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Introducción
La enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de muerte en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), y un alto porcentaje de estos fallecimientos ocurre de forma súbita e inesperada1-4. Los mecanismos patogénicos que vinculan la ERC y la muerte súbita (MS) no son bien conocidos.
En la ERC son muy frecuentes los cambios isquémicos, estructurales y electrofisiológicos del corazón que predisponen a un mayor riesgo de desarrollo de arritmias letales1-4. Además, la hipercaliemia, los cambios bruscos de electrólitos y la inestabilidad hemodinámica asociada a la hemodiálisis pueden desencadenar arritmias cardiacas. De hecho, la mayoría de los estudios sobre la asociación MS y ERC se han limitado a pacientes en hemodiálisis5-10.
La incidencia y los determinantes de MS en los estadios prediálisis de la ERC han sido menos investigados. En pacientes diagnosticados de cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca, una disminución del filtrado glomerular se asoció a un incremento del riesgo de MS11-14. Sin embargo, hasta la fecha no se ha realizado ningún estudio sobre la incidencia de MS en una población no seleccionada con ERC avanzada prediálisis.
Los objetivos de este estudio fueron determinar la incidencia y los determinantes de MS en una cohorte de pacientes incidentes con ERC avanzada. Los factores asociados a MS se analizaron mediante modelos de predicción que tuvieron en cuenta la competencia de riesgo por muerte debida a otras causas.
Material y métodos
Pacientes
Durante el periodo comprendido entre enero de 2000 y octubre de 2013, 1.078 pacientes incidentes en la consulta de enfermedad renal crónica de nuestro hospital fueron incluidos en este estudio prospectivo de cohortes y observación.
Todos los pacientes fueron mayores de 18 años, tenían ERC estadios 4 o 5 prediálisis, y ninguno había sido trasplantado previamente. No hubo otros criterios de exclusión.
Los datos demográficos, clínicos y la medicación utilizada se obtuvieron de las historias clínicas y anamnesis. La comorbilidad fue evaluada en el momento de la inclusión, utilizando el índice de Davies15. Brevemente, los procesos comórbidos (diabetes, cardiopatía isquémica, vasculopatía periférica, insuficiencia cardiaca, procesos inflamatorios, tumorales o infecciosos activos, u insuficiencia de otros órganos como EPOC o hepatopatía, etc.) son tomados como unidades, y los pacientes son categorizados en 3 grupos según la agregación de estas comorbilidades: sin comorbilidad, leve-moderada (uno o 2 procesos comórbidos) o severa (3 o más procesos comórbidos).
Los siguientes parámetros bioquímicos basales, determinados por métodos estándares de laboratorio, fueron incluidos: creatinina sérica, potasio, fósforo, calcio, bicarbonato, PTH, albúmina, y proteína C reactiva (PCR). El filtrado glomerular fue estimado mediante la fórmula abreviada MDRD16.
Se consideró que un paciente tenía hipercaliemia crónica cuando la concentración de potasio sérico fue superior a 5,5 mmol/l en al menos un 50% de las muestras analizadas a lo largo del periodo de estudio.
Definición de las causas de muerte
Las causas de muerte fueron categorizadas en 3 grupos: MS, muerte cardiovascular no súbita y muerte no cardiovascular.
La MS fue definida como aquella muerte natural (no accidental) debida a enfermedades cardiovascular o de causa desconocida, que sucedía en menos de una hora tras el comienzo de los síntomas; o también como aquella muerte inexplicada que ocurría durante el periodo de sueño en pacientes previamente asintomáticos.
Los fallecimientos súbitos en pacientes con uremia terminal que habían rechazado tratamiento sustitutivo renal y estaban en tratamiento paliativo no fueron considerados ni incluidos como MS en este estudio.
Todas las MS fueron confirmadas mediante entrevista con el médico que las atendió o con los familiares. La investigación sobre esta información fue iniciada por vía telefónica en caso de incumplimiento de la cita a revisión.
Las muertes cardiovasculares no súbitas fueron aquellas debidas a cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca, con un curso evolutivo esperable. El resto de las causas de muerte fueron agrupadas como de causa no cardiaca.
Los pacientes fueron seguidos desde el momento de la inclusión en el estudio (primera consulta) hasta su fallecimiento, pérdida de seguimiento, inicio de diálisis o fin del periodo de recogida de datos evolutivos (febrero de 2014).
Análisis estadístico
La incidencia de la mortalidad se expresa como eventos por 1000 paciente/años y sus intervalos de confianza (IC) del 95%.
