ORIGINAL - CÁNCER DE RIÑÓN

 

Indicadores pronósticos anatomopatológicos del cáncer de riñón

Pathological prognostic indicators in renal cell carcinoma

 

 

J. Rey Rey^a, D. León Ramírez^a, S. López García^a, P. Fernández Vázquez^b, J. Benavente Delgado^a y A. Ojea Calvo^a

^aServicio de Urología, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, Vigo, Pontevedra, España
^bServicio de Anatomía Patológica, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, Vigo, Pontevedra, España

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Objetivo: analizar el valor pronóstico independiente de supervivencia de factores anatomopatológicos no valorados de modo rutinario, como necrosis tumoral, invasión microvascular e invasión del seno renal.
Material y métodos: se realizó un estudio retrospectivo y analítico incluyendo las piezas de 139 cánceres renales, intervenidos entre enero de 1993 y diciembre de 2005, clínicamente localizados. Las variables analizadas fueron: necrosis tumoral, invasión microvascular e invasión del seno renal.
Se compararon con los factores clásicos: clasificación TNM, gradación de Fuhrman y tamaño tumoral. Para el análisis estadístico las variables analizadas fueron categorizadas en: pT1,2 frente a pT3,4, Fuhrman 1,2 frente a 3,4, diámetro tumoral < 7 cm frente a diámetro tumoral > 7, necrosis tumoral frente a no necrosis tumoral, invasión microvascular frente a no invasión microvascular e invasión del seno renal frente a no invasión del seno renal. Se calculó la probabilidad de supervivencia cáncer específica y el periodo libre de enfermedad. Se realizó el análisis estadístico descriptivo y analítico con el empleo de regresión logística para análisis univariante y multivariante. El periodo libre de enfermedad se estimó mediante el modelo de regresión de Cox y curvas de Kaplan-Meier.
Resultados: en el análisis univariante todas las variables analizadas influyen de forma significativa en la muerte por cáncer de riñón. En el análisis multivariante la variable que más influye es el grado de Fuhrman (p = 0,032).
En el periodo libre de enfermedad estimado por el método de Cox las variables que influyen de forma significativa son la categoría pT (p = 0,038) y el grado de Fuhrman (p = 0,048).
Conclusión: en pacientes con cáncer renal clínicamente localizado la categoría pT y el grado de Fuhrman son los factores pronósticos anatomopatológicos más importantes en cuanto a la supervivencia y el periodo libre de enfermedad. La invasión microvascular, la necrosis tumoral y la invasión tumoral del seno renal son factores pronósticos de muerte por cáncer renal que se asocian con la categoría TNM, el grado de Fuhrman y tamaño tumoral.

Palabras Clave: Pronóstico. Supervivencia. Cáncer renal.

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ABSTRACT

Objective: To analyze histological factors not routinely assessed as potential prognostic factors in renal cell carcinoma, such as tumor necrosis, microscopic vascular invasion, and sinus fat invasion.
Materials and methods: a retrospective, analytical study was conducted of surgical specimens from 139 patients with localized renal cell carcinoma who underwent nephrectomy from 1993 to 2005. Tumor necrosis, microscopic vascular invasion, and sinus fat invasion were analyzed and compared to the classical factors: TNM classification, Fuhrman grade, and tumor size. For statistical analysis, variables analyzed were categorized as pT1, 2 vs pT3, 4; Fuhrman grade 1, 2 vs 3, 4; tumor size < 7 cm vs > 7cm; tumor necrosis vs no tumor necrosis; microvascular invasion of sinus fat vs no invasion. Cancer-specific survival probability and disease-free survival were calculated. A descriptive and analytical statistical analysis was performed using logistic regression for univariate and multivariate analyses. Dependent variables were used to analyze cancer-specific survival rates. Disease-free survival was estimated using a Cox regression model and Kaplan-Meier curves.
Results: In the univariate analysis, all variables analyzed had a significant influence on death for renal cell carcinoma. In the multivariate analysis, the variable having the greatest influence was Fuhrman grade (p = 0,032).
The variables significantly influencing disease-free survival, estimated by the Cox method, were the pT stage (p = 0.038) and Fuhrman grade (p = 0.048).
Conclusions: In patients with clinically localized renal cell carcinoma undergoing nephrectomy, pT stage and Fuhrman grade are the most important prognostic factors for survival and disease-free survival. Tumor necrosis, microscopic vascular invasion, and sinus fat invasion are prognostic factors for death from renal carcinoma which are associated to TNM classification, Fuhrman grade, and tumor size.

