ORIGINAL

FINASTERIDA: DIEZ AÑOS DE USO CLÍNICO. REVISIÓN
SISTEMÁTICA DE LA LITERATURA

J.F. JIMÉNEZ CRUZ*, L. QUECEDO GUTIÉRREZ**, J. DEL LLANO SEÑARÍS**

*Servicio de Urología. Hospital Universitario La Fe. Valencia. **Fundación Gaspar Casal. Madrid.

El objetivo fundamental del tratamiento del paciente con hiperplasia benigna de próstata (H.B.P) es la mejora de su sintomatología y calidad de vida.

La sintomatología puede ser producida por incremento del tamaño prostático y/o aumento de la actividad alfa-adrenérgica, con obstrucción del tramo urinario inferior.

Los estudios epidemiológicos y de evolución natural de los pacientes con sintomatología del aparato urinario inferior secundarios a H.P.B., nos indican que la edad, el nivel sintomático, el volumen prostático y el valor de flujo urinario máximo son indicadores del riesgo que tiene el paciente de necesitar una intervención quirúrgica o de sufrir retención aguda de orina (R.A.O.). Aquellos pacientes con más de un factor de riesgo tendrán una probabilidad mayor de R.A.O. 

Los tratamientos disponibles deben cumplir los criterios siguientes para que sean considerados una opción aceptable:

– Estudios de Eficacia y Seguridad en ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y con un seguimiento mínimo de 1 año de duración.

– Que sean fármacos que mejoren la sintomatología del paciente y/o prevengan las complicaciones.

– Que tengan una morbilidad y mortalidad mínimas, comparándose con el tratamiento estándar o con la resección transuretral de próstata (R.T.U.) y que no interfieran con la calidad de vida del paciente, y por último.

– Que tengan estudios a largo plazo manteniendo la demostración de eficacia y seguridad, que se compare con tratamientos ya existentes y que se realicen estudios coste efectividad con los tratamientos nuevos y los ya existentes.

Dentro de las opciones de tratamiento son consideradas de primera línea por el último consenso internacional de la Organización Mundial de la Salud: los antagonistas de los receptores alfa adrenérgicos cuyas moléculas más importantes son alfuzosina, doxazosina, terazosina y tamsulosina y los inhibidores de la 5-alfa-reductasa cuyas moléculas más importantes son finasterida y dutasterida.

Las otras opciones de tratamiento tal como "esperar y ver" se debería utilizar en pacientes con síntomas leves y poca afectación de la calidad de vida. El tratamiento quirúrgico es la última opción y la más agresiva, con una morbilidad (hematuria, estenosis de uretra, infección urinaria, orquiepididimitis, etc.) que se sitúa entre un 15-20%. Es una opción a plantear a los pacientes con síntomas moderados y severos e importante afectación de la calidad de vida, que no aceptan o no responden al tratamiento farmacológico.

Un último factor a considerar es la existencia de comorbilidad asociada a la H.P.B. siendo bastante frecuente la asociación entre cardiopatía isquémica, hipertensión arterial y H.P.B.

Ha transcurrido una década desde la introducción clínica de Finasterida, en el tratamiento de la H.P.B. Por ello nos planteamos revisar la literatura, con los criterios antes señalados, para valorar la situación actual del fármaco.

MATERIAL Y MÉTODO

Se establecen unos criterios de inclusión que deben de cumplir aquellos trabajos que van a ser finalmente revisados. El análisis se realiza sobre los estudios cuyo diseño se corresponden con ensayos clínicos controlados y aleatorizados, meta-análisis, estudios mixtos de seguimiento con intervención (extensiones abiertas de los ensayos clínicos), estudios de calidad de vida relacionada con la salud, y estudios fármaco-económicos.

Los trabajos analizados incluyen pacientes con edades comprendidas entre 50 y 85 años con síntomas de aparato urinario inferior sugerentes de HBP, mediciones del flujo urinario máximo (FUM) comprendidas entre 5 ml y 15 ml/sg, cuya presión del detrusor (músculo vesical) a flujo máximo fuera mayor de 50 cm de agua, presentando volúmenes de orina residual mayores de 150 ml y agrandamiento prostático comprobado por palpación digital (DRE), ecografía, Tomografía Axial Computarizada o Resonancia Nuclear Magnética. El tipo de intervención consiste en el tratamiento con finasterida comparado con placebo o bien finasterida comparado con alfabloqueantes o extractos de plantas solos o en combinación.

Se excluyeron aquellos estudios cuyos pacientes incluían sujetos con evidencias de infección urinaria activa, prostatitis crónica, vejiga neurógena o carcinoma prostático.

Se analizaron los siguientes resultados:

– Síntomas de aparato urinario inferior evaluados por cuestionarios como el International Prostatic Symptom Score (IPSS), American Urological Association Symptom Index (AUASI) y Boyarski.

