PUNTO DE VISTA

 

Toxicidad pulmonar por hiperoxia

Hyperoxia induced pulmonary toxicity

 

 

F. Gordo-Vidal, E. Calvo-Herranz, A. Abella-Álvarez, I. Salinas-Gabiña

Servicio de Medicina Intensiva, Hospital del Henares, Coslada, Madrid, España

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

La ventilación mecánica es capaz de producir y agravar el daño pulmonar y contribuir a la aparición de fracaso multiorgánico. Uno de los mecanismos descritos es la hiperoxia alveolar que, en modelos experimentales, conlleva una producción de radicales libres de oxígeno (O₂) que exceden las posibilidades de defensa celular, y dan lugar a inflamación, a sobreexpresión genética y a daño celular directo con fenómenos de necrosis y apoptosis. Los hallazgos en humanos no son tan concluyentes, sí está claramente demostrada una alteración funcional debida a la exposición a la fracción inspiratoria de O₂ (FiO₂) elevada y a un mayor desreclutamiento pulmonar en los pacientes con lesión pulmonar, y que tanto la FiO₂ empleada como la presión arterial de oxígeno conseguida en las primeras 24h de ingreso están relacionadas con la mortalidad. Sería necesario realizar ensayos clínicos que evalúen cuál es el umbral de la FiO₂ y de la saturación de O₂ seguro.

Palabras clave: Hiperoxia. Daño pulmonar. Ventilación mecánica. Efectos adversos. Complicaciones.

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ABSTRACT

Mechanical ventilation may cause and aggravate lung damage and contribute to the appearance of multiorgan failure. One of the mechanisms that has been described is alveolar hyperoxia. In experimental models, it has lead to the production of free oxygen radicals that exceed the cell defense capacity, giving rise to inflammation, cell damage and gene overexpression with necrosis and apoptosis phenomenon. However, these findings in humans are not as conclusive, although a functional alteration due to the exposure to high FiO₂, and greater lung de-recruitment in patients with lung injury has been clearly demonstrated. Moreover, both the FiO₂ used as well as the PaO₂ achieved in the first 24h of admission are associated with mortality. Clinical trials are needed that assess the threshold of the safe oxygen level for FiO₂ and oxygen saturation.

Key words: Hyperoxia. Lung injury. Artificial respiration. Adverse effects. Complications.

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Quizás, en el tratamiento de los pacientes en situación de insuficiencia respiratoria, la variación más importante que se ha producido en los últimos años ha sido el cambio en el concepto de que el propio soporte ventilatorio, aunque es evidentemente capaz de salvar vidas, también en determinadas circunstancias es capaz de producir daño pulmonar (sobre todo en pulmones previamente dañados) y condicionar la aparición de lesiones en otros órganos y sistemas que puedan contribuir con la aparición del fracaso múltiple orgánico^1-3. Este cambio de concepto explicaría, en parte, el porqué la mayoría de los pacientes con lesión pulmonar aguda (LPA) no fallecen en situación de hipoxemia refractaria⁴, sino en situación de disfunción múltiple orgánica^5,6. Se han descrito diferentes mecanismos por los que se produce esta lesión pulmonar^7,8: daño pulmonar inducido por presión excesiva en la vía aérea (barotrauma) y sobredistensión pulmonar (volutrauma), daño pulmonar inducido por bajo volumen total (atelectrauma), daño por liberación de mediadores (biotrauma) y daño pulmonar producido por el empleo de fracciones inspiratorias de oxígeno (O₂) elevadas (hiperoxia). Todos estos mecanismos han sido demostrados en estudios experimentales, tanto en cultivos celulares como en modelos in vivo en animales, y alguno de estos mecanismos ha sido demostrado e incluso valorado su efecto y posibles alternativas terapéuticas en humanos^9-12.

Ya en la década de 1960 se describió la exposición a las fracciones inspiratorias de O₂ (FiO₂) elevadas, en ventilación mecánica, como productora de alteraciones del intercambio gaseoso y como posible productora de alteraciones estructurales del aparato respiratorio y específicamente del parénquima pulmonar¹³. Entre los mecanismos claramente demostrados para la aparición de estas alteraciones funcionales en humanos están fundamentalmente los "mecánicos", consistentes en la producción de atelectasias por reabsorción, la hipercapnia hiperóxica, el daño del epitelio bronquial con aparición de bronquitis hiperóxica y disminución de la eficacia del epitelio ciliar y de la función bactericida bronquial¹⁴. Obviamente, todos estos fenómenos dan lugar a una alteración funcional, consistente en la disminución de la distensibilidad pulmonar, con la consiguiente alteración en la mecánica pulmonar y empeoramiento de la capacidad de intercambio gaseoso¹⁵ además de un aumento de la susceptibilidad a la infección.

