INTRODUCCIÓN

Seis meses después del nacimiento de la COVID-19, vamos entendiendo su comportamiento y deja de ser tan impredecible como al inicio. El microorganismo responsable de una pandemia, así como de decesos incontables, no parecería tener una conducta del todo original, pues varias de las intervenciones efectivas han partido de la literatura previamente publicada.

La historia natural de la enfermedad ha mostrado una duración aproximada de cutro semanas ± una semana, la primera correspondiente al periodo de incubación y, de acuerdo a la evolución, la estancia hospitalaria es de promedio de dos a tres semanas (¹-³).

Según la clasificación clínica descrita para el SARS-CoV-2, existen cuatro estadios a conocer: el le- ve corresponde a pacientes asintomáticos o con síntomas clínicos poco relevantes, sin signos de neumonía en imágenes; el estadio moderado se presenta con fiebre, síntomas respiratorios y signos de neumonía en las imágenes; el estadio grave, pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones: dificultad respiratoria con frecuencia > 30 respiraciones por minuto, saturación de oxígeno < 93 % en reposo y relación PaO₂/FiO₂ < 300 mm Hg, y el enfermo crítico, paciente con una de las siguientes condiciones: fallo respiratorio que requiere ventilación mecánica, shock y fallo de otro órgano que requiera ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (⁴). Estos criterios definen el destino del paciente (confinamiento domiciliario, hospitalización general o unidad de cuidados intensivos).

En Ecuador, aunque no se cuenta con el dato estadístico oficial, se han reportado muertes súbitas aparentemente secundarias a eventos tromboembólicos venosos en pacientes con COVID-19 en confinamiento domiciliario. De manera inicial se recurre a la tromboprofilaxis farmacológica en casos necesarios.

Las heparinas muestran superioridad por su efecto antiinflamatorio en pacientes hospitalizados, pero no hay unanimidad en cuanto a la dosificación profiláctica, al momento de cambio oportuno y a la especificación para anticoagulación. Las discrepancias en torno a la terapia extendida al alta también generan controversia, pues la incidencia de sangrado reportada, aunque baja, existe.

OBJETIVO

El presente estudio tiene por objeto la revisión de las publicaciones sobre el SARS-CoV-2 y la enfermedad tromboembólica venosa e intenta sugerir parámetros objetivos para la toma de decisiones en cuanto a dosis y duración del tratamiento, integrando criterios y experticia hasta ahora utilizados en escenarios similares.

HEMOSTASIOPATÍA Y COAGULOPATÍA

En revisiones retrospectivas, las autopsias reportan coagulación intravascular diseminada (CID) hasta en el 71 % de los casos (⁵), lo que sugiere que la trombosis es un blanco necesario a evitar e identificar oportunamente. La fisiopatología del SARS-CoV-2 se inicia con la infección, favorecida por la presencia de receptores ACEII en las superficies celulares, principalmente de los neumocitos de tipo 2, miocitos cardíacos, células endoteliales, células del sistema nervioso central, células renales o células intestinales, entre otras, que causa una respuesta inflamatoria importante, con el correspondiente síndrome de activación macrofágica, la proliferación descontrolada de células T e hipersecreción de citocinas proinflamatorias, interleucinas: IL-1β, IL-6, interferón, factor de necrosis tumoral α (TNFα) y activación del complemento; componentes que también van a generar daño endotelial, el cual, como forma fisiológica, responderá con adhesión y posteriormente con activación plaquetaria, generando cambios morfológicos (pseudópodos) y modificando su superficie (GP IIb-IIIa), lo que beneficia la interacción con el fibrinógeno para formar los primeros agregados plaquetarios. Además, el aumento de calcio en el citosol de la plaqueta ocasiona activación enzimática, lo que libera el contenido de sus gránulos, con mayor activación-agregación. Uno de los agonistas liberados por las plaquetas es la trombina en pequeñas cantidades, potente agregante, capaz de hacerlo incluso en ausencia del tromboxano A2 o del ADP (⁶,⁷).

