ORIGINAL

 

Homocisteína, vitaminas relacionadas y estilos de vida en personas de edad avanzada: estudio SÉNECA

Homocysteine related vitamins and lifestyles in the ederly people: SENECA study

 

 

G. Varela-Moreiras, J. M.ª Escudero y E. Alonso-Aperte

Departamento de Nutrición, Bromatología y Tecnología de los Alimentos. Facultad de Farmacia. Universidad CEU San Pablo. Madrid. España.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

El Estudio SÉNECA es un estudio longitudinal prospectivo, con un seguimiento de diez años, en personas de edad avanzada europeas (19 ciudades, 2.100 hombres y mujeres, nacidos entre 1913 y 1918). Se han evaluado en el presente trabajo la homocisteinemia en los diferentes países participantes, su relación con las vitaminas ácido fólico, B₁₂ y B₆, así como otros factores y estilos de vida que potencialmente pueden modificar la concentración de tHcy: alcohol y tabaco. La homocisteinemia media de todos los centros participantes es de 15,98 µmol/l, aunque con importantes diferencias geográficas: se observa un marcado patrón norte-sur en el que las concentraciones más bajas corresponden a los países mediterráneos, obteniéndose diferencias por encima de 4 µmol/l al comparar con países del centro y norte europeo. Los hombres presentan generalmente valores más elevados de tHcy que las mujeres, aunque esta diferencia no se observa en los países donde la homocisteinemia media es más elevada. Para estudiar el efecto del envejecimiento per se, se compararon los resultados de tHcy con los obtenidos diez años antes, encontrándose diferencias significativas para los mismos individuos. Los valores sanguíneos de folato y vitamina B₁₂ también difieren significativamente según los centros, mostrando el mismo patrón norte sur y se correlacionan de forma inversa con los valores de homocisteinemia. Tanto la concentración plasmática de folato como la de vitamina B₁₂, pero no la de vitamina B₆, se comportan como predictores potentes de la tHcy. La ingesta absoluta de alcohol se correlaciona positiva y significativamente con la tHcy: los no bebedores presentan la homocisteinemia más baja mientras que los consumidores habituales de más de 30 g diarios de etanol presentan la homocisteinemia más elevada, encontrándose diferencias significativas entre ambos grupos. No obstante, el efecto difiere según el tipo de bebida más frecuente: el consumo de vino y bebidas de alta graduación alcohólica se correlaciona positivamente con los valores de Hcy, mientras que no se observa asociación en el caso de la cerveza. El tabaquismo influye en la tHcy. Así, los fumadores, pero también los ex fumadores, presentan concentraciones más elevadas que los no fumadores.

Palabras clave: Homocisteína. Edad avanzada. Folatos. Vitamina B₁₂. Vitamina B₆. Alcohol. Tabaco

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ABSTRACT

The SENECA study started in 1988 and consisted of a random age- and sex-stratified sample of inhabitants of 19 European towns. A total of 2.100 elderly people were finally able to be included in the study. The present study includes results for total plasma homocysteine (tHcy) and the related vitamins folate, B₁₂ and B₆. Other style factors as alcohol consumption or smoking have been also evaluated. The lowest values for tHcy corresponded to Mediterranean countries (Portugal, Spain, and Greece), compared to central or northern european countries (Netherland or Belgium (differences higher than 4 µmol/l). In addition, an interesting north-south gradient is observed, with the lowest values for tHcy corresponding to Betanzos (Spain), 12.38µmol/l followed by both centers in Portugal, whereas the highest concentrations are found in Maki (Poland), 21.92 µmol/l and Culemborg (Netherlands), 20.41µmol/l. The mean tHcy concentration for all the European centers was 15.98 µmol/l. Effect of sex has been also evaluated: those countries with the lowest tHcy concentration (i.e. Spain or Portugal) show significant (p < 0.01) higher tHcy concentration in men vs women, whereas these differences by sex are not observed in countries with the highest tHcy values. The effect of"aging" within the same individuals after ten years of follow up was also evaluated: a significant difference was observed for the same individuals in the 10-years period. Plasma folic acid was compared to tHcy values, resulting also in marked differences between north and southern countries. Plasma vitamin B₁₂ also shows a close pattern. Either plasma folate or vitamin B₁₂ were shown as strong predictors of tHcy. This effect was not observed for plasma vitamin B₆. Total alcohol intake was positively and significantly (p < 0.01) correlated with tHcy ("no" intake corresponded with the lowest tHcy, 14.3 µmol/l vs "high" intake-over 30 g/d-with the highest tHcy, 17 µmol/l). The type of alcoholic beverage was also evaluated: wine and spirits drinkers showed positively significant (p < 0.005) correlation whereas beer intake was not significantly associated. Smoking was also analysed: "never" smokers had the lowest tHcy concentration (13.82 ± 0.20 µmol/l) vs "current" smokers (16.64 ± 0.35 µmol/l), a significant difference (p < 0.05).

