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Abreviaturas
EA: |
estenosis aórtica. |
FEVI: |
fracción de eyección del ventrículo izquierdo. |
GPR: |
grosor parietal relativo. |
ITV: |
integral tiempo-velocidad. |
TAVI: |
implante percutáneo de válvula aórtica. |
TSVI: |
tracto de salida del ventrículo izquierdo. |
INTRODUCCIÓN
La estenosis aórtica (EA) es la segunda valvulopatía más frecuente; se encuentra en el 12% de la población mayor de 75 años1,2. La EA grave sintomática presenta una supervivencia inferior a 3 años si no es intervenida3. El implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI) está indicado en pacientes sintomáticos y en asintomáticos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida (< 50%)4.
La FEVI reducida se reconoce como un factor de riesgo independiente de eventos y mortalidad en los pacientes con EA grave5. Sin embargo, existen muchos interrogantes sobre el pronóstico de la EA grave en los pacientes con FEVI conservada (> 50%), ya que se ha demostrado la presencia de marcadores de daño miocárdico subclínico, como hipertrofia y fibrosis6. Dentro de ellos, el subgrupo de los pacientes con FEVI supranormal (≥ 70%) puede tener peor pronóstico después del TAVI, debido a sus características particulares de geometría y funcionalidad ventricular7.
El objetivo de este estudio fue evaluar el pronóstico de los pacientes con FEVI supranormal (≥ 70%) tratados con TAVI, así como estudiar sus características ecocardiográficas y clínicas.
MÉTODOS
Estudio de cohorte retrospectivo que incluyó pacientes con EA grave tratados con TAVI en el Hospital Clínico San Carlos (Madrid, España) entre junio de 2007 y diciembre de 2021. La EA grave se definió según los criterios de las guías vigentes (gradiente medio > 40 mmHg, velocidad pico > 4 m/s, área valvular aórtica < 1 cm2 o área valvular aórtica indexada < 0,6 cm2/m2). La decisión de intervención fue consensuada y definida por el equipo médico-quirúrgico. Los pacientes se clasificaron en 3 grupos según la FEVI preprocedimiento evaluada por ecocardiograma: reducida (< 50%), normal (50-69%) y supranormal (≥ 70%). Los datos clínicos se recogieron de la historia clínica de los pacientes. Se excluyeron los que fallecieron durante procedimiento y aquellos con cirugías cardiacas valvulares previas, con presencia de miocardiopatía no relacionada con la enfermedad valvular, con expectativa de vida menor de 1 año o con falta de datos en el estudio ecocardiográfico preprocedimiento o en el seguimiento clínico.
El objetivo del estudio fue determinar la mortalidad por cualquier causa a los 30 días y al año, la mortalidad por causa cardiovascular al año y la rehospitalización por causa cardiovascular al año, así como su correlación con las características ecocardiográficas y clínicas.
El estudio cumplió la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial y contó con la aprobación del comité de ética del Hospital Clínico San Carlos (Madrid, España). El estudio no supuso ningún tipo de riesgo para los pacientes. No se requirió consentimiento informado por tratarse de datos retrospectivos y toda la información obtenida se manejó con la más estricta confidencialidad por parte de los investigadores.
Ecocardiografía
La evaluación con ecocardiograma bidimensional y Doppler se llevó a cabo con los equipos disponibles y acorde con las recomendaciones de las guías de práctica clínica8. El grosor del septo, la pared posterior, el diámetro de fin de diástole y el tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) se midieron en proyección paraesternal en el eje largo. Los gradientes pico y medio valvulares se midieron usando el Doppler continuo en diferentes ventanas hasta obtener la velocidad más alta. La integral tiempo-velocidad (ITV) se midió con Doppler pulsado, localizando el volumen de muestra justo antes del anillo valvular aórtico. El área valvular aórtica se calculó por medio de la ecuación de continuidad:
Los volúmenes ventriculares y la FEVI se calcularon por el método de Simpson biplano. La masa del ventrículo izquierdo (VI) se calculó con la fórmula de Devereux e indexada por superficie corporal (SC). El grosor parietal relativo (GPR) se calculó por la siguiente fórmula:
El volumen sistólico indexado se obtuvo mediante la siguiente fórmula:
Análisis estadístico
El análisis estadístico se llevó a cabo con el software comercial disponible (IBM SPSS 28.0). Las variables continuas con distribución normal se expresaron como media y desviación estándar, con un intervalo de confianza del 95% (IC95%). Las variables categóricas se expresaron como números absolutos y su respectivo porcentaje. Para comparar variables normales se usó la prueba t de Student. El análisis de varianza y la prueba de Tukey post hoc se usaron para comparar las medias, y la prueba χ2 se usó para comparar las prevalencias entre los 3 grupos. Se aplicó un análisis de regresión logística univariable para evaluar los parámetros predictores de hospitalización y mortalidad. Se definió la significación estadística como un valor de p < 0,05.
