Es importante conocer la posible evolución de un paciente portador de una neoplasia, con el fin de planificar adecuadamente la estrategia terapéutica. Partiendo de la base de que los factores pronósticos clásicos, como el grado histológico y el estadio, no permiten realizar predicciones individuales sobre el comportamiento del carcinoma prostático, es necesario buscar nuevas características que mejoren la capacidad de predecir su evolución. Una vez que se han desarrollado metástasis, las probabilidades de curación son prácticamente nulas con una gran variabilidad pronóstica. Por otra parte las características de las metástasis pueden ser diferentes a las del tumor primario que las originaron y generalmente, el material analizado procede de este último, por lo que es arriesgado predecir que las características del tumor primario influyan en la evolución general de la masa tumoral, ya que aunque se ha mostrado que con la progresión tumoral aumenta la indiferenciación histológica¹, existen controversias sobre la correlación en la ploidía entre el tumor primario y las metástasis, de tal forma que mientras hay autores que reportan una alta correlación², otros describen una elevada discordancia³. Además, sería muy difícil analizar las características de cada uno de los focos metastásicos, por lo que nos interesa encontrar factores clínicos y tumorales, fáciles de determinar, que nos definan la evolución que tendrá un determinado paciente.

La finalidad de nuestro estudio es precisar el valor pronóstico de la ploidía del ADN y de la morfometría nuclear, determinadas en el tumor primario, en un grupo de pacientes afectos de cáncer de próstata metastásico. Por otra parte, intentamos analizar la capacidad predictiva de los factores clínicos e histológicos clásicos (estadiaje tumoral, determinaciones analíticas y puntuación de Gleason) y conocer en qué medida los factores experimentales (ploidía de ADN y morfometría nuclear) mejoran dicha capacidad predictiva.

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio retrospectivo en el que se incluyeron 54 pacientes diagnosticados de adenocarcinoma de próstata metastásico y tratados con bloqueo androgénico en el periodo comprendido entre 1975 y 1988.

La información del estadio se obtuvo a partir de las exploraciones clínicas y complementarias practicadas: analíticas sanguíneas, ecografía transrectal y abdominal, Rx tórax, TAC abdominopélvico y rastreo óseo. No hay cuantificación del PSA porque aún no se había introducido clínicamente en el momento del diagnóstico. Los resultados de los análisis de laboratorio fueron estratificados en 2 para el estudio estadístico: normales y alterados. Se ha utilizado la clasificación TNM de 1997⁴, estadiando a los pacientes según la categoría T. No distinguimos entre pacientes M1a y M1b y excluimos a los pacientes con metástasis viscerales. No se valoró la categoría N para la clasificación clínica, de forma que no se distinguió entre pacientes N0 y N1. Según el resultado del rastreo óseo dividimos a los pacientes en 3 grupos: en el primero se incluían aquellos que presentaban menos de 6 focos metastásicos en el rastreo, en el segundo los que presentaban más de 6 focos y un tercero con los que tenían afectado más del 75% del esqueleto.

Las biopsias de cada caso se obtuvieron del archivo de anatomía patológica, seleccionando las de mayor contenido tumoral y mayor indiferenciación. Se escogieron los bloques de parafina correspondientes a las laminillas previamente seleccionadas y a cada bloque se le practicaron 5 cortes: uno inicial de 5 µm, 3 de 50 µm y finalmente otro de 5 µm. Los cortes de 5 µm se tiñeron con hematoxilina-eosina y se confirmó la existencia de células tumorales en ambos. En el primer corte se estudió el grado histológico utilizando la puntuación de Gleason, lo que realizó un único patólogo. Para el análisis estadístico agrupamos a los tumores en dos grupos: Gleason 2 a 7 y Gleason 8 a 10.

Las secciones de 50 µm se utilizaron para analizar el contenido de ADN mediante citometría de flujo. La preparación de las suspensiones nucleares a partir de las muestras parafinadas se realizó utilizando la técnica descrita por Hedley⁵. Una vez desparafinado el tejido se obtuvieron las células mediante una técnica previamente descrita⁶. Para la tinción específica con yoduro de propidio el sedimento nuclear obtenido fue procesado mediante el kit comercial: DNA-Prep (Coulter Reagents Kit) que está compuesto de 2 preparaciones: DNA-Prep LPR, y DNA Prep. Stain.

