REVISIÓN DE CONJUNTO

 

Pruebas de marcadores tumores en el cáncer de vejiga

Tumor marker tests in bladder cancer

 

 

G. Feil, A. Stenzl

Departamento de Urología. Universidad Eberhard Karl. Tübingen. Alemania

Dirección para correspondencia

 

 

 

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RESUMEN

El patrón de referencia para detectar un cáncer de vejiga es la cistoscopia, que puede llegar a identificar casi todas las lesiones papilares y sésiles. Es, sin embargo, un procedimiento invasivo que causa molestias a los pacientes. La citología urinaria es el marcador no invasivo estándar con una especificidad muy alta, pero con baja sensibilidad negativa para los tumores de vejiga Ta, G1 y T1. Para mejorar la detección precoz del cáncer de vejiga y para monitorizar la respuesta al tratamiento y la recurrencia tumoral, la opción serían los marcadores tumorales vesicales. Una prueba ideal para el cáncer de vejiga debería tener la posibilidad de sustituir o retrasar la cistoscopia en el seguimiento de los pacientes con cáncer de vejiga. En los últimos años, la FDA aprobó las pruebas de marcadores tumorales no invasivas ImmunoCyt / uCyt+, BTA TRAK, BTA stat, NMP22, NMP22 BladderChek y UroVysion que hemos investigado. Las pruebas demostraron mayor sensibilidad para el diagnóstico del cáncer de vejiga en comparación con la citología urinaria. En conjunto, la sensibilidad media y la especificidad media fue del 64-80% y del 71-95%, y los valores predictivos positivo y negativo medios para detectar los procesos malignos fueron del 49-84% y del 79-95%, respectivamente. Los ensayos BTA TRAK, BTA stat, NMP22 y NMP22 BladderChek están limitados por el número de resultados falsos positivos en pacientes con enfermedades urológicas benignas, por ejemplo hematuria, urocistitis, cálculos renales o infecciones de las vías urinarias. Debido a su baja especificidad BTA TRAK, BTA stat, NMP22 y NMP22 BladderChek no deben usarse sin descartar primero la presencia de una enfermedad genitourinaria benigna o maligna aparte del cáncer de vejiga. A excepción de UroVysion que alcanza un 80% de sensibilidad y un 94% de especificidad, ninguna de estas pruebas no invasivas ha puesto de manifiesto una sensibilidad y especificidad elevadas al mismo tiempo, que es la principal demanda que debe hacerse a un marcador tumoral ideal. Una sensibilidad insuficiente junto con una especificidad limitada no permiten sustituir la cistoscopia en el diagnóstico del cáncer de vejiga ni tomar decisiones terapéuticas basándose en un resultado de prueba positivo.

Palabras clave: Cáncer de vejiga. Marcadores urinarios. Detección precoz.

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ABSTRACT

The gold standard for detecting bladder cancer is cystoscopy which identifies nearly all papillary and sessile lesions. However, it is an invasive procedure causing some discomfort for patients. Urine cytology is the standard non-invasive marker with very high specificity, but unfavourable poor sensitivity for Ta, G1, and T1 bladder tumors. To improve early detection of bladder cancer as well as to monitor treatment response and tumorrecurrence, bladder tumor markers are eligible. An ideal bladder cancer test would have the potential to replace or delay cystoscopy in the follow-up of bladder cancer patients. In recent years, the FDA approved non-invasive tumor markertests ImmunoCyt / uCyt+, BTA TRAK, BTA stat, NMP22, NMP22 BladderChek, and UroVysionhave been investigated. The tests demonstrated higher sensitivity for diagnosis of bladder cancer compared tourine cytology. Overall, the mean sensitivity and mean specificity was 64-80% and 71-95% and the mean positive and negative predictive values to detect malignancy were 49-84% and 79-95%, respectively. BTA TRAK, BTAstat, NMP22, and NMP22 BladderChek assays are limited by false-positive results in patients with benign urological diseases such as hematuria, urocystitis, renal calculi or urinary tract infections. Due to low specificity BTATRAK, BTA stat, NMP22, and NMP22 BladderChek should not be used without first ruling out benign or malignant genitourinary disease other than bladder cancer. With the exception of UroVysion achieving 80% sensitivityand 94% specificity, none of these non-invasive tests revealed a high sensitivity and specificity at the same time,which is a main demand to be made on an ideal tumor marker. Insufficient sensitivity along with limited specificity does not allow replacing cystoscopy in diagnosis of bladder cancer or treatment decisions based on a positive test result.