RESULTADOS
De los 1.228 pacientes que recibieron un TAVI durante el periodo de estudio se incluyeron 1.160, de los cuales 276 (23,8%) tenían FEVI reducida (< 50%), 702 (60,5%) FEVI normal (50-69%) y 182 (15,7%) FEVI supranormal (≥ 70%). Se excluyeron 68 pacientes por cumplir criterios de exclusión: 23 por fallecimiento en el procedimiento, 15 por cirugías cardiacas valvulares previas, 6 por presencia de miocardiopatía no relacionada con la enfermedad valvular, 18 por expectativa de vida menor de 1 año y 6 por falta de datos en el estudio ecocardiográfico preprocedimiento o en el seguimiento clínico (figura 1).
Figura 1. Flow chart indicando los pacientes incluidos y excluidos en el estudio, así como la muestra final analizada y su distribución en los 3 grupos de estudio. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
Las características basales de la población se detallan en la tabla 1. El promedio de edad fue de 82,2 ± 5,8 años, siendo ligeramente me- nor en el grupo de pacientes con FEVI reducida que en los otros 2 grupos. El sexo masculino fue más frecuente en el grupo de FEVI ≥ 70% (p < 0,005). El grupo con FEVI < 50% presentó con más frecuencia infarto previo, enfermedad coronaria y revascularización, con una mayor puntuación en el EuroSCORE II (22,5 [14,7-32,0]; p < 0,001); además, estos pacientes requirieron en mayor proporción la intervención como procedimiento de urgencia (p < 0,001).
Tabla 1. Características basales de los pacientes
| Características | FEVI < 50% (n = 276) | FEVI 50-69% (n = 702) | ≥ 70% (n = 182) | p |
|---|---|---|---|---|
| Edad | 81,6 ± 6,3 | 82,2 ± 5,9 | 82,9 ± 5,3 | < 0,050 |
| Sexo, varón | 38,1% | 58,2% | 68,3% | < 0,001 |
| Hipertensión arterial | 80,7% | 82,9% | 86,0% | 0,363 |
| Diabetes mellitus | 41,7% | 35,6% | 33,9% | 0,182 |
| Índice de masa corporal | 27,1 ± 4,4 | 28,4 ± 5,2 | 27,7 ± 5,1 | < 0,002 |
| Hiperlipidemia | 56,9% | 59,8% | 56,0% | 0,254 |
| ACTP previa | 30,6% | 19,4% | 16,8% | < 0,001 |
| CABG previa | 9,6% | 4,5% | 3,3% | < 0,002 |
| Infarto previo | 20,6% | 9,1% | 7,6% | < 0,001 |
| Enfermedad coronaria | 45,6% | 32,7% | 34,7% | < 0,002 |
| Enfermedad de tronco coronario izquierdo | 5,6% | 3,4% | 1,8% | 0,222 |
| Revascularización incompleta | 20,7% | 30,4% | 35,3% | 0,174 |
| EPOC | 16,7% | 15,1% | 14,5% | 0,714 |
| Tabaquismo | 37,2% | 41,7% | 14,4% | 0,034 |
| Fibrilación auricular | 38,6% | 37,8% | 42,1% | 0,570 |
| Filtrado glomerular | 61,2 (46,0-77,9) | 63,1 (46,8-79,4) | 60,9 (45,5-75,2) | 0,311 |
| Cáncer | 16,0% | 15,5% | 18,7% | 0,725 |
| EuroSCORE II | 22,5 (14,7-32,0) | 14,3 (7,4-18,0) | 11,8 (8,9-18,9) | < 0,001 |
| Disnea | 87,5% | 87,5% | 91,7% | 0,289 |
| Procedimiento de urgencia | 33,9% | 17,5% | 14,1% | < 0,001 |
| Valve-in-valve | 3,6% | 3,3% | 2,7% | 0,881 |
| Resultado (post-TAVI) | ||||
| Gradiente pico, mmHg | 18,3 ± 7,3 | 19,3 ± 8,9 | 19,4 ± 8,7 | 0,223 |
| Gradiente medio, mmHg | 9,3 ± 3,8 | 9,9 ± 4,8 | 10,0 ± 5,7 | 0,229 |
ACTP: angioplastia coronaria transluminal percutánea; CABG: cirugía de revascularización coronaria; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica.