Key words: Homocysteine. Elderly. Folates. Vitamin B₁₂. Vitamin _B6. Alcohol. Tobacco.

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Introducción

En los últimos años se ha prestado una especial y creciente atención a la elevación de los niveles del aminoácido homocisteína (Hcy) en sangre, hiperhomocisteinemia, como uno de los factores de riesgo de enfermedad arterioesclerótica precoz^1,2. La hiperhomocisteinemia está en directa asociación con el estatus en ácido fólico, vitamina B₁₂ o cianocobalamina y vitamina B₆ o piridoxina, vitaminas que intervienen como coenzimas o cofactores enzimáticos en el metabolismo de la homocisteína³.

La metionina (Met) es un aminoácido esencial que se encuentra presente en cantidades importantes en los alimentos de origen animal. La Met se transforma en Hcy mediante dos reacciones sucesivas⁴. En la primera, la Met se transforma en S-adenosilmetionina (SAM), la cual se considera como el donante universal de grupos metilo, ya que participa en más de cien reacciones conocidas de metilación: proteínas, fosfolípidos, colina, creatina, ADN/ARN, etc. Una vez que se ha cedido el grupo metilo para estas diferentes reacciones, la SAM se transforma en S-adenosilhomocisteína, que es posteriormente hidrolizada a tHcy y adenosina, siendo esta la única fuente de tHcy en vertebrados. La Hcy no es un aminoácido esencial y no se encuentra presente en la dieta⁵. Debido a que la tHcy es potencialmente tóxica para la célula, existen unos mecanismos precisos para exportar el exceso a sangre. Para ello, una vez formada, puede seguir dos rutas: transulfuración y remetilación. Así, en la transulfuración, la Hcy se transforma en cisteína mediante dos reacciones dependientes de la vitamina B⁶. En la ruta de la remetilación, la tHcy se metila para formar metionina mediante dos rutas metabólicas independientes: la primera requiere del ácido 5-metiltetrahidrofólico como cosubstrato y de metilcobalamina como coenzima. La segunda, mucho más específica, emplea a la betaína como fuente de grupos metilo^6,7.

Las personas mayores son susceptibles a la desnutrición favorecida por una serie de factores: tabaquismo, escaso contacto social, capacidad de masticación disminuida, medicación crónica, pérdida de peso involuntaria, necesidad de ayuda, alimentación desequilibrada, nivel de instrucción bajo, tener más de 85 años, economía precaria y sedentarismo, entre otros factores^8,9. La concentración sanguínea de tHcy parece incrementarse a medida que envejecemos^10-12. Los rangos más habitualmente encontrados en diferentes estudios son los siguientes: recién nacidos e infancia, 3-6µmol/l; adolescentes, 5-8 µmol/l; adultos, 5-13µmol/l; personas de edad, >10 µmol/l^2,13. En un estudio muy interesante realizado en Francia, se encontró en población centenaria unas concentraciones plasmáticas de Hcy entre 25 y 27 µmol/l¹⁴. La concentración de Hcy aumenta progresivamente con la edad en ambos sexos¹⁵. Dicho incremento podría relacionarse con la disminución de las concentraciones de las vitaminas necesarias para el metabolismo de la Hcy16. De hecho, la elevación de Hcy se puede considerar como un hecho prácticamente universal, debida en gran medida a estados deficitarios en vitaminas¹⁷. Especial relevancia tiene el hecho del interés actual en conocer la influencia que tienen elevaciones moderadas en la concentración de Hcy sobre diferentes situaciones neurodegenerativas, especialmente en aquellas asociadas con una menor capacidad cognitiva. Entre estasúltimas, demencia vascular y no vascular, esquizofrenia, depresión, y Alzheimer^18-21.