Key words: Bladder cancer. Urine markers. Early detection.

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El cáncer de vejiga es el cuarto tipo más común de cáncer en los varones y el octavo más común en las mujeres. Cada año en los Estados Unidos y en Alemania se diagnostican más de 50.000 y 24.000 nuevos cánceres de vejiga, respectivamente^1,2. Los pacientes con cáncer de vejiga reciben tratamiento por su microhematuria indolora o hematuria intensa en ausencia de infección de las vías urinarias y/o síntomas de vaciado irritativo.

El método de referencia para detectar el cáncer de vejiga es la cistoscopia. La cistoscopia es una prueba fiable que identifica casi todas las lesiones papilares y sésiles. Sin embargo, se trata de un procedimiento invasivo que causa cierto malestar en los pacientes. En el momento del diagnóstico inicial el 65-70% de los cánceres de vejiga están confinados en el urotelio (Ta, Tis) o invaden la lámina propia (T1) y pueden tratarse con resección endoscópica y terapia intravesical. El 30-35% de los cánceres de vejiga recién diagnosticados han invadido el músculo intravesical (T2-T4)^3-5. Los tumores Ta, de grado 1 y grado 2 recurren en el 30-70% de los casos y progresan a enfermedad invasiva del músculo en menos del 7% de los pacientes. Por el contrario, los tumores de estadio T1 de grado alto tienen un porcentaje progresión de 30-50%^3-5. El elevado porcentaje de recurrencia y el riesgo de progresión hacen necesario un seguimiento cuidadoso a intervalos regulares tras el tratamiento de cáncer de vejiga. Los protocolos de seguimiento incluyen cistoscopia cada 3 meses durante 1-2 años, cada 6 meses durante otros 2-3 años y posteriormente anualmente.

Para mejorar la detección precoz del cáncer de vejiga, así como para controlar la respuesta al tratamiento y la recurrencia del tumor, los marcadores tumorales son críticos. Una prueba ideal para detectar el cáncer de vejiga sería una prueba que fuese no invasiva, muy sensible y específica, de coste asequible, fácil de realizar y con unos resultados altamente reproducibles⁶. La validez de una prueba de marcadores tumorales puede expresarse como sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN). La sensibilidad y la especificidad son términos estadísticos que se refieren a la probabilidad de identificación de aquellos con o sin el trastorno (cáncer de vejiga). El VPP y el VPN son términos que indican la probabilidad de la utilidad de una prueba a la hora de identificar verdaderos positivos y verdaderos negativos. Las definiciones se dan en la Fig 1. Un marcador tumoral exacto también tendría el potencial de sustituir o retrasar la cistoscopia en el seguimiento de los pacientes con cáncer de vejiga. Si la prueba para un marcador del cáncer de vejiga cumpliese estos criterios, esto mejoraría la calidad de vida de los pacientes y reduciría el coste de la supervivencia al sustituir una prueba cara por un procedimiento más barato⁷. En los últimos años, la FDA ha aprobado varias pruebas de marcadores tumorales no invasivas. En este artículo se resume la bibliografía existente sobre las pruebas comercializadas para el diagnóstico del cáncer de vejiga ImmunoCyt/uCyt+, BTA TRAK, BTA stat, NMP22, NMP22 BladderChek y UroVysion.

 

MARCADORES TUMORALES DE VEJIGA

Citología urinaria

Actualmente la citología urinaria es el marcador no invasivo de referencia. En una revisión reciente de la literatura, la especificidad de la citología oscilaba desde el 83% hasta el 99,7%, con una media ± DE de 99% y la sensibilidad desde el 20 hasta el 53% con una media ± DE de 34%⁸. La falta de sensibilidad del 15% en los cánceres de vejiga de tipo Ta y G1 y del 46% en los tumores T1 es uno de sus aspectos negativos. Otras revisiones de los estudios publicados han mostrado resultados similares con una sensibilidad global del 35-49% y una especificidad del 90-95%^7,9. Debido a la baja sensibilidad diagnóstica en el caso de los cánceres de vejiga de bajo grado, la citología no puede sustituir a la cistoscopia. Además, la citología es subjetiva y requiere un citopatólogo muy entrenado.