Datos ecocardiográficos
Los pacientes con FEVI ≥ 70% presentaron volúmenes del VI de fin de diástole y de fin de sístole menores, y grosor de la pared septal y GPR mayores que los otros 2 grupos. El índice de masa del ventrículo izquierdo (IMVI) en este grupo fue de 126,3 ± 32,8 g/m2, lo que constituye un fenotipo predominante de hipertrofia y remodelación concéntrica. Algo similar ocurrió en el grupo de FEVI normal (50-60%), pero en este con un volumen de fin de diástole del VI mayor (tabla 2). Los pacientes con FEVI < 50% presentaron mayor masa, con un IMVI de 147,6 ± 40,2 g/m2 (p < 0,001), un GPR bajo (< 0,42) y un volumen de fin de diástole elevado, mostrando un fenotipo predominante de hipertrofia excéntrica. Además, en este grupo el volumen sistólico indexado era menor (32,5 ± 11,8; p < 0,001).
Tabla 2. Características basales de los pacientes
| Características | FEVI < 50 % | FEVI 50-69% | ≥ 70% | p |
|---|---|---|---|---|
| GPR | 0,48 (0,41-0,58) | 0,57 (0,50-0,65) | 0,60 (0,52-0,69) | < 0,001 |
| VFSVI indexado, ml/m2 | 31 (25-39) | 38 (31-45) | 39 (31-49) | < 0,001 |
| VFDVI indexado, ml/m2 | 63 (48-80) | 48 (38-59) | 45 (35-56) | < 0,001 |
| IMVI, g/m2 | 147,6 ± 40,2 | 128,8 ± 34,2 | 126,3 ± 32,8 | < 0,001 |
| SIV, mm | 12,1 ± 2,6 | 13,6 ± 2,4 | 14,1 ± 2,7 | < 0,001 |
| Volumen sistólico indexado, ml/m2 | 32,5 ± 11,8 | 38 ± 11,5 | 40 ± 11,6 | < 0,001 |
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; GPR: grosor parietal relativo; IMVI: índice de masa ventricular izquierda; SIV: septo interventricular; VFDVI: volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo; VFSVI: volumen de fin de sístole del ventrículo izquierdo.
Resultados clínicos periprocedimiento
No se encontraron diferencias significativas entre los 3 grupos en cuanto a mortalidad intra- y posprocedimiento.
Resultados clínicos en el seguimiento
Durante el seguimiento de 1 año la mortalidad fue de 164 pacientes (14,13%) y no hubo diferencias significativas entre los 3 grupos (FEVI < 50%, 14,6%; FEVI 50-69%, 12,6%; FEVI ≥ 70%, 12,7%; p < 0,736). Sin embargo, sí se encontraron diferencias significativas en la rehospitalización por causa cardiovascular al año, siendo mayor en el grupo de FEVI supranormal (FEVI ≥ 70%, 34,4%; FEVI < 50%, 29,2%; FEVI 50-69%, 27,4%; p < 0,043). Los resultados clínicos se recogen en la tabla 3.