También el estilo de vida tiene influencia en la regulación de la Hcy^13,22: así, el tabaquismo, la falta de ejercicio, y el consumo elevado de alcohol y de café tienen un efecto moderado, aumentando la concentración de Hcy^22-25. Dicho efecto parece potenciarse cuando coincide con un estado deficitario de las vitaminas reguladoras del ciclo metinonina/metilación, principalmenteácido fólico y vitamina B₁₂^26-28. Igualmente, numerosos fármacos pueden potencialmente modificar la concentración de Hcy²⁹.

El SÉNECA (Survey in Europe on Nutrition and the Elderly, a Concerted Action) fue el primer estudio realizado en Europa que comparó poblaciones de diferentes países con el fin de evaluar la repercusión de los diferentes patrones alimentarios en el estado nutricional y, especialmente, en el estado de salud de las personas de edad avanzada^8,9,30. Nosotros hemos tenido la oportunidad de determinar la concentración de Hcy en el SÉNECA BASAL y en el SÉNECA FINALE (1989 vs 1999), y para todos los países participantes. Además, se han determinado las concentraciones deácido fólico y vitamina B₁₂, para así correlacionarlas con la concentración de Hcy. Otros factores que pueden influir en la concentración de Hcy como vitamina B₆, tabaquismo o consumo de alcohol total y tipo de bebida alcohólica, se han evaluado igualmente. Se presentan y discuten los resultados más significativos de este estudio.

 

Material/pacientes y métodos

Tipo de estudio y muestra

Longitudinal, considerando la edad, cohorte (año de nacimiento) y periodo de realización del estudio, siendo la edad el factor de interés, mientras que la cohorte y el periodo fueron considerados como factores de confusión. En la primera parte del Proyecto SÉNECA (Survey in Europe on Nutrition in the Elderly: a Concerted Action), entre 1988 y 1989, participaron 2.100 personas nacidas entre 1913 y 1918 residentes en 19 ciudades de 12 países europeos (SÉNECA BASAL). En 1993 se llevó a cabo el estudio de seguimiento (n = 1193) y en 1988 se finalizó el proyecto, tras diez años de seguimiento de la población (n = 1072), SENECA FINAL. Los centros participantes han sido de Dinamarca, Polonia, Suiza francófona e italiana, Bélgica, Portugal, Norte y Sur de Francia. En España participó Betanzos, una población de Galicia. Todos estos centros cumplían una serie de condiciones, como no ser muy industriales, ni ciudades dormitorios, tener una población entre 10.000 y 20.000 habitantes, así como hábitos dietéticos enraizados. La tabla I refleja algunas características generales y estilos de vida de interés en la población estudiada, en el periodo inicial basal.

Se realizaron varios tipos de pruebas: un cuestionario general que recogía información sobre datos personales (edad y sexo), situación demográfica, situación socioeconómica y diversos aspectos del estilo de vida como actividad física, tabaquismo, etc., un estudio dietético, y parámetros antropométricos y bioquímicos.