El material procesado fue adquirido y analizado mediante un citómetro de flujo Cytoronabsolute (Ortho Diagnostic Systems Inc.). Sólo se han aceptado aquellos histogramas con un coeficiente de variación inferior a 10. Los tumores fueron considerados como diploides, aneuploides hiperdiploides y tetraploide, cuando el índice de ADN fue igual a 1, 1,05-1,89 y 1,9-2,1, respectivamente⁶. Para el análisis estadístico los tumores tetraploides e hiperdiploides se unieron en un solo grupo.

Para el estudio de morfometría nuclear se utilizaron los cortes de 5 µm teñidos con hematoxilina- eosina. La medición se realizó utilizando un objetivo de 100 aumentos con aceite de inmersión en un microscopio óptico marca Nikon, proporcionando un aumento de 1400. El microscopio se conectó a una cámara de video que a su vez está conectada a un ordenador personal. Las mediciones se realizaron de modo interactivo con un planímetro constituido por un tablero digitalizado (marca Synoptics) conectado a un ordenador PC, dotado con el programa informático modelo INSIGHT-PC. Se midieron 90 núcleos por biopsia. Se desecharon todas aquellas células que no poseyeran una cromatina y membrana nuclear intactas, así como núcleos hipercromáticos, picnóticos, núcleos de células superpuestas y los núcleos en cortes oblicuos. El programa informático calcula automáticamente los diversos parámetros geométricos, obteniendo hasta 16 descriptores morfométricos con 17 medidas estadísticas para cada uno de ellos, con lo que se puede disponer hasta de 272 parámetros por núcleo.

Estudiamos 14 descriptores morfométricos: área nuclear (µm²), eje X de elipticidad (µm), eje Y de elipticidad (µm), anchura máxima (µm), longitud máxima (µm), perímetro: corresponde a la circunferencia nuclear (µm), factor de forma (factor de redondez y regularidad de la superficie), orientación celular (expresa la polaridad celular), centro X de gravedad (ejes celulares en función de la tendencia central gravitatoria), centro Y de gravedad (ejes celulares en función de la tendencia central gravitatoria), índice axial (anchura máxima/longitud máxima), cociente área/estructura global seleccionada (%), diámetro de la esfera (µm), volumen de la esfera (µm³).

Un coeficiente de variación menor del 5% intra e interinvestigador demostró la exactitud y reproductibilidad de las medidas.

Para eliminar la información redundante que aporta el estudio de morfometría nuclear, se realizó un estudio de correlación, seleccionando únicamente aquellas variables que aportaran información independiente. Las variables seleccionadas fueron estratificadas para el estudio estadístico.

Los factores pronósticos incluidos en el análisis fueron: la edad, la categoría T, el hematocrito, el nivel de albúmina sanguínea, las fosfatasas alcalinas, las fosfatasas ácidas prostáticas, la puntuación de Gleason, el resultado del rastreo óseo, la ploidía del ADN y los parámetros morfométricos que aportaron información independiente.

Se realizaron estudios de supervivencia univariante para el total de la muestra y para cada uno de los factores pronósticos mediante el método de Kaplan-Meier, calculando el riesgo relativo de cada uno de los grupos. Como técnica de análisis multivariante se utilizó el método de regresión múltiple de riesgos proporcionales de Cox. Como variables explicativas o predictoras se han considerado las características clínicas, anatomopatológicas y los parámetros derivados del estudio de contenido en ADN y morfometría nuclear. Como variable respuesta se ha considerado el estado de vivo o muerto.

Para saber si las variables experimentales (ADN y morfometría nuclear) aportan suficiente información pronóstica adicional a los factores clásicos (edad, estadio T, hematocrito, nivel de albúmina, fosfatasas alcalinas, fosfatasas ácidas prostáticas, Gleason y rastreo óseo) que justifique su utilización, realizamos un análisis de regresión logística cuya variable respuesta es que el paciente alcance o no la mediana de supervivencia de la muestra. Calculamos la sensibilidad y la especificidad del análisis únicamente con los factores pronósticos clásicos y añadiendo los factores pronósticos experimentales.