Para la comparación descriptiva de las variables continuas y dependiendo de sus características se utilizaron pruebas paramétricas o no paramétricas, y para las variables categóricas se utilizó la prueba de Chi-cuadrado o la de Fisher.
La asociación entre las variables basales y el desarrollo de MS fue determinado mediante modelos de riesgo proporcional de Cox con censura para la muerte por otras causas. La edad, sexo, índice de comorbilidad, diabetes, potasio sérico, hipercaliemia crónica, niveles séricos de fósforo, calcio, bicarbonato, albúmina, PTH, PCR, y medicación (estatinas, antiagregantes plaquetarios, betabloqueantes, etc.) fueron las covariables seleccionadas por su interés clínico y potencial influencia como confundentes.
Los modelos fueron ajustados utilizando el método de Efron para el tratamiento de sucesos simultáneos. La proporcionalidad del riesgo fue comprobada gráficamente (curvas log-log de Kaplan-Meier) en todas las covariables. La edad de los pacientes no cumplió la asunción de relación lineal con el logaritmo de la tasa instantánea de riesgo («hazard») acumulada. Todos los pacientes que fallecieron por MS eran mayores de 65 años. Por este motivo, se hicieron análisis adicionales con estratificación a la edad (superior o inferior a la mediana).
Para estimar la incidencia acumulada de MS, teniendo en cuenta la competencia de riesgo por muerte debida a otras causas, se realizó un análisis de riesgo proporcional con competencia de riesgo usando el método de Fine y Grey según la descripción de Putter et al.17. Las mismas covariables seleccionadas en el modelo de Cox fueron reanalizadas con el modelo de competencia de riesgo, y las razones de subriesgo («subhazard ratios») fueron estimadas.
Los datos estadísticos descriptivos se presentan como media y desviación estándar, o como mediana y rangos intercuartiles para las variables continuas, y como porcentajes para las variables categóricas. Una p < 0,05 fue considerada estadísticamente significativa, y todos los valores de p que se muestran son bilaterales. Los análisis estadísticos se realizaron con el software IBM SPSS Statistics 21.0 (IBM Corp. Armonk, NY, EE. UU.), y STATA 11.1 (StataCorp, Texas, EE. UU.).
Resultados
Características de los pacientes y mortalidad
Las características del conjunto total de pacientes y de los subgrupos según la evolución se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Características clínicas y bioquímicas de los pacientes según la evolución
ARA: antagonistas de los receptores de la angiotensina; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.
*Expresado como mediana y rangos intercuartílicos.
ap < 0,0001 supervivientes vs. resto de subgrupos; prueba Scheffé.
bp < 0,0001 supervivientes vs. resto de subgrupos; prueba Chi-cuadrado.
cp < 0,0001 supervivientes vs. MS o muerte cardiovascular no súbita; prueba Chi-cuadrado.
dp < 0,01 supervivientes vs. resto de subgrupos; prueba Scheffé.
ep < 0,01 MS vs. supervivientes; prueba Scheffé.
fp < 0,01 MS vs. supervivientes; prueba de Fisher.
gp < 0,05 Muerte cardiovascular no súbita vs. supervivientes; prueba Scheffé.
hp < 0,05 MS vs. supervivientes; prueba de Mann-Whitney.
ip < 0,05 MS vs. muerte cardiovascular no súbita; prueba de Fisher.
jp < 0,01 muerte cardiovascular no súbita vs. supervivientes; prueba de Fisher.
La mediana del tiempo de seguimiento fue de 12 meses (rangos intercuartiles 5-27 meses). Durante este periodo, 210 pacientes fallecieron (19%) y en 63 (6%) se perdió el seguimiento. La MS ocurrió en 34 casos (3% del total de pacientes y 16% del total de muertes durante el periodo prediálisis).
La incidencia de muerte por cualquier causa, MS y muerte cardiovascular no súbita fue de: 113 (IC 95%: 99-128), 18 (IC 95%: 13-26) y 44 (IC 95%: 35-54) eventos por 1000 paciente/años, respectivamente.
Los pacientes que fallecieron por MS fueron predominantemente varones con edad superior a 65 años y abundante comorbilidad, principalmente diabetes, enfermedad cardiovascular y EPOC (tabla 1). No se observaron diferencias en las medianas de las concentraciones de PCR entre los subgrupos. La mediana de la concentración de PTH en el subgrupo de pacientes con MS fue ligeramente inferior a la de los pacientes que sobrevivieron (tabla 1).
