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Revista de Diagnóstico Biológico
versão impressa ISSN 0034-7973
Rev Diagn Biol vol.50 no.1 Jan./Mar. 2001
ORIGINAL
Hipercalcemia de origen tumoral: estudio de 133 casos
E. Aznar, R. Martí, P. Pérez, J. Palau, J. Victoria, V. Hidalgo, V. Moya*, J. Máiquez.
Servicio de Laboratorio. (*) Servicio de Oncología Médica. Fundación Instituto Valenciano de Oncología.
Palabras clave: Hipercalcemia, cáncer, incidencia, localización, supervivencia.
Key Words: Hypercalcemia, cancer incidence, overall survival, side.
Resumen
Fundamento: analizar la hipercalcemia de origen tumoral detectada en un hospital oncológico de 130 camas. En el análisis se han tenido en cuenta los siguientes datos: localización topográfica tumoral, perfil bioquímico y supervivencia de los pacientes.
Pacientes y métodos: se han recogido los valores de calcio corregido en 10.283 pacientes con el diagnóstico de cáncer. Se consideró hipercalcemia un valor mayor de 11 mg/dl (2,75 mmol/l).Resultados: hemos encontrado una incidencia global de hipercalcemia de 1,3 %. Por localización tumoral, la tasa más elevada se detectó en el cáncer de mama y en los tumores hematológicos. La supervivencia media global es de 312 días.
Conclusiones: aún siendo una complicación muy frecuente, no encontramos una incidencia alta (1,3%). Su hallazgo sugiere un mal pronóstico en la mayoría de las neoplasias consideradas. Los pacientes más jóvenes presentan las tasas más altas de hipercalcemia y los niveles mayores de fosfatasas alcalinas y lactato deshidrogenasa.
Abstract
Background and objective: To analyze the hypercalcemia of a tumoral origin detected in an Oncologic Hospital of 130 beds. The following variables have been considered: Topographic tumoral localization, biochemistry profile and overall survival.
Patients and methods: We have recorded the values of corrected calcium in 10.283 patients with the diagnosis of cancer. Serical calcium values equal or higher than 11 mg/dl (2.75 mmol/l) were considered hypercalcemia.
Results: We have found a total incidence of 1,3%, the highest rates were detected in breast cancer and hematologics tumors. The overall survival was of 312 days.
Conclusions: Despite the reported frequent of the complication, our study has not been found a high incidence (1,3%). This finding suggests a worse prognosis feature in most of the studied cancers. Youngest patients showed the highest rates of hypercalcemia and the highest levels of the alkaline phosphatase and lactate dehydrogenase.
Recibido: 18-IV-00
Aceptado: 13-IX-00
Correspondencia: Eduardo Aznar
Fundación IVO. C/Beltrán Báquena 8. 46009 Valencia
Introducción
La hipercalcemia es una de las complicaciones metabólicas más frecuentes en la evolución de los tumores malignos. Su diagnóstico puede efectuarse en un estudio analítico rutinario, en pacientes que presentan escasa o nula sintomatología clínica, o cuando cursa con cifras elevadas, originando cuadros de urgencia oncológica que precisan de una rápida atención médica1-3. Se observa en más de un 1,5 % de los pacientes con enfermedades tumorales4 y su hallazgo está en estrecha relación con la localización del tumor, naturaleza histológica y la presencia de metástasis óseas5. Aunque, prácticamente todos los tumores malignos pueden presentar cifras elevadas del calcio, las neoplasias que con mayor frecuencia se asocian a un trastorno metabólico del calcio son los carcinomas de mama y de pulmón, los tumores renales6, el mieloma múltiple, los tumores de cabeza y cuello7 y los tumores de aparato digestivo8. En las fases avanzadas de estos cánceres, su incidencia llega a alcanzar un 30-40 % de los casos9. Los mecanismos de este aumento de calcio son, por una parte, el aumento de la resorción ósea mediada por la destrucción local por metástasis óseas (hipercalcemia con compromiso óseo); y por otro lado, la llamada hipercalcemia humoral por activación de los osteoclastos producida por factores humorales10-12.Los factores implicados en la hipercalcemia humoral están originados por alteraciones de diversas sustancias como: 1,25-dihidroxicolecalciferol, interleuquina-1, prostaglandinas, factores de crecimiento (TGF) y, en general, toda sustancia (PTH-rP) que se une al receptor de la paratohormona (PTH) y muestra actividad biológica similar a la misma13-16.