RESULTADOS

La edad media de los pacientes fue de 69 (± 8) años. En la Tabla I se describen las características clínicas e histológicas de los pacientes, así como el resultado del análisis de supervivencia univariante, con sus riesgos relativos. La mediana de supervivencia global fue de 30 meses y la probabilidad de sobrevivir a los 5 y 10 años del 25% y 10%, respectivamente, (Fig. 1). Casi todos los pacientes tenían tumores localmente avanzados (T3 y T4). En cuanto a las características analíticas, el 35% tenían el hematocrito inferior al normal, el 24% mostraban disminución de la albúmina sanguínea, el 43% presentaban elevadas las fosfatasas alcalinas y la mitad las fosfatasas ácidas prostáticas. En el análisis univariante de supervivencia (Tabla I), entre las variables clínicas e histológicas mostraron tener carácter pronóstico la categoría T, la concentración de albúmina sanguínea, las fosfatasas alcalinas séricas, la puntuación de Gleason (cuando estaba entre 8 y 10), y el rastreo óseo (más del 75% del esqueleto afecto). La edad, el hematocrito y las fosfatasas ácidas prostáticas no mostraron influencia significativa en la supervivencia.

TABLA I

DISTRIBUCIÓN DE LA MUESTRA POR EDAD, ESTADIO LOCAL, HEMATOCRITO, NIVEL DE ALBÚMINA,
FOSFATASAS ALCALINAS Y FOSFATASAS ÁCIDAS SÉRICAS, PUNTUACIÓN DE GLEASON Y RESULTADO
DEL RASTREO ÓSEO. RESULTADO DEL ANÁLISIS UNIVARIANTE DE SUPERVIVENCIA

*R.R.: Riesgo Relativo.
+I.C. 95%: Intervalo confianza al 95%

 

El análisis de regresión logística para los factores clásicos (Tabla V) selecciona únicamente la puntuación de Gleason como variables predictoras, para saber si un paciente alcanzará la mediana de supervivencia (30 meses) con una sensibilidad del 89,3% y una especificidad del 64%. Cuando se incluyen las variables experimentales, ADN y morfometría nuclear, el análisis selecciona la puntuación de Gleason, el rastreo óseo (afectación de más del 75% del esqueleto) la ploidía del ADN, con una sensibilidad del 90% y especificidad del 72%.

TABLA V

RESULTADO DEL ANÁLISIS DE REGRESIÓN LOGÍSTICA PARA LOS FACTORES PRONÓSTICOS CLÁSICOS
(EDAD, ESTADIO T, RASTREO ÓSEO, NIVEL DE ALBÚMINA, FOSFATASAS ÁCIDAS, FOSFATASAS ALCALINAS,
HEMATOCRITO Y PUNTUACIÓN DE GLEASON) Y CUANDO SE AÑADEN LOS EXPERIMENTALES (PLOIDÍA DEL
ADN Y ÁREA NUCLEAR MEDIA). LA VARIABLE RESPUESTA EN AMBOS CASOS ES QUE EL PACIENTE ALCANCE
LA MEDIANA DE SUPERVIVENCIA (30 MESES)

*O.R.: Odds Ratio
+I.C. 95%.: Intervalo de confianza al 95%.

DISCUSIÓN

La supervivencia de los pacientes con cáncer de próstata metastásico es extremadamente variable. En general, la mediana de supervivencia después del diagnóstico de la enfermedad metastásica oscila entre 2 y 3 años⁷, aunque puede variar desde meses hasta más de 10 años^8,9. Diversos parámetros clínicos y de laboratorio han sido identificados como predictores del comportamiento tumoral cuando ya se han producido las metástasis. Se ha descrito el valor pronóstico del grado de afectación del esqueleto, estudiado tanto radiológicamente¹⁰ como mediante rastreo óseo^11-14. Nosotros únicamente encontramos que tenga influencia en el pronóstico cuando estamos ante una afectación masiva del esqueleto (“superscan”), lo que determinará una mala respuesta al tratamiento en términos de supervivencia.