– Calidad de vida con cuestionarios como el BPH Impact Index (BII).

– Medida Volumen prostático (VP).

– Flujo urinario máximo (FUM).

– Influencia sobre la historia natural de la enfermedad:

• Incidencia de retención urinaria aguda (AUR).

• Incidencia de tratamiento quirúrgico.

– Efectos Adversos (EA) relacionados con el medicamento: disfunción en la esfera sexual.

– Evaluación de coste-efectividad.

La estrategia de localización de los trabajos científicos se centra en la utilización de las bases de datos informáticas disponibles en Medline, Embase, Healthstar y la Cochrane Library desde 1990 hasta junio de 2002. Para la localización de los trabajos publicados se utilizaron términos en lenguaje controlado con los diferentes Mesh: "finasteride", "benign prostatic hyperplasia", "prostate" y los distintos subheadings: cost, economics, quality, adverse events; combinados y relacionados mediante los diferentes operadores boléanos. La utilización en la estrategia de búsqueda de filtros metodológicos mejoró la localización de aquellos trabajos con un nivel de evidencia óptimo: meta-análisis, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos. Quedan recogidos por tanto, aquellos ensayos clínicos aleatorizados de muestra grande (>500 pacientes), ensayos clínicos aleatorizados de muestra pequeña (<500 pacientes), meta-análisis, estudios mixtos de seguimiento con intervención (extensiones abiertas de los ensayos clínicos), estudios de calidad de vida relacionada con la salud, y estudios fármaco-económicos.

Dos revisores independientes seleccionaron los estudios para su inclusión valorando el nivel de calidad de cada uno, las diferencias fueron resueltas tras discusión. Se analizan y clasifican los artículos según la escala de clasificación del nivel de evidencia científica, para así establecer de forma jerárquica diferentes niveles de la evidencia en función del rigor científico del diseño del estudio. En nuestro análisis partimos de los criterios de la AATM (Agéncia d’Avaluació de Técnología Médica)¹ (Tabla I).    

TABLA I

NIVELES DE EVIDENCIA SEGÚN EL DISEÑO DEL ESTUDIO

AATM (Agéncia d’Avaluació de Tecnología Médica)

Posteriormente a partir del análisis y de la evaluación de la evidencia recogida se formulan las recomendaciones, según la graduación de la calidad de la evidencia del estudio. Se clasifican con el grado A (Buena) cuando es posible formular recomendaciones favorables a su utilización, correspondiéndose en la escala de calidad de la evidencia, con las conclusiones derivadas de meta-análisis y ensayos clínicos bien diseñados y de muestra grande y pequeña. Como grado B (Aceptable evidencia científica) cuando las recomendaciones no son concluyentes como es el caso de los ensayos clínicos controlados no aleatorizados, estudios de cohortes y casos control. Con el grado C (Baja), cuando la evidencia científica es insuficiente y la adopción de la tecnología debe basarse en otros criterios, incluye los estudios descriptivos, series clínicas no controladas, comités de expertos y anécdotas (Tabla II).  

TABLA II

NIVEL DE CALIDAD DE LA EVIDENCIA Y GRADO DE RECOMENDACIÓN

La localización de los estudios procedentes de las bases de datos empleadas proporcionó un total de 137 referencias de las cuales fueron seleccionadas por cumplir los criterios de inclusión un total de 36, una vez descartados previamente aquellos trabajos cuyos pacientes estaban incluidos en estudios publicados anteriormente (Tabla III). Los trabajos recogidos en la Tabla IV resumen las características más relevantes de los estudios seleccionados, analizando la calidad de la evidencia que aportan, y en el caso de los ensayos clínicos el nivel de calidad del diseño de los mismos. Por su claridad, rapidez y sencillez hemos adoptado la propuesta por Jaddad² (Tabla V) que es además una de las de mayor aceptación.    

TABLA III

DISEÑO DE LOS ESTUDIOS RECOGIDOS EN LA REVISIÓN SISTEMÁTICA

TABLA IV

CARACTERIZACIÓN DE LOS ESTUDIOS REVISADOS

TABLA IV (Continuación)

TABLA IV (Continuación)

TABLA IV (Continuación)

TABLA IV (Continuación)

TABLA IV (Continuación)

TABLA V

VALORACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

(Jaddad AR et al., 1996)

COMENTARIOS

De los 36 estudios analizados, 3 tienen el máximo nivel de evidencia científica (nivel I) 12 son nivel II, 6 nivel III y 10 nivel IV.

Los 5 restantes corresponden a estudios de evaluación económica (tres de ellos) y dos valoran la satisfacción del paciente y/o calidad de vida.

21.396 pacientes han sido evaluados en estos 36 estudios.