Por otro lado, la sobreactivación macrofágica no solo expone a la fosfatidilserina en la superficie de células endoteliales mononucleares, lo que genera un lecho trombogénico, sino que también provoca expresión del factor tisular en la superficie celular, que, una vez expuesto, se unirá al factor VII y lo activará. El complejo factor tisular-factor VIIa activará de manera directa al factor X, transformándolo en Xa, el mismo que, junto a su cofactor Va, el calcio y los fosfolípidos de membrana, conforman el complejo protrombinasa, encargado de transformar a la protrombina en trombina. Esta, por retroalimentación, amplificará el proceso y la agregación plaquetaria. El estado de hiperinflamación descontrolado, el daño endotelial, el consumo de plaquetas y el detrimento en los factores de la coagulación y anticoagulación, además de la hiperfibrinólisis, establecen el concepto de hemostasiopatía (⁶,⁸).

Desde su primera descripción en 1856, la triada de Virchow se asocia a los componentes presentes en un evento trombótico. En estos pacientes la astenia marcada secundaria al proceso catabólico de la inflamación exagerada genera un estado de deshidratación, fomenta la inmovilización (confinamiento domiciliario u hospitalización) y, por tanto, favorece la estasis venosa. A ello se suma el daño endotelial por la unión del virus a su receptor ACEII y por la hiperrespuesta inflamatoria, que se potencia en estados de hipoxemia refractaria o hiperoxemia iatrogénica. Finalmente, el escenario de hipercoagulabilidad mediana por la tormenta de citoquinas, reflejada en el incremento en las cifras: factor VIII, factor de Von Willebrand y niveles elevados de anticuerpos antifosfolípidos, todos factores procoagulantes, de ahí la frecuencia de eventos trombóticos venosos, arteriales y microtrombosis descritos en el SARS-CoV-2 (⁹,¹⁰).

TROMBOPROFILAXIS AMBULATORIA EN LA COVID-19

Con la intensión de simplificar y estandarizar el manejo de estos pacientes, se propone, antes del alta y del confinamiento domiciliario, la aplicación de escalas de riesgo, aunque existen varios modelos con validación multicéntrica. PADUA contempla la edad, el proceso infeccioso y la presencia de estados protrombóticos añadidos (Tabla I). Aunque fue elaborada para pacientes hospitalizados, representa una herramienta útil y factible en pacientes ambulatorios con COVID-19 para orientar la medida tromboprofiláctica que reduce el sesgo subjetivo de selección (¹¹,¹²). Se estima una incidencia de ETEV del 0,3 % cuando la puntuación va de 0 a 3 puntos y del 11 % cuando es igual o sobrepasa los 4 puntos (¹⁴). En este último caso está indicada la tromboprofilaxis farmacológica (¹¹). Antes del inicio debe aplicarse la escala de IMPROVE (Tabla II). Cuando la puntuación es ≥ 7 puntos, significa alto riesgo de sangrado y veta el uso de profilaxis farmacológica. Las indicaciones serán medidas mecánicas y complementarias (¹³,¹⁴).

Tabla I.  Escala de PADUA para calcular el riesgo de evento tromboembólico venoso en pacientes clínicos 

Tabla II.  Escala de IMPROVE para calcular el riesgo de sangrado durante la tromboprofilaxis farmacológica 

En cuanto a las alternativas farmacológicas, deberán tomarse en cuenta:

Las heparinas son la primera línea en la infección por COVID-19 debido a su efecto antiinflamatorio y porque no muestran interacciones farmacológicas (⁹,¹²,¹⁵-¹⁷). Sin embargo, en el paciente ambulatorio la administración parenteral podría limitar su adherencia; si no existe contraindicación, en estas circunstancias estaría justificado el uso de los anticoagulantes orales directos (ACOD) (Tabla III).

Tabla III.  Dosis e interacciones de los anticoagulantes directos. Tromboprofilaxis/anticoagulación 

*Apixabán y rivaroxabán: si los pacientes recibieron anticoagulación parenteral entre 1 y 3 semanas (ribaroxabán) y una semana (apixabán), puede considerarse el inicio directamente con las dosis de mantenimiento ^†Administrar con alimentos. ^‡Mayores de 75 años, uso concomitante de verapamilo, quinidina o amiodarona.

