ORIGINAL

 

Asociación del polimorfismo TaqI del gen del receptor de la vitamina D con la densidad mineral ósea en mujeres mexicanas jóvenes

Association of polymorphism TaqI of vitamin de receptor with bone mineral density in young mexican women

 

 

Z. Jiménez-Salas, E.A. Hernández-Tobías, T.E. Ramírez-López y E. Campos-Góngora

Universidad Autónoma de Nuevo León, UANL. Facultad de Salud Pública y Nutrición. Monterrey. Nuevo León. México

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción: La osteoporosis es una enfermedad multifactorial que se caracteriza por una baja densidad mineral ósea (DMO). Se ha asociado a la osteoporosis y la presencia de fracturas en mujeres postmenopáusicas con el polimorfismo TaqI del gen del receptor de la vitamina D (VDR).
Objetivo: Analizar la asociación de los diversos genotipos del polimorfismo TaqI del gen VDR con la DMO en mujeres mexicanas jóvenes.
Métodos: A 150 mujeres de 19 a 29 años de edad se les realizó una absorciometría dual de rayos X para determinar su densidad mineral ósea total (DMOt) y dual de fémur (DMOdf). A partir de sangre periférica se extrajo DNA para determinar el genotipo del polimorfismo TaqI del gen VDR. Los datos obtenidos se analizaron mediante regresión lineal simple y ANOVA.
Resultados: El promedio de la DMOt fue de 1,096 ± 0,064 g/cm², la DMOdf promedio fue de 0,960 ± 0,107 g/cm². La frecuencia de los genotipos del polimorfismo TaqI fue de 57% (TT), 37% (Tt) y 6% (tt), la frecuencia por alelos fue de 75% (T) y 25% (t). El análisis estadístico demostró que no existe asociación entre la DMO y los genotipos del polimorfismo TaqI del gen VDR.
Discusión y Conclusiones: Los resultados sugieren que pueden existir otros factores diferentes del polimorfismo TaqI del gen VDR que contribuyan a la DMO en mujeres jóvenes del norte de México.

Palabras clave: Densidad mineral ósea. Polimorfismo. TaqI. VDR. Osteoporosis.

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ABSTRACT

Introduction: Osteoporosis is a multifactorial disease characterized by a low bone mineral density (BMD). Osteoporosis and the occurrence of fractures in postmenopausal women have been associated to the TaqI polymorphism in the vitamin D receptor (VDR) gene.
Objective: To analyze the association of the different genotypes of TaqI polymorphism of the VDR gene with BMD in young Mexican women.
Methods: Dual X-ray absorptiometry was carried out in 150 women aged 19 to 29 years in order to determine their total bone mineral density (tBMD) and dual BMD of the femur (dfBMD). DNA was extracted from peripheral blood to determine the genotype of the TaqI polymorphism in the VDR gene. The data obtained were analyzed by simple linear regression and ANOVA.
Results: Mean tBMD was 1.096 ± 0.064 mean dfBMD was 0.960 ± 0.107 g/cm². The frequency of the TaqI polymorphisms was 57% (TT), 37% (Tt) and 6% (tt), the frequency of the alleles was 75% (T) and 25% (t). Ths statistical analysis showed a lack of association between BMD and the genotypes of TaqI polymorphism in the VDR gene.
Discussion and conclusions: These results suggest that may exist factors other than the TaqI polymorphism in the VDR gene contributing to BMD in young women from Northern Mexico.

Key words: Bone mineral density. Polymorphism. TaqI. VDR. Osteoporosis.

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Introducción

La osteoporosis (OP) es una enfermedad que se caracteriza por una baja densidad mineral ósea (DMO) y un deterioro de la microarquitectura del hueso; la etiología de esta enfermedad involucra múltiples factores, entre estos la genética, el ambiente, la actividad física, la alimentación, el género y la edad. Esta enfermedad afecta principalmente a los adultos mayores de 65 años y se caracteriza por una mayor fragilidad ósea y un aumento del riesgo de fracturas¹. Para su diagnóstico se utiliza la medición de la DMO por un equipo de absorciometría dual de rayos X (DXA) que mide los gramos de mineral por área². En México, la OP afecta al 18% de la población en general y el 35% presenta síntomas de osteopenia considerada como una condición precursora de esta patología, en la cual la DMO está disminuida³. La OP se clasifica como un problema de salud pública ya que posee una elevada prevalencia en el país, además de los costos que representa el tratamiento de las fracturas y la dificultad del diagnóstico temprano^4-5.