Parámetros bioquímicos

Determinación de homocisteína

La concentración de tHcy en suero se determinó mediante inmunoanálisis de polarización de fluorescencia utilizando un analizador IMx (Abbott División Diagnósticos, España), con un kit específico para la determinación de este aminoácido. El ensayo se basa en la tecnología de inmunoanálisis de polarización de la fluorescencia (FPIA), de modo que la homocisteína unida se reduce a homocisteína libre mediante ditiotreitol (DTT). El DTT se encuentra mezclado con adenosina en exceso, y esta adenosina se une inmediatamente a la forma libre de la homocisteína convirtiéndose en S-adenosilhomocisteína (SAH) en presencia de SAH hidrolasa bovina.

Determinación de ácido fólico plasmático y vitamina B₁₂

Se realizó mediante inmunoquimioluminiscencia (Abbott División Diagnósticos, España).

Determinación de vitamina B₆ plasmática

Se ha determinado mediante cuantificación del piridoxal fosfato plasmático (PLP), forma circulante principal de la vitamina. Se ha determinado por HPLC, con detección fluorimétrica y derivatización precolumna, mediante kit (Chromsystems, Munich, Alemania).

Estadística

Todos los análisis estadísticos se realizaron mediante paquete estadístico SPSS 11.0 para Windows (SPSS Inc. Chicago, IL, USA). A las variables estudiadas se les aplicó el test de de Kolgomorov-Smirnov para normalidad. Los parámetros tHcy, folato plasmático, vitamina B₁₂ plasmática y vitamina B₆ plasmática requirieron una transformación logarítmica para así obtener una distribución de normalidad. Los resultados se muestran como medias geométricas e intervalos de confianza al 95%. Las diferencias entre hombres y mujeres se analizaron mediante test t de Student. Se aplicaron coeficientes de correlación Pearson para conocer las asociaciones entre variables continuas. La distribución de frecuencias para la categorización de variables se hizo mediante test no paramétrico x². Se ha realizado análisis de varianza (ANOVA) para conocer la asociación entre tHcy y el resto de parámetros estudiados. El nivel de significación estadística para los valores P se ha establecido en p < 0,05.

 

Resultados

En el Estudio SÉNECA, que incluye sujetos de 80-85 años de edad, los centros donde se han encontrado menores niveles de homocisteína total (tHcy) plasmática media han sido los correspondientes a la población española (Betanzos) y los de población portuguesa de edad (Vila Franca de Xira y Coimbra), ambos en el orden de 10-12 µmol/l. En Dinamarca (Roskilde), Francia (Romans), Holanda (Culemborg) y Polonia (Marki), los valores medios de homocisteinemia han sido mucho más elevados e incluso en los dos últimos centros se han detectado cifras superiores a 20 µmol/l. La concentración media de tHcy en los países europeos participantes ha sido de 15,98, valor que supera el considerado como de riesgo y asociado con problemas cardiovasculares o enfermedades neurodegenerativas (14,0 µmol/l)^15-17.

En la tabla II se observa que la concentración de tHcy aumenta de manera significativa (1,39 µmol/l) después de diez años de seguimiento de la población ajustada por sexo. Sin embargo, para las vitaminas reguladoras analizadas (folato, vitamina B₁₂ y vitamina B₆), no se han encontrado diferencias significativas debidas al proceso de envejecimiento de la muestra europea estudiada.

La tabla III analiza el factor sexo en la concentración de homocisteína, y tanto a nivel transversal como longitudinal del estudio. Así, se observa una concentración significativamente mayor de tHcy en hombres que en mujeres, tanto en el periodo basal como en el final, aunque las diferencias tienden a reducirse tras diez años de seguimiento de la población. Las diferencias por sexo en la determinación basal son de 2,2µmol/l y en la determinación final se cuantifica en 1,7µmol/l.

