupciones.
Tipo y tiempo a la cirugía: todos los pacientes fueron intervenidos tras completar tratamiento neoadyuvante. RAUB fue realizada en 43 pacientes (30,8%), RAB en 49 pacientes (35%) y AAP en 48 pacientes (34,2%).
La cirugía se realizó a los 65,4 días (+/- 31,45). En un paciente se demoró el tiempo de cirugía hasta 15 semanas por neutropenia febril que requirió ingreso médico y otro paciente se demoró hasta 19 de semanas por realizar punción de nódulo pulmonar conocido al diagnóstico, con resultado negativo para malignidad.
Respuesta por RM: el tamaño tumoral pre-tratamiento fue de 5,24cm (+/- 2,1) de longitud y post-tratamiento neoadyuvante de 3,57cm (+/- 2,41), lo que determina una reducción del 31,8%. Tras un análisis de correlación se determinó reducción estadísticamente significativa (p<0,001). El resto de parámetros evaluados en la RM (IVE, DTS, MRC e IEA) no mostraron diferencias estadísticamente significativas tras ser comparadas pre y post tratamiento neoadyuvante.
Respuesta patológica: se analizó la respuesta patológica del tumor en la pieza quirúrgica mediante el grado de regresión de Dworak (ver tabla 2) donde se objetivó ausencia de respuesta (grado 0) en 4 casos (2,8%), fibrosis (grado 1) en 26 pacientes (18,6%), fibrosis (grado 2) en 61 casos (43,6%), pocas células tumorales (grado 3) en 25 pacientes (17,9%) y respuesta patológica completa (grado 4) en 24 pacientes (17,1%). Por tanto la RPC fue de 17,1% y la RPP de 80,1%.
Tabla 2. Grado de regresión de Dworak
| Grado de regresión tumoral | |
|---|---|
| Grado 0 | 4 (2,8%) |
| Grado 1 | 26 (18,6%) |
| Grado 2 | 61 (43,6%) |
| Grado 3 | 25 (17,9%) |
| Grado 4 | 24 (17,1%) |
Marcadores tumorales: La media de CEA al diagnóstico fue de 5,6 ng/mL y tras la cirugía disminuyó hasta 4,8 ng/mL.
El Ca 19.9 de media al diagnóstico fue de 28,5 UI/mL y tras la cirugía disminuyó hasta 14,46 UI/mL.
Toxicidad aguda: Se documentó toxicidad dérmica grado 0 en 49 pacientes (35%), grado 1 en 71 pacientes (50,7%), grado 2 en 18 pacientes (12,9%), grado 3 en 2 pacientes (1,4%).
En cuanto a la toxicidad intestinal grado 0 se observó en 51 pacientes (36,4%), grado 1 en 49 pacientes (35%), grado 2 en 39 pacientes (27,9%) y grado 3 en 1 pacientes (0,7%).
La toxicidad urinaria grado 0 se reportó en 88 pacientes (62,8%), grado 1 en 44 pacientes (31,4%) y grado 2 en 8 pacientes (5,8%), (ver tabla 3).
Discusion
Es de gran valor poder identificar a los pacientes que presentan evidencia clínicaradiológica de respuesta clínica completa (RCC) tras quimioradioterapia preoperatoria, debido a que la regresión tumoral se considera un factor de buen pronostico(5). Esto ha dado a relucir nuevas estrategias terapéuticas como mantener una conducta expectante con seguimiento intensivo para evitar una intervención qururgica(6,7,8,9), a pesar de las controversias que conlleva en la supervivencia aquellos pacientes que recaen localmente, debido a la alta tasa de afectación a distancia(10).
De acuerdo a la literatura existe una disminución del tamaño tumoral en un tercio de los casos(11), como lo reflejado en nuestra muestra.
Otros estudios reflejan que la RCC no siempre se correlaciona con la RPC, debido a solo en un 25-50% de los pacientes se confirma la RPC tras la cirugía radical(11).
La RM es una prueba diagnóstica necesaria para el estadiaje y selección del tratamiento más indicado en los pacientes con cáncer de recto(12,13,14). Sin embargo tampoco predice de buena manera la respuesta ganglionar, encontrándose afectación ganglionar hasta en 25% de los pacientes T0(15).
Las variables demográficas de nuestra cohorte son similares en las descritas en la literatura(16), la edad media sobre los 60 años, con predominio del sexo masculino.
En cuanto al estadio tumoral, nuestra incidencia de estadio II es muy inferior a lo reflejado en otras publicaciones (5,9 vs 34%), y el estadio III es muy superior (88,2 vs 64%)(16).
La RPC fue del 15,57%, encontrándose dentro de lo descrito (10-30%)(6,7). Por lo tanto se han obtenido resultados similares a otras referencias bibliográficas, sin existir diferencias significativas.
Se han descrito numerosos factores que influyen en la obtención de la RPC, donde destaca el estadio tumoral, debido a que cuanta menor invasión de la pared, mayor respuesta a los distintos esquemas de tratamiento neoadyuvante(17). Otro factor importante el intervalo de tiempo entre la quimioradioterapia y la cirugia(18).
Numerosos metaanálisis han comparado los dos esquemas de tratamiento neoadyuvante sin encontrar diferencias significativas(19,20,21,22,23).
Después de los resultados obtenidos en el ensayo Lyon se considero tratamiento estándar la cirugía a las 6 semanas con tasas de RPC del 26%(24). Sin embargo la evidencia sugiere que existen tumores con tasas de RPC después de las 8 semanas de tratamiento neoadyuvante de hasta el 31%(25). Se plantea que el efecto radiosensibilizador puede durar hasta 12 semanas(26).
En nuestra cohorte la cirugía se realizó a las 9 semanas de media tras finalizar el tratamiento quimioradioterápico.
Siguiendo la premisa del efecto radiosensibilizador de la quimioradioterapia el estudio Estocolmo III, comparó ambos esquemas de radioterapia y además incluyó un tercer brazo donde los pacientes tratados con esquema corto fueron operados entre 4-8 semanas tras finalizar el tratamiento, obteniendo mayores tasas de downstaging (11,8%) comparado con cirugía inmediata (1,7%)(27), lo que abre una nueva opción en el tratamiento de estos pacientes, equiparando el control local al obtenido con quimioradioterapia.
La escisión total del mesorrecto ha disminuido la tasa de recidiva local pasando de un 30-40% a un 4%. De la misma manera la obtención de RPC disminuye la recidiva local con tasas medias del 0,7% y una supervivencia global superior al 90% y supervivencia libre de enfermedad del 87%(16).
De acuerdo con series similares publicadas se objetiva que la recidiva local en paciente con RPC es muy baja, aunque la tasa de metástasis a distancia no ha descendido, lo que indica la necesidad de quimioterapia adyuvante(28). Por tanto los nuevos estudios deben ir dirigidos a esos pacientes que se benefician de tratamiento quimioterápico.
Para concluir el tratamiento neoadyuvante con quimioradioterapia genera tasas de RPC que disminuyen notablemente la recidiva local, siendo por tanto un factor pronóstico de supervivencia.
La quimioradioterapia es un esquema de tratamiento que ha demostrado ser seguro, con mínima toxicidad y en nuestra experiencia con tasas de RPC similares a lo descrito en la literatura.
