CARTAS AL DIRECTOR

 

Nefropatía tras la administración de inhibidores de la angiogénesis

Nephropathy following administration of angiogenesis inhibitors

 

 

Dirección para correspondencia

 

 

Sr. Director:

La angiogénesis tiene un papel fundamental en el desarrollo de enfermedad metastásica. En los últimos años, el factor de crecimiento endotelial (VEGF) se ha convertido en uno de los principales objetivos en el tratamiento de los procesos tumorales por inducir la angiogénesis.

Diversos estudios han demostrado que el anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGF, bevacizumab, puede reducir la angiogénesis e inhibir el crecimiento de tumores sólidos¹.

Se han descrito diversos efectos secundarios con el uso del bevacizumab. Dos de los más comunes son la aparición de proteinuria moderada (hasta en un 64% de los casos) y la hipertensión. La proteinuria en rango nefrótico sólo ocurre en el 1–2% de los pacientes tratados con bevacizumab².

Presentamos el caso de un hombre de 42 años de edad diagnosticado de fibrosarcoma grado II en muslo y área escapular izquierda en noviembre de 1999, indicándose en ese momento resección quirúrgica del tumor.

Tres años después desarrolla enfermedad pulmonar metastásica progresiva tratada con cirugía y quimioterapia (protocolo MAID: mesna, adriamicina, ifosfamida y dacarbacina).

En mayo de 2004 presenta nuevamente enfermedad pulmonar metastásica progresiva y es tratado con taxoterey gemcitabina, completando 6 ciclos. Posteriormente se continúa con 21 ciclos de tratamiento sólo con gemcitabina.

En agosto de 2008 se inicia tratamiento con gemcitabina y bevacizumab debido a nueva progresión de la enfermedad.

Tras la segunda dosis de bevacizumab, el paciente ingresa por cefalea, hipertensión arterial (HTA) (TA 190/100 mmHg) y edemas generalizados. Al ingreso se objetivan creatinina de 1,8 mg/dl, proteinuria en rango nefrótico y microhematuria. Anemia normocítica normocrómica moderada sin esquistocitos en sangre periférica. La ecografía renal fue normal. El estudio inmunológico presentaba únicamente niveles bajos de C3. No constaba historia previa de HTA ni de enfermedad renal.

Al sexto día del ingreso se realiza biopsia renal con hallazgos histológicos compatibles con glomerulonefritis mesangiocapilar tipo II.

Se suspende la gemcitabina y el bevacizumab y se inicia tratamiento con ARA II, con mejoría progresiva de la función renal, alcanzando finalmente cifras de creatinina de 1,1 mg/dl, disminución significativa de la proteinuria y un óptimo control tensional.

La proteinuria en pacientes que reciben tratamiento con anti–VEGF se ha relacionado con el daño en eleje VEGF–podocito–endotelio. La producción de VEGF por los podocitos es necesaria para el mantenimiento íntegro del endotelio glomerular². VEGF se expresa en los podocitos y sus receptores se encuentran en las células endoteliales de los capilares glomerulares normales³. Cuando VEGF se une a su receptor promueve un incremento de la permeabilidad de la microvasculatura, migración y división de las células, inhibición de la apoptosis y reparación del daño endotelial⁴.

En estudios realizados con animales se ha visto que el defecto en la expresión de VEGF da lugar a glomerulopatías caracterizadas por proteinuria en rango nefrótico, endoteliosis y depósitos hialinos que recuerdan al daño renal que presentan pacientes con preeclampsia⁵.

Solamente unos pocos casos de glomerulonefritis asociadas con anticuerpos anti–VEGF están recogidos en la bibliografía médica y en la mayoría se trata de casos de microangiopatías trombóticas. La aparición de glomerulonefritis mesangiocapilar en relación con bevacizumab parece una asociación muy poco frecuente. Coincidiendo con el aumento del uso de estos anticuerpos en oncología en los últimos años, creemos que aparecerán más casos progresivamente.

La proteinuria que aparece como consecuencia del daño glomerular producido porbevacizumab parece ser reversible, al menos parcialmente, con la suspensión de este agente quimioterápico.

Es importante destacar que nuestro caso y otros casos similares recogidos en la bibliografía médica de pacientes con enfermedad metastásica que desarrollan proteinuria en relación con bevacizumab habían sido tratados con otros agentes potencialmente nefrotóxicos. Nuestro paciente recibió también altas dosis de gemcitabina durante mucho tiempo. El mecanismo de daño renal de la gemcitabina continúa sin estar aclarado, aunque sabemos que es dosis–dependiente. En la mayoría de los casos recogidos se asocia con síndrome hemolítico–urémico⁶, aunque también hemos encontrado casos aislados asociados con glomerulonefritis mesangiocapilar⁷.

Dado que la biopsia renal no se realizó antes del comienzo del tratamiento con bevacizumab, no podemos excluir que la gemcitabina sea la responsable del cuadro, pero dado que el daño renal no se produjo hasta el inicio de tratamiento con estos anticuerpos anti–VEGF, nos inclinamos porque el agente responsable del cuadro sea bevacizumab. Es posible que el tratamiento con gemcitabina produzca un daño renal inicial que se haya exarcebado por la administración de dicho fármaco.

Recomendamos un control estricto de la tensión arterial y de la función renal en los pacientes sometidos a tratamientos con anticuerpos monoclonales.

 

A. Vello Román¹, M. Samprón Rodríguez¹, B. Pazos Arias¹, C. Romero Reinoso², A. Peteiro Cancelo^3
1Servicio de Nefrología. Hospital Povisa. Vigo, Pontevedra
²Servicio de Oncología. Hospital Povisa. Vigo, Pontevedra
³Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Povisa. Vigo, Pontevedra

 

Referencias Bibliográficas

1. Rugo HS. Bevacizumab in the treatment of breast cancer: rationale and current data. The Oncologist 2004;9(Suppl 1):43–9.         [ Links ]

2. Eremina V, Jefferson JA, Kowalewska J, et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2008;358:1129–36.         [ Links ]

3. Stokes M, Erazo M, D'Agati V. Glomerular disease related to anti–VEGF therapy. Kidney Int 2008;74:1487–91.         [ Links ]

4. Zhu X, Wu S, Dahut WL, Parikh CR. Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab, an antibody against vascular endothelial growth factor: systematic review and meta–analysis. Am J Kidney Dis 2007;49:186–93.         [ Links ]

5. George BA, Zhou XJ, Toto R. Nephrotic syndrome after bevacizumab: case report and literature review. Am J Kidney Dis 2007;49:E23–E29.         [ Links ]

6. Saif MW, McGee PJ. Hemolytic–uremic syndrome associated with gemcitabine: a case report and review of literature. J Pancreas 2005;6(4):369–74.         [ Links ]

7. Fracasso PM, Tan BR, Grieff JM, el al. Membranoproliferative glomerulonephritis following gemcitabine and vinorelbine chemotherapy for peritoneal mesothelioma. Journal of the National Cancer Institute 1999;91(20):1779–80.         [ Links ]

 

 

Dirección para correspondencia:
A. Vello Román,
Servicio de Nefrología,
Hospital Povisa,
Salamanca, 5,
36211, Vigo, Pontevedra
E–mail: arantxavr6@hotmail.com