En relación a las concentraciones plasmáticas de las vitaminas que regulan a la tHcy (tabla IV), al considerar el factor género, se observan mayores concentraciones para el folato y vitamina B₁₂ en hombres vs mujeres en el periodo basal, sin que se aprecien dichas diferencias al final del estudio. Recordemos que la concentración de tHcy se incrementa en las mujeres después de diez años de seguimiento, lo que se explicaría parcialmente por el empeoramiento en el estatus de las vitaminas reguladoras, que se aprecia en las mujeres del SÉNECA Final. También hay diferencias geográficas en los niveles de los factores vitamínicos. Así, los centros pertenecientes al sur de Europa tienen concentraciones plasmáticas superiores de vitamina B₁₂ respecto a los del norte y este de Europa. Y el mismo patrón se observa con el ácido fólico, aunque no para la vitamina B₆. En definitiva, los resultados encontrados para el ácido fólico plasmático y la vitamina B₁₂ plasmática muestran un patrón de gradiente nortesur equivalente al ya descrito para la tHcy, correspondiendo los valores más bajos a Polonia, y los más elevados al sur de Europa, especialmente Portugal. Al mismo tiempo, se observan unas correlaciones inversas y significativas (p < 0,05) entre la concentración de tHcy y las vitaminas ácido fólico y vitamina B₁₂.

De acuerdo con los resultados que se presentan en la tabla V, tanto la concentración plasmática de folato como de vitamina B₁₂, se comportan como predictores potentes de la concentración plasmática de homocisteína, no observándose esta capacidad para la vitamina B6. De hecho, hemos estimado que los cambios a nivel plasmático de folato o vitamina B₁₂ pueden explicar hasta el 12% de la variación observada en la concentración plasmática de tHcy.

La cantidad de alcohol ingerida influye en la concentración de tHcy (tabla VI). Así, ingestas elevadas (> 30 g/día) causan una concentración significativamente superior en comparación a la población de personas de edad avanzada No bebedoras. La tabla VII muestra los resultados obtenidos en relación al tipo de bebida alcohólica más frecuentemente consumida y su relación con la concentración de tHcy. Los bebedores habituales de vino y/o destilados presentan una asociación marcada y positiva con la concentración de tHcy, efecto que no se observa en los individuos cuya bebida alcohólica de elección es la cerveza. En el Estudio SÉNECA se ha encontrado una asociación muy marcada entre tabaquismo y homocisteinemia (tabla VIII). Así, las diferencias encontradas en tHcy son muy significativas entre las personas de edad fumadores y los no fumadores (2,83 µmol/l, p < 0,05). Es muy relevante también el resultado encontrado para los exfumadores (≤ 15 años antes del periodo basal) vs fumadores: los valores de tHcy son prácticamente iguales en ambos grupos estudiados, manteniéndose además una diferencia significativa en la homocisteinemia entre no fumadores y ex fumadores (13,81 ± 0,21 µmol/l vs 16,21 ± 0,28 µmol/l, p < 0,05).

Discusión

Se ha encontrado un marcado gradiente norte-sur entre los países europeos participantes. En definitiva, si se comparan las poblaciones del Sur Europeo con el Norte o Este de Europa se hallan diferencias en los niveles de tHcy de 8-10 µmol/l. En relación con la edad, los determinantes genéticos y nutricionales parecen ser las más importantes causas de hiperhomocisteinemia en el periodo neonatal e infantil, mientras que los determinantes relacionados con el estilo de vida lo serían en la edad adulta². En el anciano, sin embargo, parece producirse una importante interacción de factores nutricionales (p.ej.: deficiencia generalizada en vitamina B₁₂), un estilo de vida sedentario, el deterioro renal, así como la interacción de uno o varios fármacos con vitaminas reguladoras del amino-ácido, siendo especialmente significativas las numerosas interacciones descritas con el ácido fólico^12,18,27,29. También es necesario tener en cuenta que la homocisteína es un indicador funcional del estado en ácido fólico y en vitaminas B₁₂ y B₆, por lo que la elevación podría atribuirse a una situación inadecuada en estos nutrientes, fenómeno universal que ocurre a medida que envejecemos^19,20.