Las fracturas resultantes de la OP tienen como consecuencia la dependencia de los pacientes después de la operación, se ha reportado que el 10% de las mujeres que presentan alguna fractura se vuelven dependientes y necesitan cuidados especiales. Se considera que menos del 50% de la población mundial que ha padecido una fractura secundaria a OP vuelve a sus actividades habituales, afectando con esto la economía del país, del mismo individuo, el estado anímico del paciente, la economía familiar y la independencia de quien la padece⁶.

Estas cifras son alarmantes debido a que la OP es una enfermedad cuya prevención es complicada y difícilmente se puede hacer un diagnóstico temprano ya que no presenta síntomas que induzcan a que el paciente se realice una densitometría ósea⁷. Sin embargo, muchos de los casos de OP se podrían prevenir, antes de que se presente una fractura, mediante una historia clínica dirigida a buscar factores de riesgo que pudiesen influir sobre la densidad mineral ósea⁸. Las medidas preventivas para alcanzar una densidad mineral ósea ideal en la juventud, así como el estudio genético que permita identificar las variantes polimórficas de riesgo, deben ser consideradas como prioridad en la población mexicana.

El factor genético ha sido ampliamente relacionado a la densidad mineral ósea y la calidad de la microarquitectura del hueso, se consideran a éstas fenotipos heredables que participan en la patogénesis de la OP⁹. Algunos genes asociados a la DMO se han estudiado debido a su posible relación en los procesos de remodelación ósea y como consecuencia a la presencia de OP. Entre estos genes se encuentra el que codifica para el receptor de la vitamina D (VDR), el cual es necesario para que dicha vitamina se introduzca a las células y juntos participen como factores de transcripción para la síntesis de proteínas que permite la correcta absorción de calcio, este mineral ya en la célula podrá favorecer la mineralización de la matriz ósea. En el gen VDR se encuentran varios polimorfismos en diferentes secciones del gen, para el estudio de estos polimorfismos se utilizan distintas enzimas de restricción como BsmI, ApaI, TaqI y FokI, que reconocen distintas secuencias¹⁰. El polimorfismo TaqI del gen VDR se ha relacionado con la pérdida acelerada de la DMO y con la presencia de fracturas en mujeres postmenopáusicas^7,11.

Hasta el momento, los estudios de asociación que se han realizado para analizar la relación entre el polimorfismo TaqI del gen VDR y la disminución de la DMO y el riesgo de fracturas han tenido resultados contradictorios; posiblemente debido a diferencias en el tamaño de la muestra estudiada, el diseño de los diversos estudios, el uso de poblaciones diferentes, la heterogeneidad y los tipos de fracturas estudiadas¹².

Considerando los resultados contradictorios observados en los diferentes estudios realizados para determinar la asociación del polimorfismo TaqI del gen VDR y el desarrollo de OP y que en México sólo se han realizado estudios con poblaciones localizadas en el centro del país y que presentan características específicas, el objetivo del presente trabajo fue analizar la asociación del polimorfismo TaqI del gen VDR y la densidad mineral ósea en una población de mujeres jóvenes del norte de México.

 

Métodos

Sujetos de estudio

Se analizó de forma prospectiva una población de 161 mujeres jóvenes que cumplieron con los criterios de inclusión. Las participantes reclutadas fueron estudiantes de la Facultad de Salud Pública y Nutrición de la Universidad Autónoma de Nuevo León, entre 19 y 29 años de edad, habitantes de Nuevo León, aparentemente saludables, sin enfermedades diagnosticadas que pudieran alterar la absorción del calcio, sin consumir suplementos con este micronutriente, sin hijos, sin abortos y que no estaban embarazadas. Los criterios de exclusión fueron mujeres que reportaron una práctica deportiva de alto rendimiento. Para ser incluidas en esta investigación las participantes firmaron una carta de consentimiento informado.