Tabla 3. Resultados clínicos
| Variables | FEVI < 50 % (n = 276) | FEVI 50-69% (n = 702) | ≥ 70% (n = 182) | p |
|---|---|---|---|---|
| Periprocedimiento | ||||
| Muerte intraprocedimiento | 0,4% | 1,4% | 0,6% | 0,345 |
| Muerte posprocedimiento | 2,8% | 3,7% | 4,3% | 0,676 |
| Seguimiento | ||||
| Muerte por cualquier causa a 30 días | 2,4% | 3,9% | 5,0% | 0,359 |
| Muerte por causa cardiovascular al año | 12,8% | 9,6% | 15,2% | 0,370 |
| Muerte por cualquier causa al año | 14,6% | 12,6% | 12,7% | 0,736 |
| Rehospitalización por causa cardiovascular al año | 29,2% | 27,4% | 34,4% | < 0,043 |
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
Análisis de regresión univariable
En los pacientes con FEVI supranormal, la presencia de enfermedad coronaria y un grosor del septo interventricular aumentado fueron predictores de hospitalización por causa cardiovascular en el primer año (tabla 4). En este grupo, el volumen de fin de diástole del VI indexado y el antecedente de enfermedad coronaria fueron predictores de mortalidad por cualquier causa al año (tabla 5). En la población general, con excepción de la edad, no hubo predictores de mortalidad a 1 año (tabla 6).
Tabla 4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo supranormal y predictores de hospitalización por causa cardiovascular al año
| Características | HR | IC95% | p | HR |
|---|---|---|---|---|
| Edad | 1,077 | 0,991-1,169 | 0,080 |
|
| Hipertensión arterial | 1,687 | 0,546-5,213 | 0,364 | |
| Diabetes mellitus | 1,846 | 0,767-4,440 | 0,171 | |
| Índice de masa corporal | 1,012 | 0,933-1,099 | 0,770 | |
| Enfermedad coronaria | 0,327 | 0,137-0,780 | 0,012 | |
| Tabaquismo | 1,796 | 0,650-4,965 | 0,259 | |
| EuroSCORE II | 1,046 | 0,998-1,096 | 0,060 | |
| GPR | 1,004 | 0,041-24,392 | 0,998 | |
| VFDVI indexado | 0,979 | 0,949-1,010 | 0,188 | |
| SIV | 0,965 | 0,933-0,998 | 0,036 | |
| 1,0 | ||||
GPR: grosor parietal relativo; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; SIV: septo interventricular; VFDVI: volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo.
Tabla 5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo supranormal y predictores de mortalidad al año
| Características | HR | IC95% | p | HR |
|---|---|---|---|---|
| Edad | 1,180 | 0,976-1,426 | 0,087 |
|
| Hipertensión arterial | 2,181 | 0,167-28,575 | 0,552 | |
| Diabetes mellitus | 0,875 | 0,154-4,968 | 0,154 | |
| Índice de masa corporal | 1,004 | 0,796-1,265 | 0,976 | |
| Enfermedad coronaria | 3,372 | 0,612-18,575 | 0,012 | |
| Tabaquismo | 7,453 | 0,691-61,024 | 0,259 | |
| EuroSCORE II | 0,921 | 0,831-1,022 | 0,12 | |
| GPR | 0,011 | 0,00-154,979 | 0,998 | |
| VFDVI indexado | 1,094 | 1,018-1,177 | 0,015 | |
| SIV | 1,004 | 0,943-1,068 | 0,912 | |
| 1,0 | ||||
GPR: grosor parietal relativo; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; SIV: septo interventricular; VFDVI: volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo.
Tabla 6. Predictores de mortalidad a 1 año en población general
| Características | HR | IC95% | p | HR |
|---|---|---|---|---|
| Edad | 1,070 | 1,002-1,143 | 0,043 |
|
| Hipertensión arterial | 1,268 | 0,545-2,947 | 0,582 | |
| Diabetes mellitus | 1,458 | 0,764-2,784 | 0,253 | |
| Índice de masa corporal | 0,949 | 0,882-1,020 | 0,152 | |
| Enfermedad coronaria | 1,593 | 0,867-2,929 | 0,134 | |
| Tabaquismo | 1,794 | 0,899-3,581 | 0,097 | |
| EuroSCORE II | 1,046 | 0,973-1,033 | 0,868 | |
| GPR | 0,252 | 0,022-2,836 | 0,264 | |
| VFDVI indexado | 0,986 | 0,967-1,006 | 0,188 | |
| SIV | 1,000 | 0,974-1,027 | 0,036 | |
| 1,0 | ||||
GPR: grosor parietal relativo; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; SIV: septo interventricular; VFDVI: volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo.