Sin embargo, existe controversia en cuanto a si el O₂ es capaz de inducir una lesión pulmonar por daño celular directo alveolar en humanos ("mecanismo biológico"). Desde la década de 1960 se empezó a mencionar que el empleo de oxigenoterapia prolongada puede producir lesiones similares al distrés respiratorio. A modo de ejemplo, en 1974 Sevitt¹⁶ publicó un artículo en el que literalmente refería que "en pacientes que respiran concentraciones altas de oxígeno a presión atmosférica, se puede producir una alteración pulmonar grave. Se desarrollan opacidades radiológicas en ambos pulmones, aumenta la resistencia en la vía aérea y se produce hipoxemia, que aunque es reversible por un tiempo, a menudo se convierte refractaria incluso al empleo de oxígeno puro. Los pulmones se hepatizan y muestran membranas hialinas, y con una mayor supervivencia una pneumonitis proliferativa que afecta al epitelio alveolar y los fibroblastos. Se ha sugerido la ventilación a presión positiva como una posible causa de esta afectación pulmonar se ha descartado mediante experimentos en cabras, y la conclusión de que la toxicidad por oxigeno es la causa de esta lesión no puede ser descartada". Con esta hipótesis hace un estudio histológico de los pulmones de 21 pacientes que fallecieron tras un tratamiento con O₂, la mayoría de los pacientes había tenido lesiones que ahora sabemos que son factores de riesgo para el desarrollo de una LPA (traumatismo torácico, traumatismo ortopédico, politraumatismo e inhalación de humo en pacientes quemados) y, de éstos, prácticamente todos precisaron ventilación mecánica durante un período prolongado. Los resultados del estudio fueron que prácticamente todos los pacientes que precisaron FiO₂ superior al 50% presentaron una pneumonitis difusa con membranas hialinas, mientras que los que precisaron una FiO₂ inferior presentaron pneumonitis focal. Éste y otros artículos similares publicados en la década de 1970 generaron la hipótesis de que el empleo de una FiO₂ superior al 50% en los pacientes que precisaban soporte ventilatorio, por cualquier motivo, podía inducir una lesión pulmonar compatible con un síndrome de distrés respiratorio agudo por un daño celular directo sobre las células alveolares y no sólo una alteración funcional reversible condicionada por una disminución del volumen pulmonar que fue claramente demostrado en enfermos que recibieron cirugía prolongada¹⁷. Estos artículos condicionaron la recomendación generalizada de que el empleo de oxigenoterapia con FiO₂ superiores al 50% produce lesión pulmonar directa. Desde entonces, se ha progresado enormemente en el conocimiento de los mecanismos fisiológicos de la LPA y de sus factores de riesgo y predisponentes.

En el momento actual, sin embargo, gracias a múltiples estudios, conocemos que el empleo de¹⁸ una FiO₂ elevada sí puede inducir un efecto lesivo directo sobre las células del parénquima pulmonar. Estos efectos se pueden resumir en las siguientes líneas generales:

La exposición del pulmón a niveles altos de O₂ da lugar a la producción de derivados, tales como el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo, estas sustancias actúan sobre una superficie pulmonar muy amplia y con una importante vascularización, lo que convierte al parénquima pulmonar en muy susceptible al efecto tóxico de estas sustancias (estrés oxidativo). El efecto tóxico se produce cuando la producción de estos derivados excede la capacidad de los mecanismos de defensa antioxidante¹⁹. El mayor productor de estos derivados de O₂ es el sistema NADPH oxidasa y la mitocondria^20,21.

También conocemos que al modular enzimas antioxidantes podemos inducir una protección frente al efecto tóxico de los radicales libres de O₂. Así, en ratones transgénicos, Wang et al²² han demostrado cómo la sobreexpresión de un agente antioxidante (peroxiredoxin 6) es capaz de reducir la peroxidación lipídica y el daño pulmonar inducido por hiperoxia. Sin embargo, otros modelos experimentales similares en los que se sobreexpresan otros agentes antioxidantes han tenido resultados negativos²³. A modo de ejemplo, en animales a los que se induce una lesión pulmonar impulsada por ventilación mecánica tratados con melatonina, en busca de su efecto antioxidante, se demostró cómo en una situación de hiperoxia (O₂ al 50%) la melatonina tenía un efecto paradójico prooxidante²⁴. Éste es un efecto secundario de prácticamente todos los antioxidantes, que en situaciones adversas pueden tener efectos opuestos por su naturaleza química.