Prueba ImmunoCyt / uCyt+

El ensayo ImmunoCyt / uCyt+ (Diagnocure Inc., Québec, Canadá) es un ensayo de fluorescencia inmunocitológica en combinación con la citología urinaria de vaciado. Su evaluación requiere un citopatólogo experimentado. El ensayo identifica dos mucinas diferentes y un antígeno carcinoembrioario (CEA) glucosilado de alto peso molecular presente en las células tumorales que tienen origen en el epitelio de transición. Las mucinas y el CEA están unidos a dos anticuerpos monoclonales anti-mucina M344 y LDQ10 y al anticuerpo monoclonal anti-CEA 19A211^10,11 los cuales están marcados con FITC y Rojo de Texas, respectivamente. El ensayo ImmunoCyt / uCyt+ promete una mayor sensibilidad diagnóstica que la citología urinaria. El ImmunoCyt / uCyt+ ha demostrado (Tabla 1) tener una sensibilidad global del 73% (intervalo 39-100%) y una especificidad global del 80% (intervalo 69-95%)^12-20. Los valores predictivos positivo y negativo (Tabla 7) fueron del 52% (intervalo 39-63%) y 89% (intervalo 81-97%), respectivamente^12,13,17,19. En el primer estudio de Fradet et al²⁰ realizado en 198 pacientes con cáncer de vejiga, ImmunoCyt / uCyt+ mostró una sensibilidad global del 90%; la sensibilidad global de la citología urinaria fue del 44%. La evaluación combinada de ImmunoCyt / uCyt+ y la citología indicó un 95% de sensibilidad. La especificidad de ImmunoCyt / uCyt+ solo y en combinación con la citología en 102 voluntarios asintomáticos fue del 77%, mientras que la citología sola tuvo un 100% de especificidad. Estos datos se confirmaron en el estudio realizado por Mian et al¹⁹ que diagnosticaron 264 pacientes consecutivos incluyendo 79 con carcinoma de células de transición de las vías urinarias. La sensibilidad global de ImmunoCyt/ uCyt+, la citología urinaria y ambas pruebas combinadas fue del 86%, 47% y 90%, respectivamente. La especificidad de ImmunoCyt / uCyt+ solo y en combinación con la citología llegó hasta el 79%. La citología sola tuvo una especificidad del 98%. En nuestra serie de 121 pacientes, entre los que se contaban 11 carcinomas pTaG1-2, 8 pT1G2-3 y 7 pT2G2-3 se observó una sensibilidad del 39% con ImmunoCyt / uCyt+ y del 35% en la citología. La sensibilidad combinada fue del 54%. La especificidad de ImmunoCyt / uCyt+ y de la citología fue 84% y 92%, respectivamente. La combinación de ambas pruebas reveló un 82% de especificidad¹⁵. Estos estudios han demostrado una mayor sensibilidad para ImmunoCyt / uCyt+ en comparación con la citología urinaria. ImmunoCyt / uCyt+ no puede reemplazar a la citoscopia, pero puede resultar útil como complemento a la citología en el manejo del cáncer de vejiga.

Ensayo BTA TRAK y ensayo BTA stat

Las pruebas BTA TRAK y BTA stat (Bard Diagnostic Sciences Inc., Redmond, WA, EE.UU.) son inmunoensayos enzimáticos destinados a la medición de la proteína relacionada con el factor H del complemento humano (hCFHrp) en orina utilizando los dos anticuerpos monoclonales X13.2 y X52.1^21,22. Las células tumorales de la vejiga son hCFHrp que se liberan en la orina, presumiblemente para protegerse de ser destruidas por el sistema del complemento²³. El BTA TRAK es un ensayo cuantitativo, mientras que el BTA stat es un ensayo cualitativo.