El objetivo de esta revisión es analizar la hipercalcemia de origen tumoral diagnosticada en un hospital oncológico de 130 camas, durante un período de cinco años, analizándola según su localización topográfica, perfil bioquímico, y en relación con la evolución del paciente desde la presentación del primer episodio de hipercalcemia hasta su fallecimiento.
Pacientes y Métodos
Entre enero de 1994 y diciembre de 1998 se han estudiado los niveles de calcio sérico en 10.283 pacientes con el diagnóstico de cáncer en el Hospital Fundación "Instituto Valenciano de Oncología". El valor de calcio sérico corregido considerado como hipercalcemia ha sido igual o mayor de 11 mg/dl (2,75 mmol/l). Se han excluido del estudio las hipercalcemias ocasionales (con una sola y única determinación mayor de 11 mg/dl (2,75 mmol/l) pero menor de 12 mg/dl (3 mmol/l)), aquellas atribuibles a la medicación asociada (furosemida, PTH, vitamina D, etc.) y las provocadas por niveles aumentados de proteínas totales. Estos pacientes se han adscrito a diferentes grupos según la localización topográfica de la neoplasia: mama, pulmón, área de ORL, aparato genital femenino, aparato digestivo, área urológica, área hematológica y piel. Hemos agrupado los tumores de origen desconocido, de origen óseo y de partes blandas, de sistema nervioso y de glándulas endocrinas en un apartado llamado "otros", debido al reducido número de casos que aportaban de manera individual. Otros datos demográficos recogidos han sido edad y sexo. Mediante venopunción se han obtenido 5 ml de sangre y tras centrifugación a 3.000 r.p.m. se separaron 2 ml de suero. Se han determinado los valores séricos de calcio (Ca) y fósforo (P), lactato deshidrogenasa (LDH), fosfatasas alcalinas (FA) y proteínas totales (PT), en un analizador multiparamétrico CCX Spectrum® (Abbott). La determinación de calcio sérico es una técnica colorimétrica que utiliza un complejo de cresolftaleína como cromóforo. La lectura de los resultados se ha realizado en una longitud de onda doble de 572 y 660 nm. Los valores de normalidad de las magnitudes bioquímicas, expresados en unidades convencionales e internacionales, son los siguientes: Ca: 8,6 mg/dl 10,4 mg/dl (2,1-2,6 mmol/l); P: 2,7 mg/dl 4,5 mg/dl (0,67-1,45 mmol/l); PT: 6,0 g/dl 8,1 g/dl (60-81 g/l); LDH: 100 UI/l 250 UI/l (16,7-41,8 uKat/l); FA: 40 UI/l 117 UI/l (6,7-19,5 uKat/l).Se definió el tiempo de supervivencia como el transcurrido entre la primera determinación de hipercalcemia y el fallecimiento del paciente.
El tratamiento estadístico de los datos se ha efectuado con el paquete estadístico SPSS 7.5® para Windows® y la hoja de datos Microsoft Excel 97®. Se han utilizado curvas de supervivencia según Kaplan-Meier y un test multiparamétrico manova y los subsiguientes anovas cruzados para la confección final de los resultados. Se consideraron variables dependientes la edad, el tiempo de supervivencia y las determinaciones bioquímicas (Ca, P, LDH y FA), variable fija el sexo, y variable factor o covariable la localización tumoral. El nivel de significación para los valores de p se estableció por debajo de 0,05.