En modelos animales, la hiperoxia prolongada (7 días con FiO₂ al 100%) da lugar a alteraciones histopatológicas similares a las encontradas en la LPA o en los modelos de lesión pulmonar inducida por el respirador. Estas alteraciones incluyen la aparición de edema, formación de membranas hialinas, lesiones vasculares y fibrosis pulmonar^13,25. La hiperoxia alveolar mantenida da lugar a fenómenos de destrucción celular, que se han podido observar tanto en modelos de cultivos celulares como in vivo^26,27. Estos fenómenos se producen por diferentes vías, tanto por necrosis como por apoptosis²³. Los signos más precoces de daño celular por hiperoxia, en modelos experimentales en ratas, aparecen en las células endoteliales de los capilares pulmonares que muestran signos de necrosis consistentes en rotura de las membranas citoplásmicas y nucleares y destrucción de organelas^28-30.

Recientemente, se está acumulando evidencia que demuestra un papel fundamental de algunos mediadores en el desarrollo del daño celular inducido por hiperoxia o por los radicales libres de O₂. Se ha observado un incremento de la actividad de la caspasa en diferentes modelos de pulmones hiperóxidos (la activación de la caspasa se considera como una vía irreversible de la apoptosis)³¹. Así, se ha demostrado un papel crítico de la activación de la caspasa 3 en el desarrollo de esta muerte celular²⁷. El estrés oxidativo puede inducir apoptosis en un período de tiempo relativamente corto (horas).

Otros efectos de la hiperoxia son la inducción de una expresión aumentada en la producción de diferentes citoquinas y factores de crecimiento vascular endotelial y la activación de la matriz extracelular, lo que tiene profundas implicaciones en la lesión y reparación pulmonar en diferentes modelos^30,32-34.

Aunque, como hemos visto, se han desarrollado muy diferentes modelos experimentales para estudiar el efecto de la hiperoxia sobre el pulmón, sin embargo y paradójicamente se han publicado pocos artículos que hagan referencia a la interacción sobre el pulmón entre la hiperoxia y el soporte ventilatorio. Bailey et al³⁵ han descrito cómo los pulmones de ratón expuestos a O₂ al 90% durante 48h fueron más susceptibles al daño pulmonar inducido por la ventilación mecánica que los pulmones expuestos previamente a aire ambiente. En un modelo de conejos ventilados mecánicamente con volumen de 25ml/kg y presión positiva al final de la espiración (PEEP) de 0cm de H₂O, Sinclair et al encontraron que la hiperoxia incrementa el daño pulmonar inducido en el modelo de volutrauma³⁶.

Este pequeño resumen de los hallazgos experimentales del efecto tóxico directo sobre las células pulmonares hace referencia en todo momento a hallazgos sobre los pulmones de animales de pequeño tamaño, en los modelos experimentales y en los cultivos celulares. Los datos de estas investigaciones parecen indicar que la producción de radicales libres de O₂ en una cantidad que excede las posibilidades de defensa antioxidante de las células pulmonares da lugar a la liberación de mediadores, sobreexpresión genética y daño celular directo con fenómenos de necrosis mitocondrial y apoptosis celular.

¿Qué se produce en humanos o en la práctica clínica? Pues por el momento no hay ninguna evidencia de la producción de este daño directo sobre las células inducido por la necesidad de emplear niveles altos de O₂. En humanos sanos, la exposición a O₂ al 100% produce una progresiva reducción en la capacidad vital forzada y en la capacidad residual funcional, atelectasias, alteración del aclaramiento mucociliar y traqueobronquitis¹⁴. En pacientes con LPA, Aboab et al³⁷ estudiaron 40 pacientes con distintos niveles de FiO₂ (al 100 y al 60%) con diferentes niveles de PEEP y describieron cómo en pacientes con soporte ventilatorio el empleo de la FiO₂ al 100% produjo un mayor colapso o desreclutamiento pulmonar que, sin embargo, es fácilmente prevenible con el empleo de PEEP.

