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Nefrología (Madrid)

On-line version ISSN 1989-2284Print version ISSN 0211-6995

Nefrología (Madr.) vol.36 n.6 Cantabria Nov./Dec. 2016

https://dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2016.06.010 

Letters to the Editor

Comment on “Cellular and molecular aspects of diabetic nephropathy; the role of VEGF-A”

Comentario a “Cellular and molecular aspects of diabetic nephropathy; the role of VEGF-A”

Erol Arslan1  , Adem Aydın1  , Şeref Demirbaş1  , Kenan Sağlam1 

1Department of Internal Medicine, Gülhane Military Medical Academy, Ankara, Turkey

Dear Editor,

We read the published article with the title of ‘Cellular and molecular aspects of diabetic nephropathy; the role of VEGF-A’1 with a great interest and we found worth sharing our clinical observations through a case to contribute to the their determination.

Katherine Carranza et al.1 have stated that the experimental conditions VEGF-A decreased or after treatment with molecules developed against VEGF, it can be observed various pathologic processes such as glomerular basement membrane damage, proteinuria, acute renal failure and thromboembolic events. Monoclonal antibodies that bind the VEGF has long been used in systemic treatment protocol of solid tumors. Recently, by ophthalmologists, intravitreal administration of anti-VEGF agents seen as the primary treatment method in conditions of age- related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinal vein occlusion.2 Although systemic side effects are well known with the high dose intravenous use in cancer therapy, almost local side effects were reported associated with intraocular anti-VEGF treatment. However, despite the blood retinal barrier, anti-VEGF agents are detectable in systemic circulation after intraocular administration through uveal vessels or by aqueous humor outflow and might constitutes systemic adverse effect like nephropathy by antagonizing to VEGF-dependent pathway in glomeruli.3

We describe a case of nephrotic syndrome that were unable to detect significant findings for etiology in first research. But with detailed history we found that she had received intravitreal anti-VEGF due to diabetic retinopathy 10 days before the occurrence of symptoms. After the exclusion of other possible causes. We thought anti-VEGF agents might be responsible. In the literature, we found only 3 cases associated with renal toxicity of intraocular anti-VEGF therapy.4-6

We would like to remind that even at the small quantities used in the practice of ophthalmology, anti-VEGF agents may able to cause serious systemic effects including nephropathy.

References

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Corresponding author. E-mail address: earslan89@yahoo.com (E. Arslan).


Cartas al Director

Respuesta a la carta al editor referida a «Mecanismos celulares y moleculares de la nefropatía diabética, rol del VEGF-A»

Reply to letter to editor comment on «Cellular and molecular aspects of diabetic nephropathy; the role of VEGF-A»

Delma Verona  , Alda Tufrob 

aFacultad de Ciencias de la Salud, Universidad Estatal de Milagro, Milagro, Ecuador

bDepartment of Pediatrics, Yale University School of Medicine, Connecticut, EE.UU.

Sr. Director:

Agradecemos los valiosos comentarios de los autores de la carta al editor. Ellos aluden a los efectos adversos renales (EAR) de anticuerpos anti-VEGF-A (anti-VEGF-A) administrados de forma intra-vítrea. También comparten la historia de una paciente con retinopatía diabética (RD) que desarrolló síndrome nefrótico (SN) 10 días después de recibir anti-VEGF-A intra-vítreos. Desde una perspectiva multidisciplinaria los comentarios recuerdan a los nefrólogos la necesidad de atender los EAR generados por agentes usados globalmente con mayor frecuencia.

El caso clínico sugiere varios diagnósticos diferenciales: ¿Se tratará de una glomerulopatía de novo? ¿El SN fue causado por una glomerulopatía agregada a una nefropatía diabética (ND) pre-existente? ¿Los anti-VEGF-A gatillaron la ND? Una biopsia renal (microscopia óptica/electrónica) es indispensable para efectuar el diagnóstico de la enfermedad renal, y para indicar el tratamiento específico. En esta paciente, el VEGF-A glomerular/sistémico disminuido podría haber lesionado principalmente los podocitos y la membrana basal glomerular, si existiera compromiso del endotelio glomerular agregado, podría tratarse de una microangiopatía trombótica (MAT), lesión semejante a la preeclampsia. Notablemente fueron descriptas importantes alteraciones histológicas de MAT acompañadas de relativamente menores signos biológicos útiles para su diagnóstico clínico y adicionalmente hasta un 50% de pacientes presentaron MAT localizada exclusivamente al riñón1-3. Respecto al tratamiento, en esta paciente está indicado interrumpir los anti-VEGF-A debido al SN, el tratamiento de la enfermedad renal inducida por los anti-VEGF-A, dependerá de la anatomía patológica renal.