Resultados
Se han estudiado 10.283 pacientes con cáncer durante un período de cinco años, de los cuáles 133 presentaban hipercalcemia, lo que representa una incidencia de un 1,3%. El valor medio de la determinación de calcio sérico es de 12,6 mg/dl (3,15 mmol/l), una desviación típica de 1,7 mg/dl (0,43 mmol/l), y un rango de 11,0 a 18,9 mg/dl (2,75 a 4,73 mmol/l).La distribución por sexos es de 37 hombres (28%) y 82 mujeres (72%), con una media de edad de 58 años.
En la tabla I se muestra el número de pacientes distribuidos por grupos y la incidencia de hipercalcemia.
En la tabla II se recogen los valores medios de las magnitudes bioquímicas analizadas, la edad y la supervivencia de los pacientes.
En la tabla III se muestran los resultados agrupados por el sexo del paciente.
La tabla IV recoge los niveles séricos del Ca, P, LDH y FA estratificados por la edad.
La tabla V recoge los parámetros de significación de los análisis estadísticos efectuados.
La función de supervivencia acumulada, según el procedimiento de Kaplan-Meier se recoge en la figura 1. Únicamente se muestra la curva de supervivencia del cáncer de mama, ya que este grupo constituye el 55% de todos los pacientes.
Figura 1. Curva de superviviencia según Kaplan-Meier, en pacientes con cáncer de mama.
Discusión
La incidencia de hipercalcemia, como alteración que acompaña a las enfermedades neoplásicas en el momento de su diagnóstico, es un dato prácticamente desconocido. Aunque existen varios trabajos en los que se determinan tasas de incidencia global en el momento del diagnóstico entre el 1 y el 2%17-19, lo habitual es que el número global de pacientes con cáncer que acuden por vez primera a un hospital no se corresponde con el número total de nuevos diagnósticos, por lo que los datos pueden estar incorrectamente calculados. En este sentido, cabe destacar el trabajo de Vassilopoulou et al17 que encuentra una incidencia de hipercalcemia en pacientes con cáncer, supuestamente de nuevo diagnóstico, del 1,1% (88/7.667). En este estudio los datos se obtienen en los dos primeros meses que siguen al diagnóstico pero, sin embargo, en una cuidadosa lectura, encontramos que el porcentaje de pacientes de nuevo diagnóstico no alcanzaba el 50% del total.
Con esta premisa, nuestros resultados sobre la incidencia de la hipercalcemia en el conjunto global de pacientes registrados en el período que comprende el estudio (1,3%) son similares a los reflejados por otros autores17-19.
Lo primero que llama la atención de los resultados obtenidos, cuando se analiza la incidencia de un cómputo global de pacientes tumorales, es el hallazgo de valores tan bajos, especialmente si tenemos en cuenta la importancia con la que la hipercalcemia tumoral es reseñada en la bibliografía4 y, sobre todo, por estar considerada como una de las complicaciones metabólicas más frecuentes en Oncología. Quizás esta insistencia esté más relacionada con datos obtenidos en fases más avanzadas de la enfermedad que con fases muy precoces.
Analizando los datos de la tabla I podemos observar que aproximadamente la mitad de las hipercalcemias registradas en nuestro estudio proceden de tumores de mama. Este hecho se debe de matizar si consideramos que nuestro hospital es centro de referencia en el diagnóstico precoz de cáncer de mama, lo que supone que un 21% de enfermos oncológicos generales del hospital tengan este diagnóstico. De todas maneras, la relación de la hipercalcemia con el tumor de mama es notable, ya que éste desarrolla enfermedad metastásica diseminada con mayor frecuencia que otras neoplasias.
Por su parte, los pacientes con melanomas y otros tumores de piel son el grupo más numeroso de la serie y obviamente los que presentan la incidencia de hipercalcemia más baja (0,2%).
En el grupo de los tumores hematológicos, la incidencia es relativamente alta (1,6%), especialmente en el mieloma, que alcanza la tasa más alta de hipercalcemia de todos los grupos (6%).