En varios estudios^24-31 la sensibilidad global del ensayo BTA TRAK fue del 64% (intervalo 56-72%) y la especificidad global del 71% (51-95%) (Tabla 2). La sensibilidad media para el ensayo BTA stat (Tabla 3) fue del 72% (intervalo 57-100%) y la especificidad media del 74% (intervalo 64-93%)^32-41. Los valores predictivos diagnósticos positivos y negativos de los ensayos BTA (Tabla 7) oscilaron de 35-68% y 70-95%, respectivamente^26,32,36,40. Sarosdy et al⁴¹ evaluaron la prueba BTA stat en la detección del cáncer de vejiga recurrente y consiguieron una sensibilidad del 67% (147/220). Para aquellos pacientes de los que se disponen resultados citológicos previos, la citología tuvo una sensibilidad del 23% y la prueba BTA stat del 58% para la detección del cáncer recurrente (p<0,001). Ellis et al³¹ describieron una sensibilidad global del 72% (151/216) con el ensayo BTA TRAK en pacientes con cáncer de vejiga recurrente. En comparación con la citología urinaria, BTA TRAK y BTA tuvieron sensibilidades más altas pero especificidades más bajas^35,37,39,41. Sin embargo, para los tumores de bajo grado y bajo estadiaje la sensibilidad es comparable a las sensibilidades publicadas de la citología urinaria³³. La especificidad de las pruebas BTA fue menor en pacientes con otro cáncer genitourinario o enfermedad genitourinaria benigna, como hematuria, inflamación de las vías urinarias o cálculos renales que en voluntarios sanos^36,37. Además, el tratamiento intravesical del bacilo de Calmette-Guerin puede reducir la especificidad en un 28%³⁹. Las pruebas BTA son superiores a la citología urinaria de vaciado en el diagnóstico del cáncer de vejiga y a la detección del cáncer de vejiga recurrente. Debido a su baja especificidad, la prueba BTA no debería usarse sin descartar antes la presencia de una enfermedad genitourinaria benigna o maligna distinta al cáncer de vejiga.

Pruebas NMP22 y NMP22

BladderChek

NMP22 y NMP22 BladderChek (Matritech Inc., Newton, MA, EE.UU.) son pruebas destinadas a la medición de la proteína 22 de la matriz nuclear, la cual es liberada en grandes cantidades en la orina por las células tumorales apoptóticas. NMP22 es un inmunoensayo cuantitativo, mientras que NMP22 BladderChek es un análisis cuantitativo rápido que se puede realizar en la consulta antes o en el momento de la visita para hacer la citoscopia. Varios estudios^35,40,42-51 han demostrado una sensibilidad y especificidad global del 66% (intervalo 47-89%) y del 75% (intervalo 60-84%), respectivamente para el ensayo NMP22 (Tabla 4). Se observó un aumento de la sensibilidad a medida que aumentaba el estadio y el grado del tumor^43,49. Soloway et al⁵¹ controlaron el estado de la enfermedad tras la resección endoscópica del tumor y observaron un 70% (23/33) de recurrencias. Al comparar la NMP22 urinaria y la citología urinaria de vaciado, NMP22 mostró una mayor sensibilidad en pacientes con cáncer urotelial^43,47,50. NMP22 es superior a la citología en cuanto a la detección de tumores de bajo grado, pero presenta una especificidad limitada. La observación y exclusión de lesiones benignas puede aumentar la especificidad, como han demostrado Ponsky et al⁴⁵. Tras la exclusión de los resultados falsos positivos en 608 pacientes, estos autores observaron una sensibilidad y especificidad global del 89% y 84%. NMP22 ha sido aprobada por la FDA para la detección del cáncer de vejiga y puede ser útil para el diagnóstico de pacientes sintomáticos o personas con exposición ocupacional a carcinógenos conocidos como aminas aromáticas, hidrocarburos aromáticos policíclicos o disolventes clorados. Sólo se dispone de los datos preliminares sobre sensibilidad y especificidad (Tabla 5) del NMP22 BladderChek^52-55. Tomera et al⁵⁵ identificaron el 61% (11/18) de los carcinomas de células de transición, incluido un carcinoma uretral en pacientes de alto riesgo. NMP22 BladderChek fue más valioso que la citología con un 18% de sensibilidad. La especificidad de NMP22 BladderChek y la citología en pacientes no diagnosticados de cáncer de vejiga fue del 89% y 99%, respectivamente. Oehr⁵³ excluyó a los pacientes con urocistitis, cálculos, infecciones de las vías urinarias y sondas implantadas, observando una sensibilidad y especificidad del 82% y 90% en el grupo de hematuria y del 61% y 98% en el grupo de seguimiento, respectivamente. Globalmente, en el grupo de NMP22 BladderChek test se obtuvo un menor porcentaje de resultados falsos positivos que con el ensayo NMP22, lo que dio más valores predictivos positivos y negativos (Tabla 7)^{40,42,44,45,47,48,51,53,54}. La exactitud de NMP22 y NMP22 BladderChek, respectivamente, para el diagnóstico fiable de pacientes con riesgo de cáncer de vejiga deberá ser evaluada en un estudio multicéntrico prospectivo.