DISCUSIÓN
El estudio muestra que la FEVI es un importante factor pronóstico en los pacientes con EA grave tratados con TAVI. Si bien no se encontraron diferencias en la mortalidad a 1 mes y a 1 año, se demostró que los pacientes con FEVI supranormal (≥ 70%) presentan una mayor tasa de rehospitalización al año que aquellos con FEVI reducida (< 50%) o normal (50-69%).
La FEVI ha sido ampliamente reconocida en la literatura como un factor pronóstico en cualquier contexto clínico. En el estudio de Wehner et al.9 se encontró que una FEVI del 60-65% tiene el mejor pronóstico, y que los pacientes con FEVI ≥ 70% presentan una tasa de mortalidad a 5 años similar a la de los pacientes con FEVI reducida. En el estudio de Gu et al.10 también se hallaron mayores tasas de mortalidad y de hospitalización a 5 años en los pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca y con FEVI > 65% en comparación con los pacientes con FEVI normal.
En cuanto a los pacientes con EA tratados con TAVI, el registro OCEAN-TAVI mostró que la FEVI > 65% era un predictor independiente de muerte y de rehospitalización en el seguimiento a 3 años (hazard ratio [HR] = 1,16; IC95%, 1,02-1,31; p = 0,023)11. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad entre los grupos de estudio, salvo en la tasa de rehospitalización. Queda por determinar si un seguimiento a más largo plazo detectaría también diferencias en la mortalidad.
En los pacientes con EA intervenidos quirúrgicamente, la FEVI es un reconocido marcador pronóstico. En el estudio realizado por Dahl et al.12 se halló que la FEVI reducida (< 50%) es un claro predictor de riesgo a 5 años. Se detectó que los pacientes con FEVI supranormal presentaron mayores tiempos de hospitalización, ventilación mecánica e incidencia de hemodiálisis, así como también una mayor tasa de rehospitalización. Este último hallazgo es similar a lo observado en nuestro estudio. Al no existir una explicación exacta para estos resultados, se sugiere que pueden tener relación con que la hipertrofia miocárdica o la disfunción diastólica no regresen después de la intervención13.
Según estudios previos, los volúmenes ventriculares tanto aumentados (> 80 ml/m2) como reducidos (< 55 ml/m2) son otra condición de riesgo que hay que tener en cuenta en los pacientes con EA grave14,15. En este análisis, en el subgrupo de pacientes con FEVI supranormal, el volumen de fin de diástole del VI fue predictor de la mortalidad al año (HR = 1,094; IC95%, 1,018-1,177; p < 0,015). Un volumen sistólico indexado bajo también se ha asociado con peor pronóstico en los pacientes con EA, tanto con FEVI reducida como con FEVI conservada16. Los pacientes con FEVI conservada pueden presentar un volumen sistólico bajo cuando la cavidad ventricular es pequeña y presentan fisiología restrictiva limitando el volumen sistólico, incluso con una fracción de eyección supranormal17. En la mayoría de los estudios, estos pacientes han mostrado tener un peor pronóstico, con mayor riesgo de mortalidad y menos tiempo libre de eventos18,19.
La FEVI supranormal se presenta como un nuevo fenotipo dentro de los pacientes con FEVI conservada (> 50%), con características clínicas y hemodinámicas distintivas. No hay un consenso definitivo sobre qué valor de FEVI es considerado supranormal; según el American College of Cardiology, es supranormal una FEVI ≥ 70%20, y otros grupos la definen como una FEVI ≥ 65%. Para el objetivo de este estudio se tomó como referencia una FEVI ≥ 70% con la finalidad de destacar más las diferencias clínicas y ecocardiográficas entre los grupos de estudio, lo que probablemente condicionó la prevalencia encontrada en la población estudiada.