Aunque los pacientes que fallecieron por MS tenían mucha comorbilidad, es de destacar que estaban siendo tratados menos frecuentemente con estatinas, antiagregantes plaquetarios, diuréticos e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina comparados con el subgrupo de pacientes que sobrevivieron o los que fallecieron por causa cardiovascular no súbita (tabla 1).
En el subgrupo de MS, la concentración media de potasio sérico fue más baja, y el porcentaje de pacientes con hipercaliemia crónica fue menor que en el resto de los subgrupos, aunque esta diferencia solo fue estadísticamente significativa con respecto al grupo de supervivientes (tabla 1).
Determinantes de la muerte súbita en los estadios prediálisis
Mediante análisis de regresión de Cox no estratificado, las covariables que se asociaron significativamente con la MS fueron: la edad, el índice de comorbilidad y el tratamiento con antiagregantes plaquetarios (tabla 2 y fig. 1). Esta última covariable mostró un efecto beneficioso sobre el desarrollo de MS.
Tabla 2 Modelos de regresión de Cox y de competencia de riesgo para la muerte súbita
| Modelo de Coxa HRc (IC 95%) | p | Modelo de competencia de riesgob SHRd (IC 95%) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Edad, años | 1,12 (1,06 - 1,18) | < 0,000 | 1,11 (1,07 - 1,15) | < 0,000 |
| Índice de comorbilidad, (0,1,2) | 2,79 (1,35 - 5,75) | 0,005 | 2,34 (1,05 - 5,21) | 0,037 |
| Antiagregantes plaquetarios, (0,1) | 0,42 (0,18 - 0,97) | 0,043 | - | - |
aVariables fuera de la ecuación pero con p < 0,10: sexo masculino (HR = 2,05); uso de diuréticos (HR = 2,09).
bVariables fuera de la ecuación pero con p < 0,10: antiagregantes plaquetarios (SHR = 0,45).
cTasa de riesgo instantáneo («hazard ratio») e intervalos de confianza (IC) del 95%.
dRazón de subriesgo («subhazard ratio») e intervalos de confianza (IC) del 95%.
Figura 1 Probabilidad de incidencia acumulada de muerte súbita según el índice de comorbilidad. Los pacientes están divididos en 3 grupos: sin comorbilidad, leve-moderada o severa.
Tanto los niveles de PCR (transformados en logaritmo), como los valores más elevados de este reactante (tercil superior) no se asociaron significativamente con el desarrollo de MS.
Cuando el modelo de regresión de Cox fue estratificado según la mediana de edad de los pacientes (superior o inferior a 69 años), la edad, como era esperable, dejó de ser un predictor significativo (HR 1,06; IC 95%: 0,98-1,15; p = 0,09), pero tanto el índice de comorbilidad (HR 2,59; IC 95%: 1,25-5,36; p = 0,010) como el tratamiento con antiagregantes (HR 0,39; IC 95%: 0,16-0,92; p = 0,031) mantuvieron la asociación significativa con la MS.
Mediante el análisis de regresión por competencia de riesgo de Fine y Gray, en el que el evento competidor fue la muerte no súbita por cualquier causa, solamente la edad y el índice de comorbilidad mantuvieron la asociación significativa con la MS (tabla 2).
Discusión
Los resultados de este estudio muestran una incidencia de MS relativamente elevada entre los pacientes con ERC avanzada prediálisis, que representa un 16% del total de muertes y más del 29% de la mortalidad cardiovascular.
Las principales características clínicas asociadas con la MS prediálisis fueron: varones con edad superior a 65 años y abundante comorbilidad, principalmente diabetes y enfermedad cardiovascular.
La información previa que se tiene sobre la incidencia de MS en pacientes con ERC prediálisis procede de algunos análisis de subgrupos de ensayos clínicos diseñados para evaluar la eficacia de desfibriladores implantables11,12, o de pacientes diagnosticados de cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca13,14. Aunque el número total de participantes con ERC en estadios 4-5 incluidos en estos estudios ha sido pequeño, la conclusión unánime ha sido que el riesgo de MS aumenta de forma proporcional a la reducción de la función renal11-14.
En el estudio de Pun et al.14, que incluía a 175 pacientes con filtrado glomerular estimado <15 ml/min prediálisis, la incidencia de MS fue de 12,6 eventos por 1000 paciente/años, cifra menor que la observada en nuestro estudio. No obstante, los pacientes incluidos en el estudio de Pun et al. eran más jóvenes (mediana de 61 años) que los pacientes de nuestro estudio (mediana de 69). La edad es un importante determinante del riesgo de MS, como hemos demostrado en nuestro estudio, y esta característica podría explicar la variación de MS entre diferentes estudios.