Es importante fomentar en el paciente la deambulación en el domicilio, o al menos ejercicios de activación de la bomba muscular de la pantorrilla y la adecuada hidratación (¹⁶).

Asimismo, es recomendable el control por telemedicina a las 72 horas y a los 7 días para identificar oportunamente cambios sutiles o factores de riesgo añadidos, así como el control presencial a los 15 días, lo que definiría la necesidad de mantener el esquema o modificarlo.

TROMBOPROFILAXIS HOSPITALARIA EN PACIENTES CON COVID-19 SIN SOSPECHA DE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA

En pacientes cuyo estadio clínico por la COVID-19 indique requerimiento de hospitalización en sala general, pero sin sospecha de enfermedad tromboembólica venosa, es decir, sin clínica de trombosis venosa profunda (TVP) ni embolia pulmonar(EP), coincidimos con las recomendaciones más relevantes a nivel mundial: todo paciente hospitalizado se considerará de alto riesgo tromboembólico venoso y deberá recibir profilaxis farmacológica desde su ingreso, a menos que esté contraindicada (⁹,¹⁸-²¹).

Aunque se ha reportado sangrado menor en el 2,4 % de pacientes con profilaxis farmacológica (²²), se recomienda antes de su inicio aplicar la escala de IMPROVE y determinar el riesgo de sangrado mayor que puede tener compromiso vital: el punto de corte es ≥ 7 puntos (riesgo de sangrado mayor 4,7 %; OR 2,3), en cuyo caso se optará por medidas mecánicas (¹³,¹⁴), como la bomba de compresión neumática intermitente (BCNI) y las medias antitrombóticas de 8 a 15 mmHg (²³-²⁶). No obstante, por sí solas, desempeñan un papel útil pero insuficiente en el SARS-CoV-2. Su uso temporal estaría recomendado hasta poder reiniciar las medidas farmacológicas.

De manera unánime se ha dispuesto que el fármaco de primera elección en pacientes hospitalizados con COVID-19 es la heparina. Su efecto consiste en la inhibición de la producción y la actividad de la trombina, pero, además, descrito previamente a través de interacciones de alta afinidad con una variedad de proteasas, inhibidores, quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento, también tiene efecto antiinflamatorio, antiviral, antiangiogénico, antineoplásico y antimetastásico (²⁷-²⁹). La recomendación es profilaxis con heparina de bajo peso molecular (HBPM), heparina no fraccionada (HNF) a bajas dosis o fondaparinux (grado de recomendación 1b) (³⁰), sin olvidar la necesidad de ajustar la dosis de acuerdo al aclaramiento renal para las HBPM y para el fondaparinux, este último como alternativa cuando hay antecedentes de alergia o en algunos casos de trombocitopenia inducida por heparinas (⁹,³¹,³²) (Tabla IV).

Tabla IV.  Anticoagulantes parenterales. Dosis: tromboprofilaxis/anticoagulación en SARS-CoV-2 

*De elección en fallo renal y pacientes inestables.

La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) propuso en el 2017 la coagulopatía inducida por sepsis (SIC) como un estado previo a la coagulación intravascular diseminada (CID) en pacientes sépticos. Esta escala determina el riesgo de mortalidad asociando el valor de plaquetas, la prolongación del INR y el fallo multiorgánico (³³,³⁴)(Tabla V). En series de casos de pacientes con COVID-19, se constata esta correlación cuando la SIC iguala o sobrepasa los 4 puntos (¹⁵), valor también asociado al uso de HBPM, elevando la supervivencia a los 28 días (40,0 % frente a 64,2 %, p = 0,029) (¹⁵). Su aplicación en el paciente hospitalizado ayuda como punto de corte para la modificación de las dosis en la tromboprofilaxis farmacológica parenteral que esté usándose (Tabla IV).

Tabla V.  Sistema de puntuación de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia e (ISTH) para la coagulopatía inducida por sepsis (SIC) 

INR: International Normalized Ratio; SOFA: evaluación secuencial del fallo orgánico.