Si consideramos los tres meta-análisis realizados (nivel I de evidencia) todos ellos establecen la respuesta a Finasterida con más de un año de seguimiento. En el llevado a cabo por Boyle et al., en 1996¹⁶, se observa que el volumen prostático constituye un parámetro muy importante para seleccionar los pacientes, donde Finasterida va a lograr mayor respuesta. Sólo en aquellos con próstata mayores de 40 ml la respuesta fue significativa con una reducción media del IPSS en 2,8 y un aumento del FUM de 1,84 ml/seg.

Andersen et al.²¹ en su meta-análisis que incluye 4.222 pacientes con un seguimiento mínimo de 2 años, demuestra que Finasterida reduce en un 57% el riesgo de retención aguda de orina y un 34% el de cirugía, comparado con placebo.

Roehrborn²⁴ en 1998, confirma de nuevo el valor del volumen prostático para predecir la respuesta al tratamiento con Finasterida. Lo mismo sucede con el PSA, ya que los varones con valores de inicio mayor de 1,4 ngr/ml respondieron mejor al fármaco.

La relación entre volumen prostático y PSA, es clara a través de la mayor distribución de tejido epitelial en las próstatas de mayor tamaño, lo que propicia una mayor secreción de PSA. Por tanto, estos dos parámetros, volumen y PSA, pero especialmente el primero, han de ser considerados a la hora de elegir el fármaco para de esta forma incrementar las posibilidades de respuesta, ya que los pacientes con próstatas pequeñas (<40 ml) o bajos valores de PSA (<1,4 ngr/ml), tienen escasas posibilidades de beneficiarse con el uso de Finasteride.

En los estudios doble ciego, controlados y multicéntricos aleatorizados (nivel II), se observan los siguientes hallazgos: Finasterida reduce el volumen prostático, una media del 20%. La reducción máxima se obtiene a partir del 6º mes de tratamiento y se mantiene a lo largo del seguimiento. Ello significa que se modifica la evolución natural de la hiperplasia, que tiende a crecer de forma continuada, en mayor o menor medida. Los síntomas obstructivos mejoran, especialmente el FUM y el residuo post-miccional. Los pacientes que de inicio tienen sintomatología débil y moderada, consiguen el mayor beneficio sintomatológico. Sin embargo, en el estudio de Byrnes et al.¹¹ también mejoran aquellos con sintomatología severa. Se confirma la reducción del riesgo de retención aguda de orina y de cirugía. En cualquier caso, la mejoría sintomática es de inicio tardío (más de tres meses) y progresiva, manteniéndose a largo plazo. Hay estudios con seguimiento superior a siete años¹⁹.

Los mayores beneficios de Finasterida se alcanzan en las próstatas con un volumen mayor de 40 ml.

El uso de Finasterida comporta un bajo número de efectos adversos, que se centran mayoritariamente en la esfera sexual, sobre todo durante el primer año del tratamiento. Sin embargo el porcentaje de abandonos, por esta causa, es bajo, alrededor del 2%.

Tres estudios comparan Finasterida con otros fármacos. Lepor et al.¹⁸ en un estudio multicéntrico aleatorizado simple ciego, incluye 1.229 pacientes distribuidos en 4 brazos. Finasterida (F), Terazosina (T), T+F, placebo, seguidos 52 semanas.

El estudio demuestra mayor eficacia de T, siendo el efecto de Finasterida similar a placebo. El tratamiento combinado de T+F, no mejora los resultados obtenidos con T sola. La crítica a este estudio reside en el gran número de pacientes con próstatas pequeñas (< 40 ml) que participan en el estudio y que podría justificar los pobres resultados obtenidos con F.

Sokeland et al.³¹ comparan Finasterida con Seronoa repens y Urtica (extractos de plantas). Con un seguimiento de 48 semanas, no encontraron diferencias en la eficacia entre ambos fármacos, mientras que la tolerancia fue mejor con los extractos de planta. La respuesta fue independiente del volumen prostático.

Finalmente Debruyne et al.²⁶ realizan un estudio doble ciego multicéntrico, aleatorizado entre Alfuzosina y Finasterida y la combinación de ambos. La respuesta a Alfuzosina fue mayor que a Finasterida, sin que la combinación mejorara los resultados obtenidos con Alfuzosina, sola.

Dos estudios valoran el efecto de Finasterida sobre la obstrucción. Mediante estudio de presión/ flujo, Abrams et al.²⁷ observaron que Finasterida provocaba una disminución significa tiva de la presión del detrusor a máximo flujo. En los pacientes con próstatas mayores de 40 ml la reducción fue mayor, que en aquellos con próstatas más pequeñas, aunque las diferencias no fueron significativas. De nuevo, esta vez con un estudio objetivo, se demuestra una mayor respuesta a Finasterida, en las próstatas más grandes, donde la reducción volumétrica se acompaña de una disminución de los parámetros obstructivos, demostrándose así un efecto fisiopatológico claro.