Key words: Prognosis. Survival. Renal carcinoma.

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Introducción

Los avances logrados en los métodos de diagnóstico por imagen, la incorporación de la ecografía a la práctica clínica diaria de forma rutinaria y el desarrollo de la idea de alta resolución en las consultas han fomentado la detección del cáncer de riñón en estadios más precoces, anticipándose a la sintomatología clínica^1,2. La forma de presentación clínica del cáncer renal que estaba clásicamente representada por la tríada de dolor, hematuria y masa palpable o síntomas relacionados con la diseminación metastásica ya no es válida. Actualmente, alrededor del 80% de los carcinomas renales son detectados incidentalmente con motivo de un estudio rutinario, ginecológico, del aparato digestivo o del aparato urinario³.

Se modificaron conceptos como: epidemiología, tratamiento o supervivencia. Desde 1950 hasta la actualidad la incidencia del cáncer de riñón se incrementó hasta un 127% en algunos países⁴. Los tumores también se diagnostican en una fase más inicial con un diámetro medio de 3,7 cm ³, por lo que la nefrectomía parcial se ha convertido en el tratamiento estándar en la mayoría de los hospitales.

La supervivencia global se incrementó hasta el 82,9% en algunas series⁵ por tratarse en la mayoría de los casos de tumores de pequeño tamaño y asintomáticos.

Los aspectos anatomopatológicos que se valoran de manera rutinaria para la predicción de la supervivencia son: categoría TNM, grado de Fuhrman y tamaño tumoral. Sin embargo, sigue planteándose la siguiente cuestión: ¿por qué pacientes con tumores histológicamente comparables siguen una evolución completamente diferente? Aunque la esperanza pueda estar depositada en determinar factores genéticos y moleculares que definan las características del tumor⁶, cada vez se están descubriendo más aspectos histológicos que son importantes factores pronósticos que no habían sido valorados correctamente y no se habían tenido en cuenta hasta la actualidad.

El objetivo de este estudio es analizar aspectos anatomopatológicos no valorados de modo rutinario como factores pronósticos de supervivencia en el cáncer renal: necrosis tumoral, invasión microvascular e invasión del seno renal.

 

Material y métodos

Se realizó un estudio analítico retrospectivo incluyendo las piezas de 139 cánceres de riñón clínicamente localizados (T_1-4 N₀ M0), de estas 12 (8,6%) fueron nefrectomías parciales y 127 (91,4%) nefrectomías radicales, realizadas entre 1993 y 2005. El tipo histológico se corresponde con: dos (1,4%) carcinomas de los conductos colectores de Bellini, 110 (79,1%) carcinomas de células claras, 4 (2,9%) carcinomas de células granulares, 10 (7,2%) carcinomas cromófobos, 12 (8,6%) carcinomas papilares y uno (0,7%) sarcomatoide.

La edad media fue de 63 años (DT: 11,48), 54 (38,8%) eran mujeres y 85 (61,2%) hombres.

Todos los estudios anatomopatológicos fueron reevaluados por un único anatomopatólogo y reclasificados según la clasificación TNM (UICC 2002)⁷.

La evaluación preoperatoria incluyó el estudio analítico de hemograma y bioquímica estándar, radiografía de tórax y tomografía computarizada (TC) abdominal con contraste. Para los controles postoperatorios se establecía TC toraco-abdominal trimestral el primer año, semestral hasta los 5 años y anual de manera indefinida después del quinto año.