En la población general europea, la incidencia de MS es de aproximadamente 4 casos por 1.000 pacientes/año18, y en la población mayor de 60 años esta incidencia sube a los 8 casos por 1.000 pacientes/año19. La incidencia de MS en nuestro estudio fue muy superior a estas cifras de la población general, pero inferior a la incidencia que se ha descrito en pacientes en hemodiálisis, que oscila entre 17 y 28 casos por 1000 paciente/años.
Los 2 subgrupos que murieron por presumible enfermedad cardiovascular (MS y muerte cardiaca no súbita) mostraron una comorbilidad similar. Sin embargo, los pacientes que presentaron MS estaban siendo tratados con menos frecuencia con medicamentos indicados para prevenir eventos cardiovasculares agudos. Este hallazgo fue especialmente notable con el uso de aspirina u otros antiagregantes, covariable que, además, llegó a ser un predictor significativo de la MS en los modelos de regresión de Cox.
La menor utilización de antiagregantes plaquetarios en estos pacientes podría estar relacionada con la presencia de contraindicaciones para su uso, o también podría ser debida al desconocimiento de la presencia de una cardiopatía isquémica, como indica el hecho del menor porcentaje de pacientes con historia previa de cardiopatía isquémica en los que tuvieron MS con respecto a los que murieron por causa cardiovascular no súbita. Todos estos resultados muestran que un infradiagnóstico o un infratratamiento de las enfermedades cardiovasculares podría predisponer a un mayor riesgo de MS.
El 24% de los pacientes incluidos en este estudio presentaron hipercaliemia, sin embargo, aquellos que fallecieron por MS tenían un nivel sérico de potasio basal inferior y un menor porcentaje de hipercaliemia crónica que los pacientes que sobrevivieron.
Aunque la hipercaliemia es una temible complicación en la ERC que puede causar arritmias cardiacas y MS, los grados leves o moderados de elevaciones del potasio sérico que se observan frecuentemente en los pacientes con ERC prediálisis no parecen estar asociados a complicaciones importantes20. Al contrario que la hipercaliemia, la hipocaliemia en estos pacientes sí se asocia a una mayor mortalidad20. En el presente estudio, la hipocaliemia solo se observó en 19 pacientes, y aunque esta alteración sí se asoció a una mayor mortalidad, ninguno de los pacientes fallecidos fue por MS.
En este estudio no hemos encontrado una asociación significativa entre la PCR y la MS. Las medianas de PCR fueron más elevadas en los subgrupos que fallecieron que en los supervivientes, pero los niveles de PCR no mostraron diferencias significativas entre los subgrupos según las causas de muerte. En otros estudios en pacientes en diálisis6,10, la PCR y las concentraciones de albúmina sérica se asociaron con un mayor riesgo de MS.
La edad y la comorbilidad son variables fuertemente relacionadas con la mortalidad por cualquier causa y, por tanto, su asociación con una causa específica de muerte podría estar sobrestimada si no se tiene en cuenta la competencia de riesgo. En este estudio, hemos aplicado un análisis de competencia de riesgo utilizando el método de Fine y Gray según la descripción de Putter et al.17, que estima la incidencia acumulada de MS teniendo en cuenta la competencia de riesgo por morir debido a otras causas. Con este análisis más riguroso, tanto la edad como el índice de comorbilidad mantuvieron la asociación significativa con la MS. En cambio, el tratamiento con antiagregantes perdió esta significación estadística.
Este estudio tiene limitaciones. Todos los pacientes incluidos pertenecían a un único centro, y aunque la cohorte estudiada era representativa de la población local, no existían diferencias raciales (todos los pacientes eran caucásicos). Algunos datos clínicos que podrían ser importantes en la predicción de MS, como las alteraciones electrocardiográficas, la hipertrofia ventricular, etc., no estaban disponibles en todos los pacientes. Con la excepción del potasio sérico, solo se utilizaron las mediciones basales para determinar su grado de asociación con la MS, y no los cambios de estos parámetros clínicos a lo largo de la evolución. No se realizó estudio necrópsico a ninguno de los pacientes fallecidos por MS, lo que impidió conocer de forma más precisa la enfermedad asociada.
En conclusión, la MS supone un 16% de la mortalidad global en pacientes con ERC avanzada no en diálisis, con una incidencia muy superior a la observada en la población general. La MS se asoció con la edad y la comorbilidad, y algunos datos indirectos de este estudio señalan que el infradiagnóstico o infratratamiento de la enfermedad cardiovascular podría predisponer a un mayor riesgo de MS.