Estos datos fueron confirmados en un seguimiento a dos años, donde persistía la mejoría presión/ flujo²⁹.

En los estudios económicos se constata que para un período de dos años de seguimiento, la RTU de próstata es la opción más cara, seguido a gran distancia de Finasterida y Terazosina (6411, 2860, 2422 dólares, respectivamente), todo ello con una mejoría sintomática de 88, 67 y 74% para cada uno de aquellos tratamientos³⁴. Por tanto sería necesario un período de tratamiento continuado de al menos 5 años, para que se igualen los costes de la terapia farmacológica y quirúrgica. Todo ello sin tener en cuenta las repercusiones en la calidad de vida, de las opciones.

De otra parte, el fallo del tratamiento farmacológico con cirugía secundaria, representaría el peor escenario posible, desde el punto de vista económico.

Albertesen et al.³⁶ utilizan un modelo analítico de decisión y analizan el coste de esperar (placebo), tratamiento con Finasterida, Terazosina o RTU, basándose en la incidencia de retención aguda de orina o necesidad de cirugía, teniendo en cuenta lo esperado en la evolución natural o los datos ofrecidos por el estudio PLESS (tratamiento con Finasterida, durante cuatro años) y el estudio HYCAT (tratamiento con Terazosina, durante un año).

Para dos años de seguimiento, el máximo coste fue para la RTU (8966 dólares) el menor para esperar y ver (1802 dólares). Finasterida fue 240 dólares más barato que Terazosina. Las diferencias fueron mayores en los pacientes con PSA inicial, >1,4 ng/ml, que tienen próstatas mayores.

En un estudio realizado en Canadá³⁵ con tres años de seguimiento, Finasterida fue más coste-efectivo que esperar y ver, por la reducción en retenciones y cirugía y que RTU, en pacientes moderadamente sintomáticos.

Utilizando cuestionarios para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud y la enfermedad específica (HRQOL). Bruskewitz et al.³⁸ analizan los 3.040 pacientes incluidos en el estudio PLESS y que recibieron Finasterida o placebo, durante cuatro años. A partir de los cuatro meses de inicio del estudio, aquellos tratados con Finasterida mejoran sus síntomas lo que implica una reducción significativa de la interferencia de los mismos con la actividad diaria y de la preocupación por dicha sintomatología. Las diferencias en calidad de vida, fueron mayores en aquellos que tenían PSA >1,4 ng/ml. La satisfacción y el deseo sexual fueron ligeramente peores en el grupo de Finasterida que en el de placebo, aunque los pacientes con PSA >1,4 ng/ml, no refieren diferencias.

Otro estudio³⁷ también sugiere que Finasterida mejora la calidad de vida relacionada con la enfermedad. Teniendo en cuenta la alta incidencia de síntomas de origen prostático en la población mayor de 60 años, que además por el envejecimiento de la misma, es cada vez mayor, esta mejoría en la calidad de vida tiene una gran repercusión individual y social.

CONCLUSIONES

El análisis de los estudios realizados demuestra, con alto nivel de evidencia (I-II-III), que Finasterida modifica la evolución natural de la hiperplasia prostática benigna al reducir su volumen, lo que lleva implícito una significativa mejoría sintomática, que se mantiene en el tiempo y que es especialmente llamativo en la reducción del riesgo de retención aguda de orina y cirugía.

Estos beneficios son más frecuentes en las próstatas de mayor volumen (>40 ml).

Con estudios presión/flujo se evidencia que la reducción de tamaño comporta mejoría en el patrón obstructivo miccional.

Únicamente tres estudios comparan Finasterida con otros fármacos (Terazosina, Alfuzosina, Extractos de plantas). Los alfabloqueantes consiguen mejor respuesta clínica que Finasterida, con un seguimiento máximo de un año.

Desde el punto de vista económico, el uso de Finasterida y Terazosina es más coste-efectivo que la RTU de próstata, con un seguimiento de dos años.

Finasterida mejora la calidad de vida de los pacientes con sintomatología dependiente de la hiperplasia prostática benigna.

En consecuencia Finasterida después de más de 10 años de empleo en la clínica diaria ha superado la prueba del tiempo mostrándose como un fármaco de eficacia duradera y con escasos efectos adversos.

El nivel de calidad de las evidencias científicas encontradas, permite un grado de recomendación bueno (categoría A), para pacientes con próstatas mayores de 40 ml, donde la mejoría sintomática y los escasos efectos adversos, repercute en la calidad de vida (grado de recomendación A).

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Dr. J.F. Jiménez Cruz
Servicio de Urología
Hospital Universitario La Fe
Avda. Campanar, 21
46009 Valencia

(Trabajo recibido el 20 septiembre de 2002)