Se analizaron 5 variables anatomopatológicas en todos los casos: clasificación TNM (UICC 2002)⁷, sistema de gradación de Fuhrman⁸, necrosis tumoral, invasión microvascular e invasión del seno renal (fig. 1). La necrosis tumoral se definió según criterios anatomopatológicos como la presencia de polvillo nuclear derivado de la lisis de células tumorales que no se debieran a isquemia tisular. Definimos la invasión microvascular como la existencia de células tumorales en las luces vasculares de las piezas analizadas, lo que incluye también la afectación de vasos linfáticos. El seno renal se define como la estructura anatómica compuesta por pelvis, arteria y vena renal; el concepto de invasión del seno renal hace referencia a invasión tumoral, abarcando el nivel microscópico de estas estructuras, incluido el tejido adiposo del seno renal.

 

Figura 1-Imágenes de microscopía donde se definen las variables anatomopatológicas estudiadas.
(A) Necrosis tumoral. (B) Invasión microvascular. (C) Invasión del seno renal.

 

Para el análisis estadístico se empleó el programa informático SPSS versión 15.0 para Windows. Las variables analizadas fueron: clasificación TNM, gradación de Fuhrman, necrosis tumoral, invasión microvascular, invasión del seno renal, supervivencia cáncer-específica y periodo libre de enfermedad. Se hizo un análisis estadístico descriptivo y un estudio estadístico analítico con el empleo de regresión logística para análisis univariante y multivariante. Se utilizó como variable dependiente la supervivencia cáncer-específica. El periodo libre de enfermedad se estimó mediante el modelo de regresión de Cox y a través de las curvas de Kaplan-Meier.

Resultados

El 39,6% de los tumores fueron clasificados como pT1a, 28,8% como pT1b, 10,1% como pT2, 10,1% como pT3a, 10,8% como pT3b y tan sólo 0,7% como pT4. El tamaño medio cuantificado por el tamaño máximo del tumor es de 5,5 cm (DT: 3,43). El 50% de los tumores se enmarca en la gradación de Fuhrman grados 1 y 2 y el 50% restante como Fuhrman 3 y 4. La correlación entre la presencia de necrosis tumoral, invasión microvascular e invasión del seno renal está relacionada con un mayor estadio, un mayor grado de Fuhrman y un mayor tamaño tumoral (tabla 1).

Con un seguimiento medio de 66,2 meses (DT: 44,11) fallecieron por cáncer renal 22 (15,8%) de los pacientes. La causa de la muerte está relacionada con los factores pronósticos analizados (tabla 2). El análisis univariante y multivariante se relaciona con la posibilidad de que se produzca el evento "muerte por cáncer" con las siguientes variables: pT1,2 frente a pT3,4, Fuhrman 1,2 frente a 3,4, diámetro tumoral < 7 cm frente a diámetro tumoral > 7, necrosis tumoral frente a no necrosis tumoral, invasión microvascular frente a no invasión microvascular, invasión del seno renal frente a no invasión del seno renal. En el análisis univariante todas las variables analizadas influyen de forma significativa en la muerte por cáncer de riñón. La única variable que muestra valor pronóstico independiente de supervivencia en el análisis multivariante es el grado de Fuhrman p = 0,032 (tabla 3).

En el periodo libre de enfermedad estimado por el método de Cox las variables que influyen de forma significativa son la categoría pT (p = 0,038) y el grado de Fuhrman (p = 0,048). Las curvas de Kaplan-Meier de la figura 2 muestran el periodo libre de enfermedad para estas dos variables; en ambos casos existe una diferencia estadísticamente significativa para sus respectivos subgrupos (Log Rank p = 0,0001).

 

Figura 2- Las curvas de Kaplan-Meier muestran diferencias
en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad posnefrectomía
en función del estadio pT (A) y el grado de Fuhrman (B).

 

Discusión

Las recomendaciones que las sociedades científicas más relevantes nos ofrecen a través de sus guías⁹, para determinar el pronóstico del cáncer de riñón después de la extirpación quirúrgica, se basan fundamentalmente en la valoración de tres aspectos anatomoclínicos: clasificación TNM, gradación de Fuhrman y tipo histológico del tumor. Sin embargo, también recomiendan la evaluación de otros aspectos anatomopatológicos, como invasión microvascular, necrosis tumoral e invasión del seno renal.