Procedimiento

A las participantes se les determinó la densidad mineral ósea de cuerpo total y dual de fémur y a partir de sangre periférica se identificó el genotipo de acuerdo al polimorfismo TaqI del gen VDR. Se realizaron mediciones antropométricas como talla y peso para determinar el IMC.

Densitometría mineral ósea

La DMO se determinó por el método de absorciometría dual de rayos X (DXA). La densidad ósea se tomó en dual de fémur (DMOdf) y cuerpo completo (DMOt) con el densitómetro DXA Lunar PRODIGY Advance 301264 de la marca General Electric; con este mismo método se obtuvo el porcentaje de grasa corporal. Para la medición de la DMO se siguieron las instrucciones del fabricante que concuerdan con las posiciones oficiales de la sociedad internacional de densitometría clínica¹³.

Además de la medida de la DMO (en g/cm²) se obtuvieron también los niveles de T-Score, que representa la diferencia entre la DMO medida y el valor promedio de una mujer joven expresado en desviaciones estándar (DE) para una población normal. Este valor se utilizó para hacer un diagnóstico del estado de las jóvenes del estudio de acuerdo a los criterios propuestos por la OMS para el diagnóstico de osteopenia.

Antropometría

El peso se midió utilizando una báscula con una precisión de 0,1 kg, para medir la talla se utilizó un tallímetro con una precisión de 0,1 cm y el índice de masa corporal se calculó con la fórmula peso/talla².

Determinación del polimorfismo TaqI del gen VDR

A cada una de las participantes se les extrajo DNA genómico a partir de sangre periférica por el método de buffer de lisis TSNT¹⁴; después se amplificó una región de 745 pb del gen del receptor de la vitamina D mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) utilizando los oligonucleótidos 5' CAG AGC ATG GAC AGG GAG CAA G 3' y 5' GCA ACT CCT CAT GGC TGA GGT CTC A 3' descritos previamente¹¹. Se utilizaron 50 ng de DNA genómico para un volumen total de 25 μl. En el termociclador se utilizó un ciclo de desnaturalización de 94^o C por 5 min, posteriormente se realizaron 30 ciclos de desnaturalización a 94^o C por 40 s, alineamiento a 60^o C por 40 s, y polimerización a 72^o C por 7 min. Los productos amplificados se digirieron con la enzima TaqI (US Biological) siguiendo las instrucciones del fabricante. Por último, se identificó del patrón de bandas resultantes de la digestión por medio de electroforesis en geles de agarosa al 2%.

Análisis estadístico

Para el análisis de los datos obtenidos se realizó la estadística descriptiva correspondiente (media, desviación estándar, etc.). Se utilizaron las pruebas de regresión lineal, ANOVA (análisis de varianza) y Ji-cuadrada. Todos los análisis estadísticos se hicieron con un nivel de confiabilidad del 95% utilizando el programa SPSS versión 15.0.

 

Resultados

Un total de 150 mujeres jóvenes fueron las que finalizaron con el total de las pruebas requeridas en el estudio. La edad promedio de las participantes fue de 21,1 ± 1,8 años con una estatura de 160,6 ± 5,6 cm, un peso de 53,6 ± 6,1 kg, el IMC fue de 20,7 ± 1,8 kg/m² y con una grasa corporal del 34,6 ± 5,6%.

En la tabla I se muestra que el promedio de la DMOt fue de 1,096 ± 0,064 g/cm² y el promedio de la DMOdf fue de 0,960 ± 0,107 g/cm². Además se detallan las DMO de diversas regiones anatómicas. En el análisis de la asociación de la DMOdf con los factores antropométricos se encontró una relación positiva con el IMC, talla y peso; se observó una asociación negativa con la edad (tabla II).

 

 

En la tabla III se muestra la frecuencia de los genotipos del polimorfismo TaqI del gen VDR encontrados en este estudio. Se observa que el genotipo más frecuente fue TT con un 56.7%, en cambio el genotipo menos frecuente fue el tt con un 6%. El alelo más frecuente en esta población fue el T con un 75%. La distribución de los porcentajes de los genotipos de la muestra analizada cumplió con el equilibrio de Hardy Weinberg (p = 0,753).