En el estudio de Wehner et al.9 se revisaron 403.977 ecocardiogramas de 203.135 pacientes sin diagnóstico preespecificado, y se encontró una FEVI ≥ 70% en el 3% (13.553) de ellos. En el presente estudio en pacientes con EA grave, el 15% presentaron FEVI ≥ 70%. En otros estudios, como el registro OCEAN-TAVI11 antes mencionado, los pacientes con FEVI supranormal y EA supusieron un porcentaje más alto (47%), debido probablemente a que el punto de corte de la FEVI supranormal fue menor (≥ 65%). Estos datos reflejan que la EA grave se asocia a una FEVI mayor de lo normal, debido probablemente a la remodelación y la hipertrofia concéntrica del VI por el efecto de la elevada poscarga21-24. En este estudio, el IMVI fue elevado en la mayoría de los pacientes sin importar la FEVI, destacando que los pacientes con FEVI normal y supranormal presentaron predominantemente una geometría concéntrica con una cavidad ventricular izquierda reducida y mayor grosor septal. En los pacientes con FEVI reducida, en cambio, la geometría fue predominantemente excéntrica con el VI dilatado.
Por último, nuestros resultados señalan que, aunque las escalas de riesgo muy usadas (como el EuroSCORE II) siguen siendo válidas, podrían tenerse en cuenta factores ecocardiográficos al elegir el momento adecuado y el tipo de intervención25.
Limitaciones
Se trata de un estudio retrospectivo, observacional y realizado en un solo centro. Todos los pacientes habían recibido un TAVI y no se compararon con otros tratados con recambio valvular quirúrgico. No se especificó el tratamiento médico-farmacológico empleado; detalle importante, teniendo en cuenta los avances que ha habido en los últimos tiempos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. El seguimiento a 1 año puede ser demasiado corto para obtener diferencias en cuanto a mortalidad entre los grupos; un seguimiento a largo plazo podría mostrar diferencias.
CONCLUSIONES
La FEVI es aún un importante factor pronóstico para la toma de decisiones en los pacientes con EA grave. En este estudio, los pacientes con FEVI preprocedimiento reducida (< 50%), normal (50-69%) o supranormal (≥ 70%) que recibieron un TAVI no presentaron diferencias en cuanto a mortalidad a 1 año de seguimiento. Sin embargo, aquellos con FEVI supranormal (≥ 70%) tuvieron una mayor tasa de rehospitalización por causa cardiovascular al año, lo que sugiere que este subgrupo presenta factores desfavorables, como la presencia de disfunción diastólica significativa. Son necesarios más estudios que investiguen y confirmen estos hallazgos.
CONSIDERACIONES ÉTICAS
El presente estudio se adhirió a la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial y contó con la aprobación del comité de ética del Hospital Clínico San Carlos (Madrid, España). El estudio no supuso ningún tipo de riesgo para los pacientes. No se requirió consentimiento informado por tratarse de datos retrospectivos y toda la información obtenida se manejó con la más estricta confidencialidad por parte de los investigadores. Se reclutaron pacientes consecutivos durante los años definidos para el estudio, sin realizar muestreo ni aleatorización, por lo que no se han tenido en cuenta sesgos de sexo o género en el análisis.
DECLARACIÓN SOBRE EL USO DE INTELIGENCIA ARTIFICIAL
No se usaron herramientas de inteligencia artificial durante el desarrollo del estudio.
CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES
E. Martínez Gómez, X. Solar, D. Faria, L. Nombela Franco y J.A. de Agustín contribuyeron en la concepción y el diseño, la adquisición de datos, su análisis e interpretación. E. Martínez Gómez, X. Solar, D. Faria, L. Nombela Franco, P. Jiménez Quevedo, G. Tirado, E. Pozo Osinalde, C. Olmos Blanco, P. Mahía Casado, P. Marcos Alberca, M. Luaces, J.J. Gómez de Diego, L. Collado Yurrita, A. Fernández-Ortiz, J. Pérez-Villacastín y J.A. de Agustín contribuyeron en la redacción del artículo o en su revisión crítica. Todos los autores han dado su aprobación a la versión final del artículo.