Invasión microvascular

Van Poppel et al en 1997¹⁰ analizaron la importancia pronóstica de la presencia de invasión microvascular en los tumores renales clínicamente localizados analizando una serie de 180 casos de cáncer renal. De estos casos 51 (28,3%) presentaron invasión microvascular, demostrando en el análisis univariante diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la supervivencia entre los pacientes con invasión microvascular y los que no la tenían (p < 0,0001). En el análisis multivariante no se demostró como un factor pronóstico independiente en cuanto a la supervivencia, pero sí en lo que respecta a la progresión tumoral.

Posteriormente Lang et al, en 2000¹¹, analizaron una serie amplia de 255 casos de cáncer renal clínicamente localizado, de los que 74 pacientes (29%) presentaban invasión microvascular. La conclusión de este estudio es que la invasión microvascular es un importante factor de progresión y supervivencia, pero no llega a ser un factor independiente con un seguimiento mayor, superior a 180 meses, pues en este caso se comportó como un factor pronóstico independiente para la supervivencia (p < 0,0001) para los tumores renales clínicamente localizados pT₁-pT_3b¹².

Ishimura et al, en 2004¹³, analizaron una serie de 157 pacientes con cáncer de riñón no metastático que fueron seguidos una media de 45 meses. Las conclusiones que extraían del análisis eran que, como norma general, no se puede afirmar que la invasión microvascular sea un factor pronóstico independiente en pacientes con cáncer de riñón no metastásico. Sin embargo, se comportaba como un factor independiente para la recurrencia de la enfermedad cuando se estratificaba el análisis y se analizaban los tumores pT1 y pT2 con invasión microvascular.

Los resultados de nuestra serie muestran un total de 23 casos con invasión microvascular, de los cuales fallecen 8 (35%), demostrándose una diferencia estadísticamente significativa para la supervivencia (p = 0,006) en comparación con los pacientes sin invasión microvascular. En el análisis multivariante no hemos podido demostrar que la invasión microvascular se comporte como un factor pronóstico independiente.

Necrosis tumoral

En este momento no se conoce cuál es el mecanismo de la necrosis tumoral: si se debe a un crecimiento excesivamente rápido del tumor que conduce a una hipoxia tisular por déficit vascular, dato que no concuerda con tumores de pequeño tamaño que se demuestran más agresivos, o si por el contrario se debe a una respuesta inmunológica antineoplásica. El argumento planteado por Hemmerlein¹⁴ se basa en que la hipoxia crónica facilitaría la selección de clones tumorales resistentes, degenerando los restantes grupos celulares hacia la necrosis tumoral y, por ello, en estos pacientes podría estar indicada la terapia antiangiogénica.

Sengupta et al, en 2005¹⁵, observaron que la presencia de necrosis tumoral se comportaba como un factor pronóstico independiente en cuanto a la supervivencia para los tumores renales clínicamente localizados de estirpe cromófoba y de células claras. En este estudio se analizaron 3.009 casos de cáncer renal clínicamente localizado, presentando necrosis tumoral el 28% de los estos, estratificando el análisis por los distintos grupos histológicos. El riesgo de muerte (RR) en pacientes con cáncer renal y presencia de necrosis tumoral en comparación con los que no tenían necrosis era de 5,27 (p < 0,001).

Klatte et al¹⁶, en 2009, analizaron la evolución de 343 pacientes tratados mediante cirugía. Encontraron necrosis tumoral en 227 tumores (66%). Las conclusiones del estudio fueron que, aunque la necrosis tumoral no se comporta como un factor pronóstico independiente, es un factor de mal pronóstico, que se asocia con peor estado funcional, peor categoría TNM, con alto grado de Fuhrman, invasión vascular y componente sarcomatoide. Minervini et al, en 2008¹⁷, analizaron 213 pacientes con carcinoma renal de células claras clínicamente localizado, con necrosis tumoral en el 63,8% de los casos, y tras un seguimiento medio de 66 meses no pudieron demostrar que la necrosis tumoral fuese un factor pronóstico del cáncer renal, ni que guarde relación el pronóstico con el grado de extensión necrótica.