Prueba UroVysion

UroVysion (Abbott Laboratories Inc., Downers Grove, IL, EE.UU.) es una técnica de hibridación in situ con fluorescencia multisonda (FISH) para detectar la aneuploidia en los cromosomas 3, 7 y 17, y la pérdida (deleción) del locus 9p21 mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) en células tumorales de vejiga exfoliadas. La Tabla 6 muestra los estudios realizados con la prueba UroVysion publicados por varios grupos^56-60. En general, UroVysion mejora los porcentajes de sensibilidad descritos para la citología urinaria en la detección de todos los estadios y grados del tumor con una especificidad similar. El cáncer de vejiga de grado 1 y grado 2 se detectó en 36-83% y en 76-83%, respectivamente. Placer et al⁵⁷ describieron una menor sensibilidad para la citología, con un 64% globalmente, 25% para los tumores de grado 1, 1,67% para los de grado 2 y 95% para los de grado 3 en comparación con FISH, con un 80%, 53%, 83% y 100%, respectivamente. Skacel et al⁵⁶ analizaron muestras de orina de pacientes con citología sospechosa, atípica y negativa y los compararon con los datos de la biopsia. La sensibilidad fue del 100%, 89% y 60%, respectivamente. Nueve pacientes con citología atípica y biopsia de vejiga negativa dieron FISH positivo. Sin embargo, en todas las biopsias realizadas en el plazo de 15 meses como máximo desde la fecha de análisis con FISH se detectó el carcinoma. Los resultados conseguidos con UroVysion destacan el importante papel de este ensayo en el manejo del cáncer de vejiga. UroVysion ofrece una alta sensibilidad y especificidad para detectar el carcinoma de células de transición en muestras de orina con resultados citológicos dudosos o negativos. UroVysion parece ser un marcador tumoral prometedor para la detección precoz del cáncer de vejiga recurrente y podría ser útil para la detección de personas con riesgo de cáncer de vejiga.

Conclusiones

Los recientes desarrollos habidos en el campo de las pruebas de marcadores tumorales de vejiga consisten en mediciones cualitativas o cuantitativas de las proteínas urinarias o la detección de antígenos de aberraciones cromosómicas en muestras de citología urinaria. Estas pruebas de marcadores tumorales han demostrado una mayor sensibilidad para el diagnóstico del cáncer urotelial en comparación con la citología urinaria. En general, la sensibilidad y especificidad media fue 64-80% y 71-95% y los valores predictivos positivos y negativos medios para detectar el tumor fueron 49-84% y 79-95%, respectivamente (Tabla 7). Sin embargo, la sensibilidad para el cáncer de vejiga Ta de grado 1 fue deficiente en las pruebas que detectan las proteínas liberadas en la orina por las células tumorales. Los ensayos BTA TRAK, BTA stat, NMP22 y NMP22 BladderChek están limitados por resultados falsos positivos en pacientes con enfermedad urológica benigna, como hematuria, urocistitis, cálculos renales o infecciones urinarias, así como en pacientes con sondas implantadas o manipulación intravesical en las semanas anteriores. Debido a la baja especificidad, BTA TRAK, BTA stat, NMP22 y NMP22 BladderChek no deberían utilizarse sin haberse descartado primero la presencia de una enfermedad genitourinaria benigna o maligna diferente al cáncer de vejiga. La insuficiente sensibilidad junto con la limitada especificidad no permiten sustituir la cistoscopia en el diagnóstico del cáncer de vejiga o las decisiones de tratamiento basadas en un resultado positivo de la prueba. A excepción de UroVysion que consigue un 80% de sensibilidad y un 94% de especificidad, ninguna de estas pruebas no invasivas ha revelado una elevada sensibilidad y especificidad simultáneas, lo cual sería uno de los criterios principales de un marcador tumoral ideal. Además, UroVysion no está limitado por criterios de exclusión.

 

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Dirección para correspondencia:
Gerhard Feil, Ph. D.
Department of Urology
Eberhard Karls University
Hoppe-Seyler-Strasse, 3
72076 Tübingen (Alemania)
E-mail: gerhard.feil@med.uni-tuenbingen.de

Trabajo recibido el 22 de septiembre 2005