Los pacientes con metástasis de origen desconocido (6, incluidos en el grupo general de otros) también tienen una incidencia elevada (4,8%). Esto es debido a que se trata de un conjunto de neoplasias que contienen alta carga tumoral como prueba la propia presencia de metástasis a distancia en el momento del diagnóstico.
Las neoplasias con mayores niveles séricos de calcio en el estudio son las de mama, área urológica, aparato genital femenino, hematológicas y de pulmón, mientras que las que desarrollan menores niveles son las de tracto digestivo, dermatológicas y del área de ORL (tabla II). Estos resultados cuantitativos son similares a los encontrados por otros autores, que designan los mismos grupos de tumores como los más frecuentes para desarrollar hipercalcemia17,20,21.
Secundariamente, el presente estudio nos ha permitido analizar, además de diferencias en los niveles de calcio sérico, otras diferencias que se han mostrado estadísticamente significativas en los valores de P, LDH y FA (tabla V).
Es evidente que los hallazgos respecto a los niveles séricos de fósforo suelen ser inversos a los de calcio, por lo que el resultado de las medias por grupos refleja esta disposición (tabla II).
Los niveles de FA y LDH también reflejan diferencias estadísticamente significativas entre grupos, sobre todo entre los grupos de cáncer de mama y aparato urológico frente al resto (tabla II). La explicación la podemos encontrar en que estos tumores son los que desarrollan afectaciones óseas y enfermedad metastásica diseminada con mayor frecuencia, lo que incrementa la actividad osteoclástica y, por tanto, los niveles de fosfatasas alcalinas. La LDH también aumenta debido a esta diseminación metastásica.
Asimismo, los valores de FA fueron significativamente más altos en el sexo femenino (tabla III). Probablemente la explicación de esta diferencia sea el comportamiento del cáncer de mama con su elevado potencial metastático y rápida afectación sistémica a diversos órganos (hueso, hígado, etc.).
Otro de los parámetros que parece influir en los niveles séricos de las sustancias analizadas es la edad. Ésta se relaciona significativamente, y de manera inversa, con los parámetros bioquímicos analizados, de manera que los niveles de todos ellos disminuyen con el aumento de la edad de los pacientes (tabla IV).
Consideramos inicialmente que la hipercalcemia no controlada puede ser causa importante de morbi-mortalidad. Por ello analizamos la supervivencia de nuestros pacientes y la relacionamos con la presencia o no de cifras elevadas de calcio sérico. Así, la supervivencia media de nuestra serie es ligeramente superior a la recogida en la bibliografía22-24, tanto en el cómputo total de pacientes hipercalcémicos, como para cada grupo tumoral en concreto. Probablemente estos datos reflejan que una mayor proporción de nuestros pacientes fueron analizados en la fase inicial de su enfermedad. Las diferencias encontradas entre los grupos son estadísticamente significativas (tabla V). Así, el grupo de neoplasias de mama es el de mayor tiempo medio de supervivencia, seguido del grupo hematológico, mientras que los tumores de menor supervivencia media son los del grupo urológico, de pulmón y los del área de ORL. La explicación de la llamativa baja supervivencia media de los pacientes del grupo urológico (35 días), la podemos encontrar en que el diagnóstico tumoral del 54% de las hipercalcemias detectadas en estos pacientes, corresponde a tumor de vejiga, y su presentación coincide con fases muy avanzadas de la enfermedad, en pacientes con gran volumen tumoral y con insuficiencia renal obstructiva bien establecida.
Por otra parte, la superior supervivencia del sexo femenino (397 días) sobre el masculino (122 días), encontrada en nuestra serie, está de nuevo determinada por el hecho de que el cáncer de mama sea el grupo más numeroso (n=73), y éste tenga un peculiar comportamiento respecto a otras neoplasias22-24.
Como conclusión, se quiere subrayar que, pese a presentar una incidencia no muy elevada, la hipercalcemia es una alteración que debe ser tenida en cuenta en todos los pacientes con un nuevo diagnóstico de cáncer. En éstos es importante una evaluación precoz que permita establecer las medidas terapéuticas adecuadas que mejoren su pronóstico y calidad de vida.
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