En todo caso, lo que sí está claramente demostrado es el efecto nocivo de la hipoxia sobre los tejidos periféricos. Se ha intentado emplear la hiperoxia como arma terapéutica, sin embargo, también pocos ensayos clínicos han evaluado su efecto. Se ha indicado que la hiperoxia normobárica puede mejorar el pronóstico en los pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos³⁸ y existe controversia en si la hiperoxia puede reducir las tasas de infección en pacientes quirúrgicos de alto riesgo^39-41.

Recientemente, De Jonge et al⁴² han publicado un análisis retrospectivo de los datos de oxigenación de las primeras 24h de ingreso de 36.307 pacientes ingresados en 50 UCI y ventilados mecánicamente, con el objetivo de describir los objetivos de oxigenación empleados en éstos y establecer si el pronóstico de los pacientes se asoció a diferencias en la FiO₂ administrada a éstos o a diferencias en la PaO₂ conseguida. Los autores describen cómo la FiO₂ empleada en las primeras 24h de ingreso muestra una relación lineal con la mortalidad, mientras que la PaO₂ conseguida se asocia con un incremento de la mortalidad, tanto en los valores más bajos como en los más altos. Estos hallazgos son independientes del resto de las variables incluidas en un análisis multivariable (SAPS II, tipo de ingreso, Glasgow coma score, y PaO₂/F_iO₂ en el ingreso y en el hospital). La conclusión de los autores a sus resultados es que la administración de O₂ en sí misma puede tener un efecto perjudicial, y que la asociación entre la FiO₂ empleada y la mortalidad no puede explicarse mediante otros factores de confusión. Sin embargo, el propio diseño retrospectivo de este estudio plantea serias dudas sobre sus resultados y sobre el efecto de la FiO₂ en este supuesto aumento de la mortalidad.

A pesar de los numerosos avances en el conocimiento de los posibles factores que mediarían el daño pulmonar inducido por hiperoxia alveolar, es necesario profundizar en su real aplicación en la práctica clínica. En el momento actual quizás podamos establecer que:

1. El empleo de FiO₂ elevada puede producir un efecto tóxico directo sobre las células pulmonares, con fenómenos de destrucción celular (tanto por apoptosis como por muerte celular inducida a causa de la mitocondria) y alteración de los mecanismos de defensa; todos estos fenómenos inducidos por la sobreproducción de radicales libres de O₂. Estos fenómenos han sido demostrados en cultivos celulares y modelos experimentales en animales de pequeño tamaño sometidos a hiperoxia prolongada. En humanos se puede establecer que el empleo de FiO₂ elevada puede producir un ambiente oxidante local que puede agravar la lesión pulmonar inducida por el respirador.

2. El empleo de FiO₂ elevada en humanos produce atelectasias por reabsorción, la hipercapnia hiperóxica, daño del epitelio bronquial con aparición de bronquitis hiperóxica y disminución de la eficacia del epitelio ciliar y de la función bactericida bronquial. Obviamente, todos estos fenómenos dan lugar a una alteración funcional, consistente en disminución de la distensibilidad pulmonar, con la consiguiente alteración en la mecánica pulmonar y empeoramiento de la capacidad de intercambio gaseoso. En ventilación mecánica la FiO₂ elevada además condiciona un desreclutamiento pulmonar, aunque este efecto es fácilmente prevenible con el empleo de PEEP.

3. No hay efectos beneficiosos de la hiperoxia en pacientes críticos claramente demostrados en ensayos clínicos.

4. Lo que sí está claramente demostrado es el efecto nocivo de la hipoxia sobre los tejidos periféricos.

Quizás la evidencia disponible en este momento nos obligue a ser cautos en la administración de O₂ en pacientes con ventilación mecánica, especialmente en aquéllos con LPA, aunque como en casi todos los campos de la medicina no deberíamos ser dogmáticos en el paradigma de que la oxigenoterapia puede inducir daño, ya que lo que sí está claramente demostrado es el efecto perjudicial de la hipoxemia. Es posiblemente necesario desarrollar ensayos clínicos que testen cuál es realmente el umbral de la FiO₂ y de la saturación de O₂ seguro en nuestros pacientes.

 

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Dirección para correspondencia:
fgordo5@gmail.com
(F. Gordo-Vidal)

Recibido: 14 Abril 2009
Aceptado: 20 Abril 2009