Las variaciones con respecto al sexo se asocian fundamentalmente a las diferencias hormonales esteroideas¹³. En este sentido, también es importante la observación de la disminución de la tHcy en varones tratados con estrógenos. Es significativo igualmente el hecho de que en la infancia, aún cuando no se encuentran diferencias significativas por sexo, sí hay diferencias entre menores de 10 años, de 11-15 años y de 16-18. A partir de esta edad, aproximadamente, comienzan a diferenciarse dependiendo del sexo, observándose como hecho universal valores más elevados en varones que en mujeres (entre 1-2 µmol/l)^2,14,31. Otro factor fisiológico que se ha asociado a las diferencias de acuerdo con el sexo es la masa muscular, en relación a la síntesis creatina-creatinina. Ésta necesita Sadenosilmetionina que, como ya se ha indicado, genera homocisteína en dicha reacción³².

En un estudio pionero llevado a cabo por Selhub y cols.²⁷ en 1993 en población correspondiente al Framingham Heart Study, y una vez ajustada para edad, sexo, y otras vitaminas, la homocisteína plasmática mostró una asociación inversa muy marcada con el folato plasmático. Así, los valores normales de Hcy se encontraron a concentraciones superiores a 10 nmol/l de folato, hallazgo que fue confirmado en estudios posteriores¹. Esta concentración de folato para "normalizar" la Hcy está por encima de lo que se consideraba como óptimo para las funciones clásicas del ácido fólico, como la anemia megaloblástica. Un patrón similar, aunque más débil, se encontró al analizar la asociación con los niveles plasmáticos de vitamina B₁₂y vitamina B₆. La concentración plasmática de Hcy también mostraba una asociación inversa con las ingesta de folato y de vitamina B₆, pero no con la ingesta de vitamina B₁₂. La población analizada en este estudio Framingham, tenía un rango de edad de 67 a 95 años, y un 30% presentaron valores elevados de Hcy (> 14 µmol/l). Además, se estimó que 2/3 de la hiperhomocisteinemia eran atribuibles a un estatus inadecuado o a una baja ingesta de vitaminas relacionadas²⁷.

En los ancianos, la homocisteína también es un indicador precoz del déficit tisular de vitamina B₁₂ o de folatos intraeritrocitarios^12,15,19. Así, en los pacientes con anemia y volumen corpuscular alto, descartadas otras causas como hipotiroidismo, alcoholismo, hepatopatía, y considerando normal la concentración deácido fólico sérico, podría detectarse una hiperhomocisteinemia, tributaria de tratamiento con ácido fólico. En el anciano probablemente existe una menor ingesta de ácido fólico, una menor absorción intestinal y unas mayores necesidades metabólicas, lo que hace del déficit de folatos un trastorno que puede afectar a más del 30% de los individuos ancianos^1,18,20. Es difícil establecer una ingesta recomendada de ácido fólico en función de su capacidad para mantener normalizada la concentración de homocisteína. Actualmente, se consideran de no-riesgo concentraciones plasmáticas de homocisteína por debajo de 15 µmol/l (en el adulto) y pacientes hiperhomocisteinémicos aquellos que la presenten por encima. Sobre la base de lo que se conoce hasta el momento, sería necesaria una ingesta de al menos 350 µg/día de ácido fólico para mantener "normal" o "segura" la concentración plasmática de homocisteína y un suplemento de al menos 650 µg/día para reducir concentraciones elevadas de este factor de riesgo potencial¹. En un estudio con 368 pacientes entre 65-75 años, se recomienda una ingesta diaria deácido fólico de 926 µg por día para conseguir que el 95% de la población anciana este libre de déficit de folato¹. Esta cantidad de ácido fólico es muy difícil de conseguir sólo con dieta, por lo que se deberán administrar suplementos farmacológicos y alimentos enriquecidos/ fortificados. Por otro lado, también parece necesario descartar de forma sistemática el déficit de cobalaminas, muy frecuente en los ancianos debido a la disminución de su absorción, y administrar suplementos tanto en los que presenten concentraciones disminuidas, como en los que se sospeche un déficit de esta vitamina^1,3.