Otro parámetro importante es el valor del dímero D, que, en condiciones habituales, además de requerir ajuste etario, es altamente sensible y poco específico. en lo que respecta al SARS-CoV-2, puede ser predictor de eventos tromboembólicos venosos cuando el corte es igual o sobrepasa los 1500 μg/ml, con una sensibilidad del 85,0 %, una especificidad del 88,5 %, un valor predictivo positivo del 70,8 % y un valor predictivo negativo del 94,7 % (³,³⁵). Por tal razón, un paciente con dímero D ≥ 1500 μg/ml debe recibir dosis superiores de tromboprofilaxis (Tabla IV) y es obligatorio investigar clínicamente la posibilidad de trombosis venosa profunda o de embolia pulmonar según las escalas de riesgo (Tabla VI) para, posteriormente, confirmar o descartar ETEV y, ante su presencia, el inicio de anticoagulación (¹⁶,³⁶).

Tabla VI.  Escalas de probabilidad de trombosis venosa profunda / embolia pulmonar y predicción de sangrado mayor en pacientes que van a recibir anticoagulación 

Es recomendable que tanto la escala de SIC como el dímero D se realicen al ingreso de todo paciente y se controlen al menos cada 72 horas en pacientes estables.

SOSPECHA DE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA (TVP/EP) EN SARS-CoV-2

Cuando la enfermedad tromboembólica venosa se asocia a SARS-CoV-2 aumenta la mortalidad 2,4 veces más que en aquellos en los que no está presente (³⁷). Si se sospecha, resulta útil la identificación de factores de riesgo y la estimación de probabilidades con las escalas de Wells para TVP o EP (Tabla VI), que fueron elaboradas para evaluar pacientes en emergencia. Su sensibilidad y especificidad disminuyen en el entorno hospitalario y no se han validado en el contexto de la neumonía pandémica. Sin embargo, pueden orientar el diagnóstico. Para TVP la presencia de 2 o más puntos y en EP la presencia de más de 4 puntos determinan una probabilidad de ≥ 50 % y ≥ 30 %, respectivamente, considerando a estos pacientes como de alto riesgo para ETEV (³⁶,³⁸).

En un paciente estable, con signos o síntomas clínicos de TVP, debe aplicarse la escala de Wells. Puntuaciones de alto riesgo indican que hay que realizar una ecografía dúplex del miembro inferior sospechoso, con la protección adecuada del personal de salud y del equipo. Durante el estudio, se analizará en visión trasversal la compresión venosa segmentaria cada 2 cm (³⁹). No se recomienda el uso rutinario del ultrasonido en pacientes sin clínica de TVP (¹⁹). Ante la sospecha de EP en pacientes estables, debe considerarse la ecocardiografía o angio-TAC de emergencia, dependiendo de la factibilidad. Con una probabilidad alta en la escala de Wells, se recomienda iniciar sin demora la anticoagulación hasta confirmar el diagnóstico.

En el entorno hospitalario, con pacientes estables en quienes se presume que no necesitarán procedimientos intervencionistas urgentes ni emergentes, se recomienda la enoxaparina a dosis de 1,5 mg/kg al día al ser eficaz en el paciente y asegurar una menor exposición del personal de salud (³⁸,⁴⁰,⁴¹).

En pacientes con SARS-CoV-2 en la unidad de cuidados intensivos resulta difícil de dilucidar si la inestabilidad hemodinámica es por la infección o por un proceso isquémico pulmonar. Se puede sospechar en EP aguda ante un deterioro respiratorio inesperado, taquicardia inexplicable, descenso en la tensión arterial (no atribuida a taquiarritmia, hipovolemia o sepsis) o cambios nuevos en el ECG sugestivos (³⁸,⁴¹). La angiotomografía está limitada para el diagnóstico confirmatorio y se recomienda el ecocardiograma (en busca de agrandamiento de la aurícula derecha, hipocinesia ventricular derecha o trombos visibles en el corazón derecho) cuando es posible realizarlo (se recomienda IC). Sin embargo, su uso, al igual que el del ultrasonido dúplex de miembros inferiores, es difícil debido a la inestabilidad hemodinámica (³⁸,⁴²), a la posición prono de estos pacientes (⁴³)Coronavirus Disease 2019 (COVID-19 y al riesgo de transmisión de la infección (⁴⁴). En sospecha de EP e inestabilidad hemodinámica, se recomienda el inicio oportuno de la anticoagulación intravenosa (³²,³⁸).