 

Finalmente, al analizar la asociación de los valores de DMO de las diferentes regiones óseas (pelvis, columna, etc.) con los genotipos del polimorfismo TaqI, no se encontraron diferencias significativas entre las regiones analizadas con los genotipos (tabla IV); lo cual significa que los promedios de las DMO de las regiones anatómicas analizadas son similares entre los diferentes genotipos.

 

Discusión

La OP es una enfermedad que afecta la resorción ósea y se caracteriza por una baja DMO y un deterioro de su microarquitectura lo que tiene como consecuencia una mayor fragilidad ósea y un aumento del riesgo de fracturas¹. Esta enfermedad es un grave problema de salud pública y se estima que un 17% de la población mexicana la padece. Por lo general, el diagnóstico de la OP se realiza hasta que se presenta la primera fractura³. Se sugiere que las alteraciones degenerativas propias de la OP son frecuentes incluso en personas jóvenes. Por otra parte, diversos estudios respaldan que esta enfermedad es de origen multifactorial e involucra un fuerte componente genético. Esto, aunado a que la población mexicana tiene un número creciente de ancianos y que la esperanza de vida va en aumento, hacen que sea necesaria la realización de numerosos estudios encaminados a analizar los componentes genéticos y ambientales que pudieran originar este padecimiento. Por lo anterior, el objetivo de esta investigación fue determinar la posible asociación entre la densidad mineral ósea con los diversos genotipos del polimorfismo TaqI del gen del receptor de la vitamina D en mujeres jóvenes.

La DMOdf encontrada en este estudio fue similar a la publicada por Lazcano-Ponce en mujeres mexicanas entre 17 y 24 años de edad del centro del país¹⁵ (tabla V). Los valores de DMOdf fueron ligeramente mayores que los encontrados en esa población, y es catalogada como normal pues los valores de DMOdf (0,950-1,189 g/cm²) se encuentran en el valor de T-Score de -1 a 1 DE, en cambio, los valores reportados para el centro del país caen en la categoría de osteopenia¹⁶. Los valores de DMOt encontrados en este trabajo son semejantes a los publicados por Liang y cols. en los diferentes grupos étnicos analizados¹⁷ y superiores a los descritos por Lazcano-Ponce en mujeres mexicanas del centro del país¹⁵.

 

 

Los valores promedio de la DMOdf determinados en nuestro estudio son mayores a los publicados para poblaciones estudiadas en Asia, Francia y Estados Unidos, sin embargo, cabe señalar que en esos estudios se reclutaron mujeres premenopáusicas o postmenopáusicas^7,18,19. Por lo que el establecimiento de las comparaciones entre estas poblaciones se debe realizar con cautela, considerando estas diferencias entre las poblaciones analizadas.

Para comparar nuestros resultados con los descritos en otros estudios (con respecto al genotipo del polimorfismo TaqI del gen VDR) se realizó un análisis estadístico de Ji-cuadrada y se encontró que la distribución encontrada fue similar a la descrita por Jaramillo-Rangel y cols. que reporta el 55% de prevalencia del genotipo TT²⁰, pero difiere de los publicados por Quevedo en sus dos grupos de estudio donde se encuentran frecuencias de 29 y 39% del mismo genotipo¹¹. Cabe señalar que en esos estudios se analizó a mujeres postmenopáusicas y/o con fracturas, por lo que es posible que haya un sesgo en los resultados obtenidos en esta comparación.

Los datos anteriores señalan que la población de jóvenes estudiada en nuestro trabajo es similar en frecuencia de alelos a la estudiada en 1999²⁰, lo cual sugiere que la población del centro de México es similar en la presencia de este polimorfismo a la población del norte del país.

Con los resultados obtenidos en este trabajo, no se encontró asociación entre la DMO y el polimorfismo TaqI del gen VDR. La falta de asociación entre éstos ya había sido reportada. En el año 2004, Morita y cols. estudiaron 1.434 mujeres japonesas entre 15 y 79 años y no encontraron asociación entre la DMO y el polimorfismo TaqI²¹. Resultados similares obtenidos con población mexicana, fueron publicados por Jaramillo-Rangel y cols. al analizar los mismos polimorfismos con diferentes partes del fémur proximal (trocánter, fémur y cuello) en mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas de la ciudad de México²⁰. En una investigación realizada con mujeres caucásicas no se encontró asociación entre el polimorfismo TaqI con la DMO en ningún sitio esquelético incluyendo columna vertebral, cadera, antebrazo y cuerpo completo¹⁹. Sin embargo, Rapuri y cols. reportaron que las personas con el genotipo tt tenían una tasa más alta de pérdida de DMO que aquellas que tenían el genotipo TT, lo cual era intensificado por el consumo de cafeína que tenían⁷.