La importancia del valor predictivo es mayor, al haberse demostrado en distintos estudios que existe una asociación entre la homocisteína sérica elevada y el folato bajo en pacientes ancianos con demencia, aunque persiste la duda de si ello es una causa o un efecto^10,18,20. Una hipótesis sobre el origen de dicha relación, es que el deterioro de las funciones cognitivas se asocia a dietas más pobres, con ingesta baja de folato y que ello causa elevación de las concentraciones plasmáticas de homocisteína. En un interesante y novedoso estudio en pacientes con edades comprendidas entre 70-79 años se ha encontrado que los valores elevados de homocisteína se asocian con un riesgo aumentado de declive funcional a los tres años²⁰. Esta asociación no se explicaba por el incremento en la edad de los pacientes, ni por el estado basal funcional, ni las enfermedades cardiovasculares basales o incidentales; tampoco por la albúmina, creatinina, ni los niveles de folatos o vitamina B₁₂.

El estilo de vida influye en la regulación de la Hcy: el tabaquismo, la falta de ejercicio, y el consumo elevado de café o alcohol tienen un efecto aumentando la concentración de tHcy. Dicho efecto parece potenciarse cuando coincide con un bajo consumo de ácido fólico^2,13,22.

En relación al consumo de alcohol y tHcy, los resultados obtenidos en los diferentes estudios resultan conflictivos (relación inversa, no existencia, U, asociación positiva), y difíciles de evaluar^24,25. Igualmente, en la mayoría de los estudios no se ha considerado el tipo de bebida alcohólica y, cuando se ha hecho, se ha observado que el consumo de cerveza se asocia con menores niveles de homocisteína, atribuyéndose el posible efecto protector al contenido en folatos de la cerveza, y la no presencia de la vitamina reguladora de la tHcy en otras bebidas alcohólicas³³. De hecho, diversos estudios muestran que el consumo de vino y de destilados se correlaciona positivamente con la tHcy, lo que no ocurre en el caso de la cerveza, que se correlaciona de manera inversa tanto en población general^34-36 y en pacientes diabéticos tipo II³³. Cuando se analizan en su conjunto los estudios sobre consumo de alcohol y homocisteinemia, se observa en la mayoría de los casos una falta de metodología adecuada no habiéndose evaluado factores confundentes como consumo de café, ingesta de proteína, estatus en piridoxina o betaína, o variaciones genéticas en la MTHFR677.

El consumo crónico de alcohol está asociado con profundas alteraciones en la absorción y el metabolismo hepático de algunos nutrientes, en especial de folato. Ya en los años 60 y 70 varios estudios encontraron una concentración baja de folato en el suero de entre el 50 y el 80% de los pacientes alcohólicos de diversas áreas de los Estados Unidos y sugirieron que el déficit de folato puede estar relacionado con el desarrollo de hepatopatía crónica. En el déficit de folato se observa un aumento de la concentración plasmática de homocisteína, una disminución de metionina, y una depleción del contenido hepático de folato. Este trastorno es de graves consecuencias para las células hepáticas, ya que inhibe su proliferación, induce hipometilación y, por tanto, desestabilización del ADN^15,24,37.

En el Estudio Hordaland²² llevado a cabo en Noruega en personas de edad, se observó de hecho un incremento en 0,8 µmol/l en aquellos que dejaron de fumar en el transcurso de los seis años de seguimiento del estudio. En otros estudios se ha encontrado igualmente que el tabaquismo se asocia con concentraciones elevadas de tHcy, observándose además un marcado efecto dosis-respuesta^13,26,37. En conjunto, y de acuerdo con nuestros propios resultados, se puede afirmar que hay mostrada evidencia de los efectos negativos del tabaquismo sobre la tHcy, lo que supondría además un riesgo incrementado de patologías como las enfermedades cardiovasculares o cáncer de mama.