Existen una serie de marcadores bioquímicos, cuya importancia pronóstica se ha descrito, como es el caso de los niveles séricos de fosfatasas alcalinas^14-20, que si bien en nuestra serie mostraron valor pronóstico en el estudio univariante, son excluidos en el multivariante. Por el contrario, coincidimos con otros autores en la escasa utilidad de la fosfatasa ácida prostática^12,16-19. También la anemia se ha revelado como factor pronóstico en la mayoría de estudios^{14,15,17-19,21}. Sin embargo, en nuestra serie carece de valor, tanto en el análisis univariante como en el multivariante. El estado nutricional del paciente, determinado por el nivel de albúmina, ha sido poco estudiado. En nuestra serie sí que mostró carácter pronóstico en el estudio univariante, pero no en el multivariante.

Observamos que el estadio local no influye en la supervivencia en el cáncer de próstata metastásico²², a pesar de que hay estudios que le atribuyen valor pronóstico¹⁵. Se ha reportado que el grado histológico, un potente factor pronóstico, pierde casi todo su valor cuando estamos ante un paciente con metástasis²². Sin embargo algunos estudios, al igual que el nuestro, describen cierta capacidad del grado para predecir el comportamiento tumoral^15,23,24. En nuestro estudio, tanto en el análisis univariante como el multivariante, la indiferenciación tumoral (puntuación de Gleason 8 a 10) incrementaba significativamente el riesgo de mortalidad.

Si bien se ha establecido la influencia de la ploidía en los tumores tratados hormonalmente^25,26, no se ha definido definitivamente su valor pronóstico y aunque hay estudios que indican que la ploidía del tumor primario carece de importancia pronóstica cuando existen metástasis esqueléticas^22,27,28, otros, al igual que el nuestro, señalan cierta influencia. Así Miller y cols.²³ en una serie de pacientes con tumores estadio D2 sometidos a bloqueo androgénico, describen que el contenido en ADN presenta valor predictivo en términos de supervivencia y ofrece una potente información pronóstica cuando se asocia al grado. También se ha descrito su influencia en la respuesta al bloqueo androgénico adyuvante tras prostatectomía radical en pacientes en estadio D1²⁹. Sin embargo, observamos que mejora escasamente la capacidad de los factores pronósticos clásicos para predecir si el paciente alcanzará la mediana de supervivencia.

La mayoría de estudios de morfometría se han realizado en pacientes con tumores clínicamente localizados y aunque en algunos casos se observa relación entre determinados parámetros morfométricos y el pronóstico^24,30-33, son escasos los estudios que intenten establecer la utilidad de la morfometría en el cáncer de próstata metastásico, Fujikawa y cols. refieren el valor del volumen nuclear medio como valor pronóstico independiente cuando analiza los pacientes con metástasis²⁴. También cuando Zhang y cols. estudian por separado los pacientes con tumores en estadio D, el volumen nuclear medio es un parámetro morfométrico con influencia pronóstica tanto en el estudio univariante como en el multivariante³⁴. En nuestra serie, la morfometría es seleccionada como factor pronóstico independiente, concretamente el valor del área nuclear media, de tal forma que el riesgo de mortalidad, al igual que con la aneuploidía, se triplica cuando el área nuclear media es superior a los 45 µm² (Tabla IV). En nuestro caso, es el área nuclear media el factor significativo. No estudiamos la influencia de otros parámetros morfométricos, por la alta correlación existente entre ellos. Así el volumen nuclear medio, cuyo valor ha sido reportado recientemente^24,33, está altamente correlacionado con el área (r=0,93; p<0,01) por lo que el significado pronóstico debe ser el mismo. Es por ello que consideramos, al igual que otros³⁴, que su utilización no aporta información adicional al área nuclear media. Por otra parte, el área nuclear no es seleccionada en el estudio de regresión logística, con lo que en la balanza coste-eficacia se hace cuestionable su utilidad predictiva en estos pacientes.

Así pues, aunque existen estudios que no son concluyentes, sí que podemos afirmar que el estudio de las características del tumor primario puede aportar información sobre la posible evolución del enfermo con cáncer de próstata metastásico. Sin embargo, aunque la ploidía del ADN y la morfometría nuclear aporta información pronóstica independiente en el estudio de supervivencia, el coste y la complejidad de su realización no justifica su utilización al mejorar escasamente la capacidad predictiva de los factores pronósticos clásicos.

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Dr. J.M. Martínez Jabaloyas
Servicio de Urología
Hospital Clínico Universitario
Avda. Blasco Ibáñez, 17
47010 Valencia

(Trabajo recibido el 17 octubre 2003)