La valoración de la necrosis tumoral en nuestra serie no incluye las debidas a isquemia tisular, por lo tanto apoya más la valoración de Hemmerlein, excluyendo las necrosis secundarias a déficit vascular por crecimiento rápido. Según los datos de nuestra serie 23 pacientes de los 139 presentaron necrosis tumoral, y de ellos 16 (31%) fallecieron a lo largo del seguimiento. Este dato resulta estadísticamente significativo con un valor p = 0,0001. El análisis univariante confirma la necrosis tumoral como una variable significativa en cuanto a la supervivencia (p = 0,0001). Sin embargo, en el análisis multivariante tampoco hemos podido demostrar que dicha variable se comporte como un factor pronóstico independiente.

Invasión del seno renal

No está clara cuál puede ser la explicación fisiopatológica que justifique el aumento de la agresividad por la afectación de la grasa del seno renal, probablemente la ausencia de barreras anatómicas y la importante microvascularización, tanto linfática como venosa en el seno renal, faciliten la diseminación tumoral¹⁸.

Thompson RH et al¹⁸ analizaron en 2005 una serie de 205 pacientes sometidos a nefrectomía y clasificados como pT_3a N₀ M0, de los que 162 (79%) presentaban invasión de la grasa perirrenal y 43 (21%) invasión de la grasa del seno renal. Se observó mayor mortalidad en el grupo con invasión del seno renal, 32 (72%) a los 5 años, frente al grupo que presentaba invasión de la grasa perirrenal, con 95 (59%) fallecidos a los 5 años, un 63% más de probabilidades de morir por cáncer de riñón que los que sólo presentan invasión de la grasa perirrenal. Este estudio demuestra la mayor agresividad de los tumores con invasión de la grasa del seno renal frente a los que presentan invasión de la grasa perirrenal. Continuando con esta línea de investigación, en el año 2007, Thompson R.H et al¹⁹ realizaron una revisión de las piezas de 577 pacientes sometidos a nefrectomía por cáncer renal que habían sido estadiados como pT₁. El análisis realizado demuestra diferencias significativas, ya que el 67% de pacientes con invasión de la grasa del seno renal fallecen, frente al 21% de los que no presentaron invasión de la grasa del seno renal (p < 0,001). Por lo tanto, este trabajo consolida la idea de que la afectación del seno renal es un factor de mal pronóstico en pacientes con cáncer renal clínicamente localizado que han sido sometidos a una nefrectomía.

Más recientemente Bedke J et al²⁰, en 2009, analizan 160 pacientes con cáncer renal avanzado clasificados como pT_3a. Demuestran que la invasión de la grasa del seno renal, que afectaba a 58 de los pacientes (54,7%), es un factor independiente para la supervivencia, con un RR de 2,24 (p = 0,019), tanto si aparece de manera aislada o en combinación de afectación de la grasa perirrenal.

Bonsib SM²¹ analizó en el año 2004, de manera prospectiva, la afectación de la grasa del seno renal en 100 piezas de nefrectomía, demostrando que la supervivencia a los 5 años en pacientes con afectación de la grasa del seno renal era del 25,9%, frente al 50,9% de los pacientes con afectación de la grasa perirrenal. La invasión del seno renal es el lugar más frecuente de extensión extrarrenal. Una adecuada valoración del seno renal reduce la incidencia de los tumores pT_1b y pT2.

Los datos obtenidos a partir de nuestra serie demuestran la presencia de la invasión del seno renal en 16 (31%) de los 139 pacientes, y de estos 8 (50%) fallecieron a lo largo del seguimiento. En el análisis univariante se muestran diferencias estadísticamente significativas para la supervivencia, demostrando que se comporta como un factor pronóstico importante, al igual que en la literatura revisada.

 

Conclusiones

Del estudio realizado se extraen las siguientes conclusiones:

1. La categoría pT y el grado de Fuhrman son los factores anatomopatológicos más importantes de cáncer de riñón en cuanto a la supervivencia y el periodo libre de enfermedad.

2. La invasión microvascular, la necrosis tumoral y la invasión tumoral del seno renal son factores pronósticos de muerte por cáncer renal, que se asocian con la categoría TNM, el grado de Fuhrman y el tamaño tumoral.

 

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Dirección para correspondencia:
Correo electrónico: jorge292@gmail.com
(J. Rey Rey)

Recibido: 23 de septiembre de 2009
Aceptado: 18 de noviembre de 2009