Cuando se analizan en su conjunto nuestros resultados en relación los factores de estilo de vida y tasas de homocistemia, se observa un rango de diferencias entre 0,5 y 3 µmol/l: Las diferencias son más pequeñas para actividad física, más altas para café y tabaco, siendo las mayores en el caso del empleo de multivitamínicos o alimentos fortificados con ácido fólico como los cereales de desayuno. La comparación de los extremos para estos factores indica unas diferencias de hasta 4-5 µmol/l, lo que sin ningún lugar a dudas tiene una relevancia clínica considerable.

En resumen, los resultados que se describen derivados del principal estudio multicéntrico y con carácter longitudinal realizado en Europa, el Estudio SÉNECA, revelan la importancia del diagnóstico de la condición de homocisteinemia, de las vitaminas reguladoras de su metabolismo y de algunos factores y estilos de vida asociados potencialmente a tHcy en el anciano. En éste se dan una serie de circunstancias que se deben considerar: las concentraciones de homocisteína aumentan con la edad; los posibles déficits nutricionales de vitaminas muy frecuentes en esta franja de edad (menor ingesta, menor absorción intestinal y elevadas necesidades metabólicas); el valor de la homocisteína como indicador precoz del déficit tisular de vitamina B₁₂ o de folatos intraeritrocitarios, aún existiendo valores normales de ambos en sangre; la utilidad de la detección de hiperhomocisteinemia en pacientes de edad avanzada con clínica de arteriosclerosis y escasos factores de riesgo vascular; las interacciones con medicamentos que interfieren con las vitaminas reguladoras de tHcy.

A modo de sumario se pueden extraer de nuestro estudio las siguientes principales conclusiones:

• La concentración media para los principales países europeos de tHcy está muy por encima del valor"cut-off" referencia de 14,0 µmol/l, habitualmente consensuado para la población adulta.
• Se observa un gradiente norte-sur en la hiperhomocisteinemia de personas de edad europeas. Los niveles más moderados corresponden a países mediterráneos (Portugal, España y Grecia), y los más elevados a Holanda, Bélgica y Polonia: las diferencias encontradas entre zonas geográficas europeas son > 4 µmol/l.
• Tras diez años de seguimiento de la población de edad avanzada, la tHcy aumenta significativamente.
• Las vitaminas reguladoras del metabolismo de la tHcy, ácido fólico y vitamina B₁₂ presentan una correlación inversa con el aminoácido. Este efecto no se observa en el caso de la vitamina B₆.
• El consumo de alcohol y la cantidad ingerida se correlaciona positivamente con la concentración de tHcy. Se observa una asociación positiva y significativa en los bebedores frecuentes
de destilados y vino con la tHcy, que no se encuentra en el caso de los bebedores frecuentesde cerveza.
• Los fumadores y ex fumadores presentan valores significativamente más elevados de tHcy que los no fumadores.

 

Agradecimientos

Los autores desean mostrar su agradecimiento al Grupo de Investigadores HALE, coordinado por el Prof. Daan Kromhout (Nutrition and Consumer Safety Division, RIVM, Bilthoven, Holanda), por el apoyo técnico y asesoramiento recibidos.

Este estudio ha sido financiado dentro del Proyecto HALE Healthy Ageing: Longitudinal study in Europe (5^th Framework programme EU Quality of Life and Management of Living Resources; Key action "The ageing population and their disabilities"). Grant no.: QRLT-2000-00211.

 

Referencias

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Dirección para correspondencia:
Gregorio Varela-Moreiras.
Dpto. de Nutrición, Bromatología y Tecnología de los Alimentos.
Facultad de Farmacia.
Universidad CEU San Pablo.
Urb. Montepríncipe. Ctra. Boadilla, km. 5,3.
28668 Boadilla del Monte (Madrid).
E-mail: gvarela@ceu.es
gvarela@fen.org.es

Recibido: 5-II-2007.
Aceptado: 20-II-2007.