Si se confirma que la inestabilidad hemodinámica es por la EP (masiva) y el paciente se encuentra intubado, tiene alta tasa de mortalidad. En estos casos, es probable la necesidad de trombolisis o trombectomía quirúrgica, razón por la que la heparina no fraccionada debe utilizarse (Tabla IV), por su vida media corta y por contar con un reversor específico (sulfato de protamina). Muchos de los pacientes con SARS-CoV-2 tienen contraindicación relativa o absoluta para la trombólisis, como la coagulopatía, la trombocitopenia, un procedimiento invasivo reciente, pericarditis o edad (> 75 años). Hasta el momento son pequeñas las series de casos de uso de rTPA en COVID- 19, pero podría ser una opción (⁴⁵).

La recomendación de la Sociedad Americana de Hematología ante la anticoagulación empírica sigue siendo controvertida debido a la débil evidencia disponible hasta el momento. Algunos de los parámetros medidos en Wells también son factores de riesgo para sangrado, como la edad > 75 años, cáncer y la EP, reportados en la escala de RIETE (Tabla VI), la misma que debe aplicarse antes de la anticoagulación para conocer porcentualmente el riesgo de sangrado mayor (bajo: 0,3 %; intermedio: 2,8 %; alto: 7,3 %) y planificar la mejor estrategia de prevención (³⁸,⁴⁶).

ANTICOAGULACIÓN EN PACIENTES CON SARS-CoV-2 EN LA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS (UCI)

Los pacientes con SARS-CoV-2 con requerimiento de manejo en la unidad de cuidados intensivos presentan una incidencia acumulada de complicaciones trombóticas del 25 % a los 7 días y del 48 % a los 14 días. De manera general, en comparación con otros síndromes de distress respiratorio del adulto, estos pacientes evidencian una mayor frecuencia (12 % frente al 2 %) de eventos tromboembólicos venosos (principalmente, EP) (⁴⁷). Asimismo, del 25 al 43 % de los pacientes en UCI pueden presentar algún evento tromboembólico venoso, incluso a pesar de haber recibido tromboprofilaxis farmacológica (³⁶).

Las presentaciones más agresivas del SARS-CoV-2 tienen evidencia irrefutable de coagulación intravascular diseminada con un fenotipo predominantemente trombótico, niveles altos de fibrinógeno (> 900 mg/dL) con un aumento en tres veces de la viscosidad sanguínea, de la hipercoagulabilidad y de la alteración de la fibrinolisis en estadios clínicos graves y disminuyen la eficacia de las dosis tromboprofilácticas de las HBPM o de la HNF (⁴⁸). La anticoagulación es la decisión idónea (Tabla IV), a menos que exista contraindicación absoluta para ello, como, por ejemplo, sangrado activo o hemorragia grave en las últimas 24-48 horas, cirugía mayor reciente con complicaciones, como empaquetamiento (24 últimas horas), hematoma expansivo o sangrado intracraneal. En pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos anticoagulados, el sangrado mayor puede llegar hasta el 21 % (⁴⁹). Las consideraciones individuales de riesgo son imprescindible con la aplicación previa de la escala de RIETE; además, se sugiere el uso concomitante de bomba de compresión neumática intermitente o la terapia compresiva con medias antitrombóticas (¹⁶,³⁰,⁵⁰,⁵¹).

Respecto al uso de filtro de vena cava, su inserción se justifica solo en EP recurrente, a pesar de la anticoagulación óptima o contraindicaciones absolutas para la misma, siempre en pro de reanudar la anticoagulación lo antes posible (³⁸,⁴¹,⁵²). No obstante, la embolia pulmonar asociada al SARS-CoV-2 es de predominio segmentario y periférico, donde la microtrombosis podría ser la base etiopatogénica y no la embolización desde los miembros inferiores, como es habitual en ETEV (³⁶,⁴⁷).