Si bien los anti-VEGF-A son utilizados hace más de una década para tratar el cáncer, sus EAR han sido infraestimados y su exacta frecuencia es desconocida1. Los EAR de los anti-VEGF-A reportados con mayor frecuencia incluyen: incidencia de HTA (20-42%) e incidencia de proteinuria (20-62%)2. Otros EAR menos descriptos son MAT, SN, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), GEFS colapsante, glomerulopatía por inmunoglobulina A, glomerulonefritis extracapilar pauci-inmune, glomerulonefritis membranoproliferativa, enfermedad de cambios mínimos (ECM), insuficiencia renal aguda y crónica, nefritis intersticial, alteraciones vasculares y desórdenes hidro-electrolíticos1-3. Los EAR aumentaron de manera dosis-dependiente, y con la asociación de quimioterapia1-3. El riesgo de EAR fue mayor en ancianos con múltiples complicaciones, alto riesgo cardiovascular, diabetes mellitus (DM), y altas dosis/ciclos de anti-VEGF-A2.

La frecuencia de EAR, luego de la administración intra-vítrea de anti-VEGF-A fue menos definida, aunque pareciera ser menor4-8. Se describió HTA y proteinuria en el 0,2 y 0,6% de los casos, respectivamente4. Algunos casos clínicos individuales reportaron glomerulonefritis membranosa (GNM) (5, recidiva de ECM6, deterioro severo de la función renal en personas con ND preexistente7. En riñones trasplantados, deterioro del filtrado glomerular (FG) y proteinuria relacionada a GNM, cambios compatibles con rechazo agudo y crónico, trombos glomerulares y glomerulopatía del trasplante8.

Los agentes que disminuyen la concentración, inhiben la actividad y la cascada de señales del VEGF-A, a nivel glomerular pueden inducir serias alteraciones renales1-3,9,10. El primer anti-VEGF-A utilizado para tratar el cáncer fue bevacizumab, este anticuerpo también fue prescripto por los oftalmólogos globalmente1-4. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal, recombinante, que se une a todas las isoformas del VEGF-A. Su administración intra-vítrea reduce marcadamente el VEGF-A vítreo, incluidos los niveles previamente incrementados por la DM10. Bevacizumab tiene un tamaño propicio para mantenerse en el sitio de inyección (149kD), pero puede alcanzar la circulación sistémica rápidamente, manteniendo una prolongada vida media9. Si bien las dosis intra-vítreas de bevacizumab (1-2,5 mg) son inferiores a las dosis utilizadas por vía sistémica para tratar enfermedades oculares (5 mg/kg) y cáncer (5-15 mg/kg), los niveles de VEGF-A libre circulante disminuyeron desde las 24 h siguientes hasta 4 semanas después a su administración intra-vítrea1-4,9,10. En pacientes con RD, los niveles séricos de VEGF-A disminuyeron un día después de recibir bevacizumab intra-vítreo, y la máxima reducción ocurrió al séptimo día10. Adicionalmente, en pacientes con degeneración macular senil el bevacizumab intra-vítreo pasó rápidamente al torrente sanguíneo y se mantuvo en circulación provocando un marcado descenso del VEGF-A plasmático9. El VEGF-A plasmático decreció una semana después de la primera dosis, manteniéndose en valores menores a los basales, disminuyendo aún más la semana posterior a la tercera dosis9. En la paciente descripta en el caso clínico, el VEGF-A sistémico y glomerular podría haber disminuido marcadamente al momento de desarrollar el SN, por lo tanto, definir los rangos peligrosos sería relevante.

En síntesis, realizar ensayos clínicos para caracterizar los EAR inducidos por los anti-VEGF-A, es una tarea pendiente. Cuantificar antes y durante el tratamiento con anti-VEGF-A el FG y la microalbuminuria/proteinuria podría detectar precozmente los EAR. Ante el diagnóstico de EAR severos consideramos clave realizar una biopsia renal. Cuantificar antes y después de cada ciclo/inyección de anti-VEGF-A el FG, la microalbuminuria/proteinuria y el VEGF-A plasmático proporcionaría datos útiles para la prevención, diagnóstico y tratamiento de los EAR. Más aun el VEGF-A libre circulante podría utilizarse como biomarcador temprano de EAR secundarios al tratamiento con anti-VEGF-A.

Bibliografía

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FinanciaciónSecretaría de Ciencia Tecnología e Innovación de Ecuador (Senescyt), Proyecto Prometeo. Universidad Estatal de Milagro (UNEMI-OCAS-SO-03072014-N8-DV, UNEMI-OCAS-SO-30052016-N5-DV).

Autor para correspondencia. Correos electrónicos: delveron@gmail.com, proyectond@hotmail.com (D. Veron).

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