Por otra parte, algunas investigaciones analizan la asociación de los polimorfismos del gen VDR con riesgo de fractura (lo cual se puede considerar como una determinación indirecta del grado de OP o consecuencia del mismo). En el año 2008, Quevedo y cols. reportaron que en las mujeres chilenas de la región del Bio Bio no se observó asociación entre el polimorfismo TaqI y el riesgo de fractura¹¹. En cambio, Colin y cols. encontraron en un estudio con 634 mujeres holandesas mayores de 55 años que hay una interacción entre varios polimorfismos del gen VDR (BsmI, ApaI y TaqI) y un incremento en el riesgo de fracturas vertebrales secundarias a la OP²². En el 2005, Nguyen y cols., encontraron que el genotipo tt del polimorfismo TaqI se asoció con un incremento en el riesgo de fractura de cadera en mujeres postmenopáusicas australianas²³. En ese mismo año, Garnero y cols. (2005) encontraron una fuerte asociación entre el polimorfismo TaqI y la incidencia de fracturas en mujeres postmenopáusicas francesas¹⁹. Sin embargo un año después en un meta-análisis reportaron que no existe asociación entre la DMO y el polimorfismo TaqI del gen VDR²⁴. Es por estos resultados controversiales que es pertinente considerar como una necesidad la realización de estudios en México y específicamente en la zona norte del país en grupos de adultos mayores con y sin fracturas para determinar si este genotipo tiene alguna asociación con la DMO ó con la presencia de fracturas como consecuencia de la OP.

Para probar el objetivo de este trabajo se realizó un análisis de asociación de la DMO con el polimorfismo TaqI del gen VDR. En tal análisis no se encontró asociación estadísticamente significativa utilizando las pruebas de regresión lineal simple y ANOVA. Estos resultados permiten sugerir que la DMO no está influenciada significativamente por el polimorfismo TaqI. Es posible que el efecto de este polimorfismo sobre la DMO sea muy discreto comparado con otros factores tales como el estilo de vida (alcoholismo, sedentarismo, consumo de calcio o cafeína, vitamina D, actividad física o a la acción de otros polimorfismos genéticos tales como el de la colágena αI (COLIA 1), receptor de estrógenos a, osteoprotegerina o receptor de la calcitonina, entre otros. Sin embargo, este estudio ofrece las ventajas de ser el primero en realizar un análisis de estas variables en una población joven de México y de aportar datos de prevalencia de los genotipos del polimorfismo TaqI del gen VDR en mujeres jóvenes del norte del país. Por lo tanto los resultados de la presente investigación pueden servir para apoyar futuros estudios relacionados a cualquiera de estas variables. A partir de lo encontrado en este estudio se sugiere realizar más investigaciones relacionando a los otros polimorfismos del gen VDR u otros genes relacionados al metabolismo óseo y dar un seguimiento a la muestra de estudio para evaluar no sólo la DMO sino la tasa de pérdida y observar el comportamiento de la DMO después de algunos años.

En conclusión, este es el primer estudio donde se determinan los valores de la densidad mineral ósea en mujeres mexicanas jóvenes, la frecuencia de los genotipos del polimorfismo TaqI del gen VDR y se demuestra la falta de asociación entre ambas variables. Estos resultados podrán ser utilizados para establecer el estado actual de la población y determinar si es necesario tomar medidas preventivas para incrementar la DMO.

 

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Dirección para correspondencia:
Zacarías Jiménez-Salas
Facultad de Salud Pública y Nutrición
Universidad Autónoma de Nuevo León
Yuriria y Aguirre Pequeño, s/n
64460 Monterrey. Nuevo León. México
E-mail: zacarias.jimenezs@uanl.mx

Recibido: 9-XII-2011
Aceptado: 15-IV-2012