TROMBOPROFILAXIS EN SARS-CoV-2. POSHOSPITALIZACIÓN SIN ETEV CONFIRMADA

Se recomienda cuantificar el dímero D en el paciente que durante su hospitalización no evidencia clínica de trombosis venosa profunda ni de embolia pulmonar y presenta criterios de alta hospitalaria (temperatura corporal normal durante más de tres días consecutivos, reducción significativa de síntomas respiratorios y rangos normales para marcadores inflamatorios IL-6 y PCR, índice de oxigenación ≥ 350, mejora sustancial en la radiografía convencional de tórax y, al menos, dos resultados consecutivos negativos de las pruebas de RT-PCR separadas como mínimo por un intervalo de 24 horas) (⁵³).

Un valor de dímero D dos veces más alto de lo normal puede apoyar la necesidad de tromboprofilaxis farmacológica (⁶¹).

La inflamación es directamente proporcional a la elevación del dímero D, pero en el SARS-CoV-2 no es la única causa. Su descenso, a diferencia del PCR, es paulatino y sincronizado (⁵⁵). En el seguimiento de un pequeño grupo de pacientes con COVID-19, tras el uso consecutivo de heparinas parenterales los valores de dímero D descienden casi un 30 % a los 7 días, y la hemostasia (test viscoelásticos) logra la normalidad a los 14 días (⁵⁶).

Se han publicado estudios pre-COVID-19 a favor de la profilaxis extendida en pacientes con alto riesgo tromboembólico venoso, tanto con HBPM como con algunos ACOD, que han demostrado eficacia y seguridad (⁵⁷-⁶¹). En pacientes con COVID-19 podría estar justificada por: estancia hospitalaria que haya incluido manejo en UCI con posibilidad de secuelas a largo plazo y factores de riesgo trombótico permanentes como: trombofilia conocida, cáncer activo, antecedente de ETEV, más de 60 años y movilidad reducida irremediable (⁹), además de la persistencia de dímero D elevado (2 veces el valor normal) a los 15 días posteriores al alta hospitalaria siempre y cuando su riesgo de sangrado lo permita.

En cuanto al fármaco de elección, tomando en cuenta los pilares mencionados en pacientes confinados en domicilio (antecedentes y características del paciente, así como posibles interacciones medicamentosas), de no existir contraindicación, los ACOD serían una opción acertada. En caso contrario, la alternativa son las HBPM.

ANTICOAGULACIÓN AL ALTA DE PACIENTES CON SARS-CoV-2 CON ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA CONFIRMADA

La enfermedad tromboembólica venosa es secundaria o de causa conocida (infección por SARS-CoV-2). La duración del tratamiento será de tres meses (recomendación Ib). Se sugiere considerar los anticoagulantes orales directos (tabla III, apartado “Dosis de anticoagulación”) sobre la warfarina, exceptuando casos de fibrilación auricular valvular y estenosis mitral o síndrome antifosfolipídico (³⁸,⁴¹,⁶²).

Si el paciente recibía anticoagulación antes de la infección por COVID-19 y durante la hospitalización estuvo recibiendo heparinas, al alta podrá retornar al anticoagulante habitual tomando en cuenta las condiciones clínicas. Si necesitaba controles sanguíneos periódicos, con el fin de disminuir la exposición durante la pandemia, debe cambiarse a ACOD (³²,⁶³).

Mientras el paciente sea positivo en COVID-19 y los test no den negativo, no debería hacerse ningún estudio de imagen ecográfico o tomográfico sin justificación o de seguimiento. Se recomienda control por telemedicina (⁶⁴).

CONCLUSIÓN

El SARS-CoV-2, debido a su agresiva presentación clínica, determina un riesgo sobreañadido para el desarrollo de enfermedad tromboembólica venosa. La aplicación de escalas conocidas y validadas previamente en escenarios similares es de gran utilidad a la hora de seleccionar objetivamente la intervención tromboprofiláctica o, de ser el caso, la anticoagulación.

LIMITACIONES

A pesar del colosal número de publicaciones sobre el tema, la calidad de la evidencia científica es heterogénea y no es aplicable completamente a nuestra realidad.